1. Thành phần

Mỗi viên nang cứng Ibrance 125mg Pfizer chứa:

• Palbociclib: dạng phân tử không có gốc cộng hợp.

Tá dược:

• Cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, tinh bột natri glycolat, silic dioxid keo, magnesi stearat và vỏ viên nang gelatin cứng.
• Vỏ nang chứa gelatin, oxid sắt đỏ, oxid sắt vàng và titan dioxid.
• Mực in có chứa shellac, titan dioxid, amoni hydroxid, propylen glycol, và simethicon. 

2. Công dụng (Chỉ định)

Ibrance Pfizer được chỉ định để điều trị ung thư vú tại chỗ tiến xa hoặc di căn có thụ thể hormon (Hormone Receptor – HR) dương tính, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 – HER2) âm tính:

• Kết hợp với một thuốc ức chế aromatase.
• Kết hợp với Fulvestrant ở phụ nữ đã dùng liệu pháp nội tiết trước đó.

Ở phụ nữ ở thời kỳ gần hoặc tiền mãn kinh, liệu pháp nội tiết cần được kết hợp với một thuốc chủ vận hormon gây phóng thích hormon tạo hoàng thể (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone – LHRH).

3. Cách dùng – liều dùng

– Cách dùng

Ibrance được dùng qua đường uống. Nên dùng thuốc cùng với thức ăn, tốt nhất là trong bữa ăn để đảm bảo mức độ phơi nhiễm với Palbociclib được đều đặn. Không được dùng Palbociclib cùng với bưởi chùm hoặc nước ép bưởi chùm.

Phải nuốt nguyên viên thuốc Ibrance (không được nhai, nghiền hay mở viên thuốc ra trước khi nuốt).

Không được dùng thuốc nếu viên thuốc bị vỡ, nứt hoặc không còn nguyên vẹn.

– Liều dùng

Việc điều trị bằng Ibrance nên được tiến hành và giám sát bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong sử dụng thuốc chống ung thư

Liều dùng khuyến cáo

Liều khuyến cáo là 125 mg Palbociclib, ngày một lần trong 21 ngày liên tục sau đó là 7 ngày nghỉ điều trị (Phác đồ liều 3/1) để tạo thành một chu kỳ hoàn chỉnh là 28 ngày. Nên tiếp tục điều trị bằng Ibrance miễn là bệnh nhân vẫn nhận được lợi ích lâm sàng từ liệu pháp hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không thể chấp nhận được.

Khi dùng đồng thời với Palbociclib, thuốc ức chế aromatase cần được cho dùng theo lịch dùng thuốc được hướng dẫn trong thông tin kê toa. Điều trị cho phụ nữ ở thời kỳ gần/tiền mãn kinh bằng phối hợp Palbociclib và thuốc ức chế aromatase phải luôn được kết hợp với một thuốc chủ vận LHRH.

Khi dùng đồng thời với Palbociclib, liều khuyến cáo của Fulvestrant là 500 mg tiêm bắp vào các ngày 1, 15, 29 và một lần mỗi tháng sau đó. Vui lòng tham khảo thông tin kê toa của Fulvestrant. Trước khi bắt đầu điều trị bằng phối hợp Palbociclib và Fulvestrant, và trong suốt quá trình điều trị, phụ nữ ở thời kỳ gần/tiền mãn kinh cần phải được điều trị bằng thuốc chủ vận LHRH theo thực hành lâm sàng tại địa phương.

Nên khuyến khích bệnh nhân dùng thuốc vào gần như cùng một thời điểm mỗi ngày. Nếu bệnh nhân nôn ra hoặc bỏ lỡ một liều, không được dùng liều bổ sung vào ngày đó. Liều theo toa kế tiếp cần được dùng theo lịch dùng thuốc thông thường.

Điều chỉnh liều

Khuyến cáo điều chỉnh liều dùng của Ibrance dựa trên tính an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể.
Để kiểm soát một số phản ứng bất lợi, có thể cần tạm thời ngừng/trì hoãn dùng thuốc, và/hoặc giảm liều, hoặc ngừng thuốc vĩnh viễn theo liệu trình giảm liều trong các bảng dưới đây.

Cần theo dõi công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu sử dụng liệu pháp Ibrance và vào lúc bắt đầu mỗi chu kỳ điều trị, cũng như vào Ngày 15 của 2 chu kỳ đầu tiên, và khi có chỉ định lâm sàng.

Đối với những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính tối đa Độ 1 hoặc 2 trong 6 chu kỳ đầu tiên, phải theo dõi công thức máu toàn phần cho các chu kỳ tiếp theo 3 tháng một lần, trước khi bắt đầu một chu kỳ và khi có chỉ định lâm sàng.

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1000/mm³ và số lượng tiểu cầu ≥ 50.000/mm³ là điều kiện được khuyến cáo để có thể dùng Ibrance.

Đối với độc tính phi huyết học, điều chỉnh liều theo bảng dưới đây:

Ngừng vĩnh viễn Ibrance ở các bệnh nhân mắc bệnh phổi kẽ (interstitial lung disease, ILD)/viêm phổi nặng.

– Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều Ibrance ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi.

Suy giảm chức năng gan

Không cần điều chỉnh liều Ibrance cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh loại A và B). Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng (Child-Pugh loại C), liều khuyến cáo của Ibrance là 75 mg, ngày một lần theo Phác đồ liều 3/1.

Suy giảm chức năng thận

Không cần điều chỉnh liều Ibrance cho bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinine CrCl >15 mL/phút).

Chưa có đầy đủ dữ liệu ở bệnh nhân cần thẩm tách máu để đưa ra khuyến cáo điều chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân nhi

Tính an toàn và hiệu quả của Ibrance ở trẻ em và thiếu niên <18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

– Quá liều

Trong trường hợp dùng quá liều Palbociclib, có thể xảy ra cả nhiễm độc đường tiêu hóa (ví dụ: buồn nôn, nôn) và huyết học (ví dụ: giảm bạch cầu trung tính) và cần phải tiến hành chăm sóc hỗ trợ tổng quát.

4. Chống chỉ định

Ibrance Pfizer chống chỉ định trong các trường hợp:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
• Sử dụng với các chế phẩm có chứa cỏ St. John’s.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt tính an toàn

Dữ liệu an toàn tổng thể của Ibrance dựa trên dữ liệu gộp từ 872 bệnh nhân dùng Palbociclib kết hợp với liệu pháp nội tiết (N=527 kết hợp với Letrozole và N=345 kết hợp với Fulvestrant) trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên ở bệnh ung thư vú di căn hoặc tiến xa có HR dương tính, HER-2 âm tính.

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (20%) ở mọi cấp độ được báo cáo ở bệnh nhân dùng Palbociclib trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên là giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng, giảm bạch cầu, mệt mỏi, buồn nôn, viêm miệng, thiếu máu, tiêu chảy, rụng tóc và giảm tiểu cầu. Các phản ứng bất lợi Độ >3 thường gặp nhất ≥2%) của Palbociclib là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, nhiễm trùng, thiếu máu, tăng aspartate aminotransferase (AST), mệt mỏi và tăng alanine aminotransferase (ALT).

Đã có 38,4% bệnh nhân dùng Ibrance cần giảm liều hoặc điều chỉnh liều do phản ứng bất lợi xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, bất kể cách kết hợp thuốc.

Đã có 5,2% bệnh nhân dùng Ibrance cần ngưng thuốc vĩnh viễn do phản ứng bất lợi xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, bất kể cách kết hợp thuốc.

Bảng dưới đây báo cáo các phản ứng bất lợi từ bộ dữ liệu gộp của 3 nghiên cứu ngẫu nhiên. Thời gian điều trị trung vị bằng Palbociclib trên bộ dữ liệu gộp ở thời điểm phân tích thời gian sống còn toàn bộ (overall survival, OS) cuối cùng là 14,8 tháng.

Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≤ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); các trường hợp không thể ước lượng tần suất được liệt kê “Chưa rõ tần suất”.

Các bất thường xét nghiệm quan sát thấy trong bộ dữ liệu gộp từ 3 nghiên cứu ngẫu nhiên (N=872)

Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc

Nhìn chung, giảm bạch cầu trung tính ở mọi cấp độ được báo cáo ở 716 (82,1%) bệnh nhân dùng Ibrance bất kể cách kết hợp thuốc, với giảm bạch cầu trung tính Độ 3 được báo cáo ở 500 (57,3%) bệnh nhân, và giảm bạch cầu trung tính Độ 4 được báo cáo ở 97 (11,1%) bệnh nhân.

Thời gian trung vị đến đợt giảm bạch cầu trung tính đầu tiên ở bất kỳ cấp độ nào là 15 ngày (12-700 ngày) và khoảng thời gian trung vị cho giảm bạch cầu trung tính Độ ≥ 3 là 7 ngày trong 3 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên.

Giảm bạch cầu trung tính kèm sốt đã được báo cáo ở 0,9% số bệnh nhân dùng Ibrance kết hợp với Fulvestrant và ở 1,7% bệnh nhân dùng Palbociclib kết hợp với Letrozole.

Giảm bạch cầu trung tính kèm sốt đã được báo cáo ở khoảng 2% bệnh nhân dùng Ibrance trong toàn bộ chương trình nghiên cứu lâm sàng.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Dược động học của Palbociclib đã được xác định ở bệnh nhân có khối u đặc bao gồm ung thư vú tiến xa và ở người tình nguyện khỏe mạnh.

Hấp thu

Cmax trung bình của Palbociclib thường quan sát được trong 6 đến 12 giờ sau khi uống thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của Palbociclib sau khi uống liều 125 mg là 46%. Nói chung, trong khoảng liều từ 25 mg đến 225 mg, diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve – AUC) và Cmax tăng tỷ lệ thuận với liều. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 8 ngày sau khi dùng thuốc lặp lại ngày một lần. Với việc dùng thuốc lặp lại ngày một lần, Palbociclib tích lũy với tỷ lệ tích lũy trung vị là 2,4 (khoảng 1,5-4,2).

