1. Thành phần

Mỗi viên nén chứa:

• Dược chất: Methotrexat 2,5 mg.
• Tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột ngô, hydroxypropyl cellulose, magnesi stearat, povidon, natri lauryl sulfat, tinh bột natri glycolat, màu vàng số 4 (tartrazin).

2. Công dụng (Chỉ định)

• Ung thư lá nuôi (Ung thư dạ con, u tuyến màng đệm, chửa trứng), bệnh bạch cầu. 
• Viêm khớp dạng thấp. 
• Bệnh vảy nến dạng nặng mà các phương pháp điều trị khác không đáp ứng được.

3. Cách dùng – Liều dùng

– Bệnh bạch cầu

Uống liều methotrexat 3,3 mg/m²/ngày + prednison 60 mg/m²/ngày trong 4-6 tuần.

Liều duy trì: uống hoặc tiêm bắp liều 30 mg/m² mỗi tuần chia 2 lần hoặc tiêm tĩnh mạch liều 2,5 mg/kg mỗi 14 ngày.

– Bệnh ung thư lá nuôi

Liều uống: 10-30 mg/ngày x 5 ngày.

Lặp lại đợt điều trị sau một khoảng thời gian 7-12 ngày khi các dấu hiệu của độc tính không còn.

– Viêm khớp dạng thấp

Liều uống: 7,5-20 mg một lần trong tuần hoặc chia liều thành 3 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ.

– Bệnh vảy nến

Liều uống: 7,5-20 mg một lần trong tuần hoặc chia liều thành 3 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ.

– Quá liều

Biểu hiện: Loét niêm mạc miệng thường là dấu hiệu sớm của nhiễm độc, nhưng một số người bệnh bị ức chế tủy xương trước hoặc cùng với loét miệng.

Xử trí:

• Dùng leucovorin calci càng sớm càng tốt, trong giờ đầu tiên, không được tiêm leucovorin vào ống tủy sống. Leucovorin dùng chậm sau 1 giờ ít có tác dụng. Liều leucovorin thường bằng hoặc cao hơn liều methotrexat đã dùng. Khi dùng methotrexat liều cao hoặc quá liều, có thể dùng leucovorin truyền tĩnh mạch tới liều 75 mg trong 12 giờ. Sau đó dùng với liều 12 mg tiêm bắp, dùng 4 liều, cứ 6 giờ một lần.
• Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, bù nước và kiềm hóa nước tiểu có thể được thực hiện để ngăn ngừa sự kết tủa của thuốc và/ hoặc các chất chuyển hóa trong ống thận. Thẩm phân máu và phúc mạc thường không hiệu quả trong việc cải thiện sự thải trừ methotrexat.

4. Chống chỉ định

Methotrexat chống chỉ định với những bệnh nhân sau:

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với thuốc.
• Bệnh nhân bị suy gan, suy thận nặng.
• Bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch.
• Bệnh nhân có rối loạn tạo máu trước như giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu nghiêm trọng.
• Bệnh nhân bị tràn dịch phế mạc và cổ trướng (tràn dịch phế mạc và cổ trướng kéo dài có thể làm gia tăng độc tính).
• Đối với bệnh nhân bị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dạng thấp, chống chỉ định trong những trường hợp sau nghiện rượu, bệnh gan do rượu, hoặc những bệnh gan mãn tính khác.
• Phụ nữ mang thai và cho con bú.

5. Tác dụng phụ

ADR loại I: Thường xảy ra khi dùng liều thấp chữa viêm khớp hoặc bệnh vảy nến, hay gặp nhất là buồn nôn, tăng enzym gian trong Huyết tương.

Thường gặp, ADR > 1/100

• Toàn thân: Đau đầu, chóng mặt.
• Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, chán ăn.
• Gan: Tăng rõ rệt enzym gan.
• Da: Rụng tóc, phản ứng da (phù da).
• Phản ứng khác: Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Mẫu: Chảy máu mũi, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu
• Da: Ngứa.
• Hô hấp: Xơ phổi, viêm phổi.
• Sinh dục – tiết niệu: Loét âm đạo.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Toàn thân: Liệt dương.
• Thần kinh trung ương: Lú lẫn, trầm cảm. 
• Phản ứng khác: Giảm tình dục.

