1. Thành phần

• Hoạt chất: Azacitidine 100 mg.
• Tá dược: Mannitol, ni-tơ vđ, nước pha tiêm vđ (đã bị bay hơi trong quá trình sản xuất).

2. Công dụng (Chỉ định)

Azacitidine được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành không thích hợp với tạo máu cấy ghép tế bào gốc có những điều kiện sau:

• Có nguy cơ hội chứng loạn sản tủy (MDS) trung bình cấp độ 2 và nguy cơ cao dựa theo Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế (IPSS).
• Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CMML) với 10-29% tế bào blast tủy xương mà không có rối loạn tăng sinh tủy xương.
• Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) với 20-30% tế bào blast tủy xương và rối loạn đa dòn, theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).

3. Cách dùng – Liều dùng

Điều trị azacitidine nên được bắt đầu và theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các tác nhân hóa học trị liệu. Bệnh nhân cần được dùng thuốc chống nôn để tránh buồn nôn và nôn mửa.

Liều dùng

• Liều khuyến cáo khởi đầu cho chu kỳ điều trị đầu tiên, đối với tất cả bệnh nhân không phân biệt xét nghiệm huyết học cơ sở, là 75 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, hàng ngày trong 7 ngày, sau đó nghỉ 21 ngày (Chu kỳ điều trị 28 ngày).
• Liều dùng có thể tăng đến 100 mg/m² nếu không có tác dụng sau 2 chu kỳ điều trị và nếu không có độc tính ngoài buồn nôn và nôn mửa xảy ra. Khuyến cáo các bệnh nhân nên được điều trị tối thiểu là 4 – 6 chu kỳ. Tuy nhiên, đáp ứng hoàn toàn hay một phần có thể đòi hỏi chu kỳ điều trị bổ sung. Điều trị có thể được tiếp tục cho đến khi có tác dụng trên bệnh nhân.
• Bệnh nhân cần được theo dõi phản ứng/ độc tính huyết học và các độc tính thận; tạm dừng bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo hoặc giảm liều dùng như mô tả dưới đây có thể là cần thiết.

Các xét nghiệm

Xét nghiệm chức năng gan, creatinin huyết thanh và bicarbonat huyết thanh nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi chu kỳ điều trị. Phải xét nghiệm công thức máu đầy đủ trước khi bắt đầu điều trị và khi cần thiết để theo dõi đáp ứng và độc tính, nhưng ở mức tối thiểu, trước mỗi chu kỳ điều trị.

Cần điều chỉnh liều do độc tính huyết học

• Độc tính huyết học được định nghĩa khi số lượng thấp nhất đạt được trong một chu kỳ nhất định nếu tiểu cầu ≤ 50 x 10⁹/l và/hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.
• Phục hồi được định nghĩa là sự gia tăng (các) dòng tế bào khi độc tính huyết học đã được quan sát thấy khi số lượng máu tại thời điểm phục hồi ≥ số lượng thấp nhất + (0,5 x [số lương cơ sở – số lượng thấp nhất]).
• Bệnh nhân không giảm số lượng máu cơ sở (ví dụ tế bào máu trắng (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/l và ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l và tiểu cầu ≥75,0 x 10⁹/l) trước lần điều trị đầu tiên.
• Nếu độc tính huyết học được quan sát thấy sau khi điều trị azacitidine, các chu kỳ tiếp theo của việc điều trị nên được trì hoãn cho đến khi số lượng tiểu cầu và ANC đã hồi phục. Nếu sự phục hồi trong vòng 14 ngày, không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, nếu sự phục hồi chưa được đạt được trong vòng 14 ngày, nên giảm liều theo bảng dưới đây. Sau điều chỉnh liều, thời gian chu kỳ nên quay trở lại 28 ngày.

* Sự phục hồi = Số lượng ≥ Số lượng thấp nhất + (0,5 x [Số lượng cơ sở – số lượng thấp nhất]).

Bệnh nhân có số lượng máu cơ sở giảm (ví dụ: WBC < 3,0 x 10 l  hoặc ANC <1,5 x 10⁹/l hoặc tiểu cầu <75,0 x 10⁹/l) trước khi điều trị lần đầu.

Sau điều trị azacitidine, nếu giảm WBC hoặc ANC hoặc tiểu cầu từ đó trước khi điều trị là ≤ 50%, hoặc lớn hơn 50%, nhưng cải thiện trong bất kỳ sự biệt hóa dòng tế bào nào, các chu kỳ tiếp theo nên không bị chậm trễ và không cần điều chỉnh liều.