Ảnh hưởng của thức ăn

Mức độ hấp thu và phơi nhiễm Palbociclib rất thấp trong khoảng 13% số đối tượng ở tình trạng đói. Thức ăn làm tăng mức độ phơi nhiễm Palbociclib trong một nhóm nhỏ của nhóm đối tượng này, nhưng không làm thay đổi mức độ phơi nhiễm Palbociclib ở các đối tượng còn lại đến mức độ có ý nghĩa về mặt lâm sàng. So với Palbociclib được dùng ở tình trạng nhịn đói qua đêm, AUC_inf và Cmax của Palbociclib tăng 21% và 38% khi dùng cùng với thức ăn nhiều chất béo, 12% và 27% khi dùng với thức ăn ít chất béo và 13% và 24% khi dùng với thức ăn chứa lượng chất béo vừa phải, ăn 1 giờ trước và 2 giờ sau khi dùng Palbociclib. Ngoài ra, thức ăn cũng làm giảm đáng kể độ biến thiên về phơi nhiễm Palbociclib trong cùng một đối tượng và giữa các đối tượng. Căn cứ trên những kết quả này, nên dùng Palbociclib cùng với thức ăn.

Phân bố

Tỷ lệ gắn kết của Palbociclib với các protein huyết tương người in vitro là ~85%, không phụ thuộc vào nồng độ. Tỷ lệ không gắn kết (fu) trung bình của Palbociclib trong huyết tương người in vivo tăng dần khi chức năng gan kém đi. Không có xu hướng rõ ràng về fu trung bình của Palbociclib trong huyết tương người in vivo khi chức năng thận kém đi. In vitro, sự hấp thu Palbociclib vào tế bào gan người xảy ra chủ yếu thông qua khuếch tán thụ động. Palbociclib không phải là cơ chất của OATP1B1 hay OATP1B3.

Chuyển hóa sinh học

Các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy Palbociclib được chuyển hóa mạnh ở gan người. Sau khi cho uống liều đơn 125 mg [14C] Palbociclib ở người, các con đường chuyển hóa chính của Palbociclib gồm có oxi hóa và sulphonate hóa, với axyl hóa và glucoronide hóa đóng vai trò là các con đường phụ. Palbociclib là phân tử thuốc chính tuần hoàn trong huyết tương.

Phần lớn thuốc này được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hoá. Trong phân, liên hợp acid sulfamic của Palbociclib là thành phần thuốc chính, chiếm 25,8% liều đã dùng. Các nghiên cứu in vitro với tế bào gan người, dịch bào tương trong gan và các phân đoạn S9, và các enzym sulfotransferase (SULT) tái tổ hợp cho thấy rằng CYP3A và SULT2A1 tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa Palbociclib.

Thải trừ

Độ thanh thải qua đường uống biểu kiến trung bình nhân (CL/F) của Palbociclib là 63 L/giờ, và thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là 28,8 giờ ở bệnh nhân ung thư vú tiến xa. Ở 6 đối tượng nam giới khỏe mạnh uống liều đơn [C] Palbociclib, trung vị 92% tổng liều phóng xạ đã dùng được thu lại trong 15 ngày; phân (74% liều thuốc) là đường bài tiết chính, với 17% liều thuốc được tìm thấy trong nước tiểu. Tỷ lệ bài tiết Palbociclib ở dạng chưa biến đổi trong phân và nước tiểu lần lượt là 2% và 7%.

In vitro, Palbociclib không phải là chất ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, và 2D6, và không phải là chất cảm ứng CYP1A2, 2B6, 2C8, và 3A4 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng.

Các đánh giá in vitro cho thấy rằng Palbociclib ít có khả năng ức chế hoạt tính của chất vận chuyển anion hữu cơ (OAT)1, OAT3, chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT)2, polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP)1B1, OATP1B3, và bơm xuất muối mật (Bile Salt Export Pump – BSEP) tại các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

Tuổi, giới tính, và cân nặng

Căn cứ trên một phân tích dược động học nhóm đối tượng ở 183 bệnh nhân ung thư (50 bệnh nhân nam và 133 bệnh nhân nữ, tuổi dao động từ 22 đến 89 tuổi, và cân nặng dao động từ 38 đến 123 kg), giới tính không có ảnh hưởng lên mức độ phơi nhiễm Palbociclib, và tuổi và cân nặng không có ảnh hưởng quan trọng về mặt lâm sàng lên phơi nhiễm Palbociclib.

Bệnh nhân nhi

Dược động học của Palbociclib chưa được đánh giá ở các bệnh nhân <18 tuổi.