Chú giải:

Các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan là béo phì, đái tháo đường và suy giảm chức năng thận. Bệnh phổi do methotrexat là biến chứng nặng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị, kể cả ở liều thấp 7,5 mg/tuần, nhiễm độc phổi không phải luôn luôn được hồi phục. Các triệu chứng ở phổi như ho khan cần cảnh giác và khám xét, ngừng điều trị cho đến khi phổi không còn bị nhiễm độc. Đã có tử vong do methotrexat gây ra bệnh phổi kẽ mạn tính. Những thay đổi ở phối trong khi điều trị viêm khớp dạng thấp bằng methotrexat cũng có thể là biểu hiện của bản thân bệnh đó. Nên dùng liều thứ 2,5 mg trước khi bắt đầu liệu pháp duy trì đầy đủ để xem người bệnh có phản ứng đặc ứng không. Cần kiểm tra công thức máu trước khi điều trị, nhắc lại sau 1 tuần điều trị và sau đó mỗi tháng một lần.

Chụp phổi trước khi điều trị và trong trường hợp nghi ngờ nhiễm độc phổi.

Sinh thiết gan đối với nhiều trường hợp sau khi người bệnh dùng đến tổng liều 2 g; 6 – 18 tháng /lần hoặc sinh thiết lại sau khi đợt điều trị tiếp theo đạt 20.

ADR loại II: Thường xảy ra khi dùng liều cao chống ung thư. Tần số và mức độ nặng phụ thuộc vào liều dùng, thời gian điều trị và đường dùng. Dùng acid folinic khi điều trị liều cao methotrexat có thể làm mất hoặc giảm thiểu một số phản ứng có hại. Ngừng dùng thuốc trong một thời gian đối với một số trường hợp giảm bạch cầu. Thuốc giải độc là acid folinic 10 mg/m² tiêm tĩnh mạch hoặc uống cứ 6 giờ/lần cho đến khi nồng độ methotrexat trong máu giảm xuống dưới 5 x 10 – 8 mol/lít.

Thường gặp, ADR > 1/100

• Máu: Ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu ngay cả với liều thấp.
• Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn.
• Da: Phát ban đỏ, ngứa, mày đay.
• Gan: Viêm gan sau khi dùng liều cao, kéo dài; tăng transaminase hồi phục sau khi tiêm liều duy nhất.
• Sinh dục – tiết niệu: Giảm chức năng thận, đặc biệt khi dùng liều cao.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Toàn thân: Phản ứng dị ứng, ức chế miễn dịch
• Tiêu hóa: Chảy máu và loét dạ dày, viêm ruột.
• Da: Ban đỏ, ngứa, mày đay, rụng tóc sau điều trị liều cao kéo dài, mẫn cảm ánh sáng.
• Gan: Xơ hóa, xơ gan (cả ở liều thấp), hay xảy ra khi dùng quá 12 ngày mỗi tháng; tăng enzym gan không nhiễm độc gan khi dùng liều thấp, dùng dưới 12 ngày mỗi tháng.
• Cơ xương: Loãng xương.
• Thần kinh: Động kinh, co giật, đau đầu sau khi dùng liều cao.
• Sinh dục – tiết niệu: Giảm khả năng sinh sản, ngộ độc sinh sản dưới dạng hình thành khuyết tật, ức chế sinh tinh trùng, giảm tinh trùng nhất thời, rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, giảm chức năng thận. Mắt: Viêm kết mạc.
• Các phản ứng khác: Tăng tác dụng độc của liệu pháp phóng xạ.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Toàn thân: Chóng mặt.
• Tuần hoàn: Viêm mạch ở tay và chân.
• Thần kinh trung ương: Lú lẫn và trầm cảm.
• Hô hấp: Viêm phổi kẽ, ho khan, khó thở, sốt (cũng gặp cả khi dùng liều thấp kéo dài)
• Thần kinh: Co giật, động kinh, đau đầu, bệnh não sau khi dùng liều. Các phản ứng khác: Liệt dương.
• Bệnh phổi do dùng methotrexat là biến chứng đe dọa tính mạng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị. Ho khan, đột ngột hoặc kéo dài có thể nghi là nhiễm độc phổi. Phải ngừng điều trị và khám người bệnh.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Súc miệng luôn bằng dung dịch acid folinic làm giảm viêm miệng. Các phản ứng có hại trên hệ thần kinh thường hồi phục sau khi giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc. Kiềm hóa nước tiểu và tiếp nước đầy đủ ít nhất 3 lít/ngày để tránh lắng đọng ở thận. Sau khi dùng liều cao chức năng thận có thể bị giảm, gây ra giảm thải trừ methotrexat làm tăng nồng độ thuốc và có thể dẫn đến ngộ độc. Ở người bệnh giảm chức năng gan, tác dụng có hại của methotrexat, nhất là viêm miệng có thể nặng thêm.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Methotrexat là chất kháng acid folic có tác dụng chống ung thư. Thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic, do có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hơn acid folic nội sinh. Sinh tổng hợp DNA bị ức chế và gián phân bị ngừng lại, do vậy methotrexat ức chế đặc hiệu pha S. Các mô tăng sinh mạnh như các tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và màng nhầy ruột là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat.