Nếu giảm bạch cầu hoặc ANC hoặc tiểu cầu lớn hơn 50% từ đó trước khi điều trị, không có sự cải thiện trong sự biệt hóa các dòng tế bào, các chu kỳ tiếp theo của liệu pháp azacitidine nên được tạm dừng cho đến khi số lượng tiểu cầu và ANC đã hồi phục. Nếu sự phục hồi diễn ra trong vòng 14 ngày, không cần thiết điều chỉnh liều. Tuy nhiên, nếu sự phục hồi chưa được đạt được trong vòng 14 ngày, mật độ tế bào tủy xương nến được xác định. Nếu mật độ tế bào tủy xương là > 50%, không cần điều chỉnh liều dùng. Nếu mật độ tế bào tủy xương là ≤ 50%, nên hoãn điều trị và giảm liều theo bảng sau:

* Sự phục hồi = Số lượng ≥ Số lượng thấp nhất + (0,5 x [Số lượng cơ sở – số lượng thấp

nhất]).

Sau khi điều chỉnh thuốc, thời gian của chu kỳ nên quay trở lại 28 ngày.

Dân số đặc biệt

Người già

Không cần điều chỉnh liều dùng ở người già. Vì người già có nhiều khả năng suy giảm chức năng thận, do đó nên theo dõi chức năng thận.

Suy thận

Azacitidine có thể được dùng cho bệnh nhân suy thận mà không cần điều chỉnh liều ban đầu. Nếu bicarbonat huyết thanh giảm không rõ nguyên nhân dưới 20 mmol/l, liều dùng nên được giảm 50% ở các chu kỳ tiếp theo. Nếu creatinin huyết thanh hoặc urê máu nitơ (BUN) cao không rõ nguyên nhân ≥ 2 lần so với các giá trị cơ bản và trên giới hạn trên mức bình thường (ULN) xảy ra, các chu kỳ tiếp theo nên được ngưng cho đến khi giá trị trở lại bình thường hoặc mức cơ bản và liều dùng nên được giảm 50% ở các chu kỳ điều trị tiếp theo.

Suy gan

Không có nghiên cứu chính thức nào được thực hiện ở những bệnh nhân bị suy gan. Bệnh nhân suy gan nặng nên được theo dõi cẩn thận đối với các tác dụng bất lợi. Không có thay đổi cụ thể với liều khởi đầu được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan trước khi bắt đầu điều trị; điều chỉnh liều tiếp theo phải được dựa trên các giá trị xét nghiệm huyết học. Chống chỉ định azacitidine ở những bệnh nhân có khối u gan ác tính tiến triển.

Bệnh nhi

Độ an toàn và hiệu quả sử dụng của azacitidine ở trẻ em từ 0-17 tuổi chưa được thiết lập. Không sẵn số liệu.

Chuẩn bị thuốc azacitidine

• Azacitidine là một loại thuốc gây độc tế bào và cũng như với các hợp chất độc hại có khả năng khác, nên cần thận trọng khi xử lý và chuẩn bị hỗn dịch azacitidine
• Nếu azacitidine hoàn nguyên tiếp xúc với da, rửa kỹ bằng xà phòng và nước ngay lập tức. Nếu thuốc tiếp xúc với màng nhầy, rửa kỹ bằng nước.
• Các lọ đựng azacitidine là liều đơn không chứa bất kỳ chất bảo quản. Phần không dùng của thuốc cần được loại bỏ đúng cách. Không lưu bất kỳ phần chưa sử dụng cho việc sử dụng về sau.

Hướng dẫn cho việc tiêm dưới da

Azacitidine cần phải được hoàn nguyên vô trùng với 4 ml nước cất pha tiêm. Các dung môi pha loãng nên được tiêm chậm vào trong lọ. Lắc mạnh hoặc quay tròn lọ cho đến khi hỗn dịch đồng nhất là được. Hỗn dịch sẽ dục. Kết quả sau khi pha loãng hỗn dịch chứa azacitidine 25 mg/ml. Không lọc hỗn dịch sau khi pha. Làm như vậy có thể loại bỏ các chất có hoạt tính.