Suy gan

Dữ liệu từ một thử nghiệm dược động học ở các đối tượng có mức độ chức năng gan khác nhau cho thấy phơi nhiễm Palbociclib dạng không liên kết (AUC_inf không liên kết) đã giảm 17% ở các đối tượng suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A), và tăng lần lượt 34% và 77% ở các đối tượng suy giảm chức năng gan trung bình (Child-Pugh loại B) và nặng (Child-Pugh loại C), so với các đối tượng có chức năng gan bình thường. Nồng độ tiếp xúc đỉnh của Palbociclib dạng không liên kết (Cmax không liên kết) tăng lần lượt 7%, 38% và 72% đối với suy giảm chức năng gan nhẹ, trung bình và nặng, so với các đối tượng có chức năng gan bình thường. Ngoài ra, căn cứ trên một phân tích dược động học nhóm đối tượng bao gồm 183 bệnh nhân ung thư tiến xa, trong đó 40 bệnh nhân bị suy gan nhẹ dựa trên phân loại của Viện Ung thư Quốc gia (National Cancer Institute – NCI) (bilirubin toàn phần ≤ Giới hạn trên của khoảng bình thường (Upper Limit of Normal – ULN) và Aspartate Aminotransferase (AST) >ULN, hoặc bilirubin toàn phần > 1,0 đến 1,5 × ULN và AST bất kỳ), suy giảm chức năng gan nhẹ không có ảnh hưởng lên dược động học của Palbociclib.

Suy thận

Dữ liệu từ một thử nghiệm dược động học ở các đối tượng có mức chức năng thận khác nhau cho thấy tổng độ phơi nhiễm Palbociclib (AUC_inf) tăng lần lượt là 39%, 42%, và 31% với suy thận nhẹ (60 mL/phút<crcl<90 (30=”” (cmax)=”” 12%=”” 15%=”” 17%,=”” 183=”” 29=”” 73=”” bao=”” bình=”” bình,=”” bệnh=”” bị=”” chưa=”” chức=”” các=”” có=”” căn=”” cần=”” của=”” cứ=”” cứu=”” dược=”” giảm=”” gồm=”” hưởng=”” học=”” không=”” lên=”” lượt=”” lần=”” ml=”” máu.

Chủng tộc

Trong một nghiên cứu dược động học ở người tình nguyện khỏe mạnh, các giá trị AUC_inf và Cmax của Palbociclib lẫn lượt cao hơn 30% và 35%, ở các đối tượng người Nhật so với các đối tượng không phải người châu Á sau khi uống một liều đơn. Tuy nhiên, phát hiện này không lặp lại một cách nhất quán trong các nghiên cứu sau đó ở bệnh nhân ung thư vú người Nhật hoặc người châu Á sau khi dùng nhiều liều. Căn cứ trên một phân tích dữ liệu tích lũy về dược động học, tính an toàn và tính hiệu quả giữa các nhóm người châu Á và không phải người châu Á, việc điều chỉnh liều cho chủng tộc người châu Á được xem là không cần thiết.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Các phát hiện chính trên cơ quan đích về mối liên quan tiềm tàng đối với con người bao gồm các ảnh hưởng lên cơ quan tạo máu-bạch huyết và cơ quan sinh sản đực ở chuột cống và chó trong các nghiên cứu kéo dài tối đa 39 tuần. Ảnh hưởng lên sự chuyển hóa glucose có liên quan đến các phát hiện trong tụy và các tác dụng phụ trên mắt, răng, thận và mô mỡ trong các nghiên cứu kéo dài >15 tuần chỉ ở chuột cống và các thay đổi về xương chỉ quan sát được ở chuột cống sau 27 tuần dùng thuốc. Những độc tính toàn thân này thường quan sát thấy tại nồng độ phơi nhiễm có liên quan về mặt lâm sàng căn cứ trên AUC. Ngoài ra, các ảnh hưởng trên tim mạch (kéo dài QTc, giảm nhịp tim, và tăng khoảng RR và huyết áp tâm thu) cũng được xác định ở chó được đo từ xa ở mức 24 lần độ phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên Cmax. Khả năng đảo ngược các ảnh hưởng lên cân bằng nội mô của glucose, tụy, mắt, thận và xương không được thiết lập sau khoảng thời gian 12 tuần không dùng thuốc, trong khi đã quan sát thấy sự hồi phục một phần hoặc toàn bộ các ảnh hưởng lên các hệ tạo máu-bạch huyết và sinh sản của con đực, răng và mô mỡ.

Tính sinh ung thư

Palbociclib đã được đánh giá tính sinh ung thư trong một nghiên cứu trên chuột nhắt chuyển gen kéo dài 6 tháng và trong một nghiên cứu trên chuột cống kéo dài 2 năm. Palbociclib không thể hiện tính sinh ung thư ở chuột nhắt chuyển gen tại các liều đến 60 mg/kg/ngày (Mức không quan sát thấy tác dụng [No Observed Effect Level – NOEL] gấp khoảng 11 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC). Phát hiện u tân sinh liên quan đến Palbociclib ở chuột cống bao gồm tăng tỷ lệ mắc mới các khối u vi tế bào thần kinh đệm trong hệ thần kinh trung ương của con đực tại liều 30 mg/kg/ngày; không có phát hiện u tân sinh nào ở chuột cống cái tại bất kỳ liều nào cho đến 200 mg/kg/ngày. NOEL đối với các tác dụng sinh ung thư liên quan đến Palbociclib là 10 mg/kg/ngày (gấp khoảng 2 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC) ở con đực và 200 mg/kg/ngày (gấp khoảng 4 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC) ở con cái. Không rõ mối liên quan giữa phát hiện u tân sinh ở chuột cống đực với con người.