Methotrexat có tác dụng ức chế miễn dịch, được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Cơ chế chữa viêm khớp dạng thấp gồm tác dụng ức chế miễn dịch và/hoặc tác dụng chống viêm. Tác dụng ức chế miễn dịch cũng được sử dụng để ngăn chặn phản ứng chống lại mảnh ghép của vật chủ sau cấy ghép tủy xương.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu: Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống khi dùng liều thấp nhưng khi dùng liều cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn. Nồng độ thuốc tối đa trong huyết thanh đạt được trong 1-2 giờ sau khi uống.

Phân bố: Methotrexat phân bố đến các mô và dịch ngoại bào với thể tích phân bố ổn định từ 0,4 đến 0,8 lít/kg. Thuốc cũng được phân bố vào các khoảng tích tụ dịch, có thể gây tích trữ thuốc và làm tăng độc tính. Thuốc được loại khỏi huyết tương sau quá trình đào thải 3 pha, với tổng thời gian bán thải từ 3 đến 10 giờ sau khi uống liều dưới 30 mg/m². Khoảng 50% thuốc gắn kết với protein huyết tương. Methotrexat khuếch tán vào tế bào một phần bằng cơ chế vận chuyển tích cực và liên kết dưới dạng liên hợp với polyglu-tamat: do đó thuốc có thể tồn tại trong cơ thể sau vài tháng, đặc biệt là trong gan. Chỉ một lượng nhỏ thuốc qua được hàng rào máu não và vào dịch não tủy sau khi uống liều bình thường, nhưng lượng thuốc này có thể gia tăng khi sử dụng liều cao. Methotrexat được phát hiện với một lượng rất nhỏ trong nước bọt và sữa mẹ. Thuốc có thể qua được nhau thai.

Chuyển hóa: Methotrexat hầu như không trải qua quá trình chuyển hóa khi sử dụng liều thấp, sau khi điều trị ở liều cao chất chuyển hóa 7-hydroxy được phát hiện. Methotrexat có thể được chuyển hóa một phần nhờ hệ vi sinh vật đường ruột sau khi uống.

Thải trừ: Thuốc được đào thải chủ yếu qua nước tiểu thông qua quá trình lọc cầu thận và bài tiết chủ động qua ống thận. Một lượng nhỏ bài tiết qua mật và được tìm thấy trong phân, thuốc có thể được tái hấp thu qua vòng tuần hoàn gan ruột. Nửa đời sinh học của Methotrexat kéo dài ở người suy thận có thể gây nguy cơ tích lũy và ngộ độc nếu không điều chỉnh liều thích hợp.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén tròn, màu vàng.

– Bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín. Ở nhiệt độ phòng không quá 30 độ C.

– Quy cách đóng gói

Hộp 10 vỉ x 10 viên.

– Hạn dùng

• 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
• Không dùng thuốc quá hạn sử dụng ghi trên hộp.

– Nhà sản xuất

Korea United Pharm. Inc.