Độc tính di truyền

Palbociclib không gây đột biến trong thử nghiệm đột biến ngược trên vi khuẩn (Ames) và không gây ra sai hình cấu trúc nhiễm sắc thể trong thử nghiệm sai hình nhiễm sắc thể tế bào bạch huyết ở người in vitro.

Palbociclib gây ra vi nhân thông qua một cơ chế đột biến ảnh hưởng đến số lượng nhiễm sắc thể trong tế bào Buồng trứng chuột Hamster Trung Quốc in vitro và trong tủy xương của chuột cống đực ở liều >100 mg/kg/ngày. Mức phơi nhiễm của động vật không quan sát thấy tác dụng gây thay đổi số lượng nhiễm sắc thể gấp khoảng 7 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC.

Suy giảm khả năng sinh sản

Palbociclib không ảnh hưởng đến khả năng giao phối hoặc khả năng sinh sản ở chuột cống cái tại bất kỳ liều nào được thử nghiệm lên đến 300 mg/kg/ngày (khoảng 3 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC), và không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào trên mô sinh sản của con cái trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại lên đến 300 mg/kg/ngày ở chuột cống và 3 mg/kg/ngày ở chó (lần lượt gấp khoảng 5 và 3 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC).

Palbociclib được coi là có khả năng làm suy giảm chức năng sinh sản và khả năng sinh sản ở nam giới căn cứ trên các phát hiện tiền lâm sàng trên chuột cống và chó. Các phát hiện liên quan đến Palbociclib ở tinh hoàn, mào tinh hoàn, tuyến tiền liệt và túi tinh bao gồm giảm trọng lượng cơ quan, teo hoặc thoái hóa, tinh dịch ít, mảnh vỡ tế bào trong ống, khả năng vận động và mật độ tinh trùng thấp hơn và giảm tiết. Những phát hiện này được quan sát thấy ở chuột cống và/hoặc chó ở nồng độ tiếp xúc 29 lần hoặc dưới mức điều trị so với phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC. Đã quan sát thấy hiện tượng hồi phục một phần các ảnh hưởng lên cơ quan sinh sản của con đực ở chuột cống và chó sau khoảng thời gian không dùng thuốc lần lượt là 4 và 12 tuần. Mặc dù có những phát hiện này trên cơ quan sinh sản của con đực, không có ảnh hưởng lên khả năng giao phối hoặc khả năng sinh sản ở chuột cống đực tại các nồng độ tiếp xúc dự kiến cao hơn 13 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ
trên AUC.

Độc tính đối với sự phát triển

Palbociclib là một chất ức chế thuận nghịch của các kinase 4 và 6 phụ thuộc cyclin, cả hai chất này đều tham gia vào việc điều hòa chu kỳ tế bào. Do đó, thuốc có thể có nguy cơ gây hại cho thai nhi nếu được dùng trong khi mang thai. Palbociclib gây độc cho bào thai ở động vật mang thai. Đã quan sát thấy hiện tượng tăng tỷ lệ mắc mới một biến dị xương (tăng tỷ lệ mắc tình trạng một xương sườn xuất hiện tại đốt sống cổ thứ bảy) ở liều ≥100 mg/kg/ngày trên chuột cống. Đã quan sát thấy hiện tượng giảm cân nặng bào thai tại liều gây độc cho con mẹ là 300 mg/kg/ngày ở chuột cống (gấp 3 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC), và tăng tỷ lệ mắc mới các biến dị xương, bao gồm các đốt ngón nhỏ ở chỉ trước đã được quan sát thấy tại liều gây độc cho con mẹ là 20 mg/kg/ngày ở thỏ (gấp 4 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người căn cứ trên AUC). Mức độ phơi nhiễm thực tế của bào thai và khả năng truyền qua nhau thai chưa được nghiên cứu.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE33.

Cơ chế tác dụng

Palbociclib là thuốc ức chế thuận nghịch, chọn lọc cao đối với các kinase 4 và 6 phụ thuộc cyclin (Cyclin-Dependent Kinase – CDK). Cyclin D1 và CDK4/6 nằm ở phía cuối của nhiều con đường phát tín hiệu dẫn đến tăng sinh tế bào.

Tác dụng dược lực

Thông qua ức chế CDK4/6, Palbociclib làm giảm tăng sinh tế bào bằng cách ngăn không cho tế bào chuyển từ pha G1 sang pha S của chu kỳ tế bào. Thử nghiệm Palbociclib với một bộ mẫu của các dòng tế bào ung thư vú đã được xác định cấu hình phân tử cho thấy hoạt tính cao chống lại ung thư tuyến vú, đặc biệt là ung thư vú có ER dương tính. Ở các dòng tế bào được thử nghiệm, hiện tượng mất u nguyên bào võng mạc (Retinoblastoma – Rb) có liên quan đến sự mất hoạt tính của Palbociclib. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu theo dõi với các mẫu khối u tươi, không quan sát thấy mối liên hệ giữa sự biểu hiện RB1 và đáp ứng của khối u. Tương tự, không quan sát thấy mối liên hệ khi nghiên cứu đáp ứng với Palbociclib trong các mô hình in vivo có mô ghép ngoại lai lấy từ bệnh nhân (các mô hình PDX).

Sinh lý điện tim

Ảnh hưởng của Palbociclib lên khoảng QT được hiệu chỉnh theo nhịp tim (QTc) đã được đánh giá bằng cách sử dụng điện tâm đồ (Electrocardiogram – ECG) liên kết với thời gian đánh giá sự thay đổi so với ban đầu và dữ liệu dược động học tương ứng ở 77 bệnh nhân ung thư vú ở giai đoạn tiến xa. Palbociclib không làm kéo dài QTc đến bất kỳ mức độ nào có liên quan về mặt lâm sàng tại liều khuyến cáo hàng ngày là 125 mg (Phác đồ liều 3/1).

Tính hiệu quả và tính an toàn lâm sàng

Nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 PALOMA-2: Ibrance kết hợp với Letrozole

Hiệu quả của Palbociclib kết hợp với Letrozole so với Letrozole kết hợp với giả dược đã được đánh giá trong một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, nhóm song song, đa trung tâm được tiến hành ở phụ nữ bị ung thư vú tại chỗ tiến xa có ER dương tính, HER2 âm tính không thể chữa khỏi bằng cách cắt bỏ khối bướu hoặc xạ trị, hoặc ung thư vú di căn chưa được điều trị toàn thân trước đây cho tình trạng bệnh ở giai đoạn tiến xa của họ.

Tổng cộng 666 phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh đã được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 vào nhánh Palbociclib phối hợp với Letrozole hoặc nhánh giả dược phối hợp với Letrozole và đã được phân tầng theo vị trí bị bệnh (thuộc tạng so với không thuộc tạng), khoảng thời gian không bệnh từ lúc kết thúc điều trị (tân) bổ trợ đến khi tái phát bệnh (di căn mới so với <12 tháng so với >12 tháng), và theo loại liệu pháp chống ung thư (tân) bổ trợ trước đó (liệu pháp hormon trước đó so với không dùng liệu pháp hormon trước đó). Những bệnh nhân với bệnh lan sang tạng, có triệu chứng tiến xa, có nguy cơ gặp phải biến chứng đe doạ tính mạng trong thời gian ngắn (bao gồm bệnh nhân bị tràn dịch lượng lớn,  không kiểm soát được ở màng phổi, màng ngoài tim, màng bụng, viêm mạch bạch huyết phổi, và ảnh hưởng đến gan trên 50%) không đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu. 

Bệnh nhân tiếp tục dùng phương pháp điều trị được chỉ định cho đến khi bệnh tiến triển khách quan, triệu chứng xấu đi, độc tính không chấp nhận được, tử vong hoặc rút chấp thuận tham gia nghiên cứu, tùy theo sự kiện nào xảy ra trước. Không được phép chuyển chéo giữa các nhánh điều trị. 

Đặc điểm nhân khẩu học tại thời điểm ban đầu và các đặc điểm tiên lượng bệnh là khá tương đồng giữa nhánh Palbociclib phối hợp với Letrozole và nhánh giả dược phối hợp với Letrozole. Tuổi trung vị của các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này là 62 tuổi (khoảng 28-89), 48,3% bệnh nhân đã được hóa trị và 56,3% bệnh nhân đã được dùng liệu pháp kháng hormon trong bối cảnh (tân) bổ trợ trước khi chẩn đoán ung thư vú tiến xa, trong khi 37,2% bệnh nhân không được dùng liệu pháp toàn thân trước đó trong bối cảnh (tân) bổ trợ. Phần lớn bệnh nhân (97,4%) bị bệnh di căn lúc ban đầu, 23,6% bệnh nhân chỉ bị di căn xương và 49,2% bệnh nhân bị di căn tạng. 

Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu này là thời gian sống bệnh không tiến triển (Progression–Free Survival – PFS) do nghiên cứu viên đánh giá theo Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng ở các khối u đặc (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST) phiên bản 1.1. Các tiêu chí đánh giá phụ về tính hiệu quả bao gồm đáp ứng khách quan (Objective Response – OR), đáp ứng có lợi về mặt lâm sàng (Clinical Benefit Response – CBR), tính an toàn, và thay đổi chất lượng sống (Quality of life – QoL). 

Vào ngày khóa dữ liệu 26 tháng 2 năm 2016, nghiên cứu này đạt được mục tiêu chính là cải thiện PFS. Tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio – HR) quan sát được là 0,576 (khoảng tin cậy [Confidence Interval – CI] 95%: 0,46; 0,72) ủng hộ cho phối hợp Palbociclib với Letrozole, với giá trị p 1 bên của kiểm định log-rank có phân tầng <0,000001. Một phân tích cập nhật về các tiêu chí đánh giá chính và phụ đã được thực hiện sau khi theo dõi thêm 15 tháng (ngày khóa dữ liệu: 31 tháng 5 năm 2017). Đã quan sát thấy tổng cộng 405 biến cố PFS; 245 biến cố (55,2%) trong nhánh Palbociclib phối hợp với Letrozole và 160 (72%) trong nhánh đối chứng tương ứng.

Một chuỗi các phân tích PFS theo phân nhóm xác định trước đã được thực hiện căn cứ trên các yếu tố tiên lượng bệnh và đặc điểm ban đầu để khảo sát tính nhất quán nội tại của tác dụng điều trị. Sự giảm nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong đã được quan sát thấy trong nhóm bệnh nhân dùng Palbociclib phối hợp với Letrozole ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân được xác định theo các yếu tố phân tầng và đặc điểm ban đầu trong phân tích ban đầu và cập nhật.

Dựa trên ngày khóa dữ liệu 31 tháng 5 năm 2017, hiện tượng giảm nguy cơ này đã tiếp tục được quan sát thấy trong các phân nhóm sau đây: (1) bệnh nhân bị di căn tạng (HR 0,62 [CI 95%: 0,47; 0,81], thời gian sống bệnh không tiến triển trung vị [mPFS] là 19,3 tháng so với 12,3 tháng) hoặc không bị di căn tạng (HR 0,50 [CI 95%: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 tháng so với 17,0 tháng) và (2) bệnh nhân chỉ bị di căn xương (HR 0,41 [CI 95%: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 tháng so với 11,2 tháng) hoặc không chỉ di căn xương (HR 0,62 [CI 95%: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 so với 14,5 tháng). Tương tự, sự giảm nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong trong nhánh Palbociclib phối hợp với Letrozole được quan sát thấy ở 512 bệnh nhân có khối u được xét nghiệm có sự biểu hiện protein Rb bằng hoá mô miễn dịch (Immunohistochemistry – IHC) (HR 0,543 [CI 95%: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 tháng so với 13,7 tháng). Đối với 51 bệnh nhân có khối u có kết quả xét nghiệm sự biểu hiện Rb bằng IHC âm tính, mức chênh lệch giữa các nhánh điều trị không có ý nghĩa thống kê (HR 0,868 [CI 95%: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 so với 18,5 tháng) lần lượt đối với nhánh Palbociclib phối hợp với Letrozole so với nhánh giả dược phối hợp với Letrozole.

Tại thời điểm diễn ra các phân tích cập nhật, thời gian trung vị từ khi phân nhóm ngẫu nhiên đến lần điều trị tiếp theo thứ hai là 38,8 tháng trong nhánh Palbociclib + Letrozole và 28,8 tháng trong nhánh giả dược + Letrozole, HR 0,73 (CI 95%: 0,58; 0,91).

Nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 PALOMA-3: Ibrance kết hợp với Fulvestrant

Hiệu quả của Palbociclib kết hợp với Fulvestrant so với Fulvestrant kết hợp với giả dược đã được đánh giá trong một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song, đa trung tâm được tiến hành ở phụ nữ ung thư vú tại chỗ tiến xa có HR dương tính, HER2 âm tính không thể chữa khỏi bằng cách cắt bỏ khối bướu hoặc xạ trị, hoặc ung thư vú di căn, bất kể tình trạng mãn kinh, có bệnh tiến triển sau liệu pháp nội tiết (tân) bổ trợ hoặc cho tình trạng di căn trước đây.

Tổng cộng 521 phụ nữ gần/tiền và thời kỳ sau mãn kinh đã tiến triển trong suốt hay trong vòng 12 tháng từ khi hoàn tất liệu pháp nội tiết bổ trợ hoặc trong suốt hay trong vòng 1 tháng tính từ liệu pháp nội tiết trước đó để điều trị bệnh ở giai đoạn tiến xa, đã được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để dùng Palbociclib phối hợp với Fulvestrant hoặc giả dược phối hợp với Fulvestrant và được phân tầng theo độ nhạy được ghi nhận đối với liệu pháp hormon trước đó, tình trạng mãn kinh vào thời điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu (gần/tiền mãn kinh so với thời kỳ sau mãn kinh), và sự hiện diện của các di căn tạng. Phụ nữ ở thời kỳ gần/tiền mãn kinh dùng thuốc chủ vận LHRH là goserelin. Những bệnh nhân với bệnh lan sang tạng, có triệu chứng, ở giai đoạn tiến xa/di căn, có nguy cơ gặp phải những biến chứng đe dọa tính mạng trong thời gian ngắn (bao gồm bệnh nhân bị tràn dịch lượng lớn không kiểm soát được [màng phổi, màng ngoài tim, màng bụng], viêm mạch bạch huyết phổi, và ảnh hưởng đến gan trên 50%) không đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu.

Bệnh nhân tiếp tục được dùng phương pháp điều trị chỉ định cho đến khi bệnh tiến triển khách quan, triệu chứng xấu đi, độc tính không chấp nhận được, tử vong hoặc rút chấp thuận tham gia nghiên cứu, tùy theo sự kiện nào xảy ra trước. Không được phép chuyển chéo giữa các nhánh điều trị.

Đặc điểm nhân khẩu học tại thời điểm ban đầu và các đặc điểm tiên lượng bệnh là khá tương đồng giữa nhánh Palbociclib phối hợp với Fulvestrant và nhánh giả dược phối hợp với Fulvestrant. Tuổi trung vị của các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này là 57 tuổi (khoảng 29, 88). Trong mỗi nhánh điều trị, phần lớn bệnh nhân là người da trắng, được ghi nhận là nhạy với liệu pháp hormon trước đây, và đang ở thời kỳ sau mãn kinh. Khoảng 20% bệnh nhân ở thời kỳ gần/tiền mãn kinh. Tất cả bệnh nhân đã dùng liệu pháp toàn thân trước đây và hầu hết bệnh nhân trong mỗi nhánh điều trị đã dùng một phác đồ hóa trị trước đây để điều trị chẩn đoán chính của họ. Hơn một nửa (62%) có ECOG PS bằng 0, 60% có bệnh di căn tạng, và 60% đã dùng hơn 1 phác đồ hormon trước đây để điều trị chẩn đoán chính của họ.

Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là PFS được đánh giá bởi nghiên cứu viên, đánh giá theo RECIST 1.1. Các phân tích PFS hỗ trợ căn cứ theo một Đánh giá Hình ảnh học của Trung tâm Độc lập. Các tiêu chí đánh giá phụ bao gồm OR, CBR, thời gian sống còn toàn bộ (overall survival, OS), tính an toàn và thời gian đến khi tệ hơn (Time–To–Deterioration – TTD) trong tiêu chí đánh giá đau. 

Nghiên cứu này đạt được tiêu chí đánh giá chính là kéo dài PFS được đánh giá bởi nghiên cứu viên vào thời điểm phân tích giữa kỳ được tiến hành trên 82% các biến cố PFS dự kiến; kết quả đã vượt qua ranh giới tính hiệu quả Haybittle-Peto xác định trước (a=0,00135), chứng tỏ sự kéo dài PFS có ý nghĩa thống kê và tác dụng điều trị có ý nghĩa lâm sàng.

Sau thời gian theo dõi trung vị là 45 tháng, phân tích OS cuối cùng đã được thực hiện dựa trên 310 biến cố (60% số bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên). Đã quan sát thấy mức chênh lệch 6,9 tháng về OS trung vị trong nhánh dùng Palbociclib phối hợp với Fulvestrant so với nhánh dùng giả dược phối hợp với Fulvestrant; kết quả này không có ý nghĩa thống kê tại mức có ý nghĩa quy định sẵn là 0,0235 (1 bên). Trong nhánh dùng giả dược phối hợp với Fulvestrant, 15,5% số bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để dùng Palbociclib và các thuốc ức chế CDK khác làm thuốc điều trị tiếp theo sau khi bệnh diễn tiến.

Đã quan sát thấy hiện tượng giảm nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong trong nhánh Palbociclib phối hợp với Fulvestrant ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân riêng lẻ được xác định theo các yếu tố phân tầng và đặc điểm ban đầu. Hiện tượng này là rõ ràng ở phụ nữ ở thời kỳ gần/tiền mãn kinh (HR 0,46 [CI 95%: 0,28; 0,75]) và phụ nữ thời kỳ sau mãn kinh (HR 0,52 [CI 95%: 0,40; 0,66]) và bệnh nhân có bệnh di căn tạng (HR 0,50 [CI 95%: 0,38; 0,65]) và bệnh nhân có bệnh di căn ở vị trí không thuộc tạng (HR 0,48 [CI 95%: 0,33; 0,71]). Lợi ích cũng quan sát thấy bất kể dòng liệu pháp trước đây trong bối cảnh bệnh di căn, dù là 0 (HR 0,59 [CI 95%: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [CI 95%: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [CI 95%: 0,30; 0,76]), hay >3 dòng (HR 0,59 [CI 95%: 0,28; 1,22]).

Các triệu chứng được báo cáo bởi bệnh nhân đã được đánh giá bằng cách sử dụng bảng câu hỏi về chất lượng sống (QLQ)-C30 của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC) và Mô–đun về ung thư vú của tổ chức này (EORTC QLQ–BR23). Tổng cộng 335 bệnh nhân trong nhánh Palbociclib phối hợp với Fulvestrant và 166 bệnh nhân trong nhánh chỉ dùng Fulvestrant đã hoàn thành bảng câu hỏi vào lần khám ban đầu và ít nhất 1 lần thăm khám sau lần khám ban đầu. 

Thời gian đến khi xấu đi đã được xác định trước là thời gian giữa lần khám ban đầu đến lần đầu tiên điểm số triệu chứng đau tăng 210 điểm so với ban đầu. Thêm Palbociclib vào Fulvestrant tạo ra một lợi  ích về triệu chứng qua việc làm chậm đáng kể thời gian đến khi xấu đi của triệu chứng đau so với giả dược phối hợp với Fulvestrant (trung vị 8,0 tháng so với 2,8 tháng; HR 0,64 [CI 95%: 0,49; 0,85]; p<0,001).

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 vỉ x 7 viên nang cứng.

– Hạn sử dụng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Pfizer.

</crcl