Chuẩn bị cho việc tiêm dưới da ngay lập tức:

Liều lớn hơn 4 mL cần phải được chia đều vào 2 ống tiêm. Sản phẩm có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng cho đến 1 giờ, nhưng phải được dùng trong vòng 1 giờ sau khi pha.

Chuẩn bị cho việc tiêm dưới da chậm:

Các sản phẩm hoàn nguyên có thể bảo quản trong lọ hoặc ống tiêm. Liều lớn hơn 4 mL cần phải được chia đều vào 2 ống tiêm. Sản phẩm phải được làm lạnh ngay lập tức. Khi azacitidine được hoàn nguyên với nước pha tiêm không được làm lạnh, sản phẩm hoàn nguyên có thể bảo quản trong điều kiện lạnh (2°C – 8°C, 36°F – 46°F) lên đến 8 giờ. Khi azacitidine được hoàn nguyên với nước pha tiêm được làm lạnh (2°C – 8°C, 36°F – 46°F), sản phẩm hoàn nguyên có thể bảo quản trong điều kiện lạnh (2°C – 8°C, 36°F – 46°F) đến 22 giờ. Sau khi chuyển từ điều kiện lạnh, hỗn dịch để về nhiệt độ phòng 30 phút trước tiêm.

Tiêm dưới da

Để tạo ra một hỗn dịch đồng nhất, lượng thuốc trong các ống tiêm phải được tạo hỗn dịch lại chỉ ngay trước khi dùng. Để tạo hỗn dịch lại, quay tròn mạnh ống tiêm giữa lòng bàn tay cho đến khi hỗn dịch đồng nhất và đục là được.

Hỗn dịch azacitidine được tiêm dưới da. Liều lớn hơn 4 mL cần phải được chia đều vào 2 ống tiêm và tiêm vào 2 vị trí riêng biệt. Luân chuyển các vị trí cho mỗi lần tiêm (bắp đùi, bụng và cánh tay trên). Chỗ tiêm mới nên cách xa chỗ tiêm cũ ít nhất 1 inch và không bao giờ tiêm vào những chỗ mà vị trí tiêm là mềm, thương nhẹ, đỏ hoặc cứng.

Sau khi hoàn nguyên, hỗn dịch không được lọc.

Độ ổn định của hỗn dịch: Azacitidine được hoàn nguyên với nước pha tiêm không được làm lạnh có thể bảo quản trong vòng 1 giờ ở 25°C (77°F) hoặc cho đến 8 giờ ở khoảng nhiệt độ từ 2°C đến 8°C (36°F và 46°F); khi hoàn nguyên với nước pha tiêm được làm lạnh (2°C-8°C, 36°F-46°F), sản phẩm hoàn nguyên có thể bảo quản trong 22 giờ ở khoảng nhiệt độ từ 2°C đến 8°C (36°F và 46°F).

Hướng dẫn chuẩn bị cho tiêm truyền tĩnh mạch

• Hòa nguyên azacitidine thích hợp để đạt được liều mong muốn. Hoàn nguyên mỗi lọ thuốc với 10ml nước cất pha tiêm. Lắc hoặc quay tròn lọ cho đến khi tất cả các chất rắn hòa tan. Dung dịch thu được sẽ chứa azacitidine 10 mg/ml. Dung dịch thu được phải trong. Cần kiểm tra bằng dung dịch thuốc tiêm các tiểu phân và sự đổi màu trước khi dùng.
• Rút lượng dung dịch azacitidine thích hợp để chia thành những liều cần thiết và tiêm vào một túi dịch truyền dung tích 50-100 mL chứa hoặc dung dịch tiêm sodium chlorid 0,9% hoặc dung dịch tiêm ringer lactat.

Tính không tương thích dung dịch tiêm tĩnh mạch

Azacitidine không tương thích với dung dịch dextrose 5%, Hespan hoặc dung dịch chứ bicarbonat. Những dung dịch này có khả năng làm tăng tỷ lệ giáng hóa azacitidine và do đó nên tránh.

Tiêm truyền tĩnh mạch

Dung dịch azacitidine được chỉ định tiêm truyền tĩnh mạch. Tiêm tổng liều trong khoảng thời gian từ 10-40 phút. Việc dùng thuốc cần phải hoàn thành trong vòng 1 giờ sau khi hoàn nguyên azacitidine.

Độ ổn định của dung dịch: Azacitidine hoàn nguyên để truyền tĩnh mạch có thể bảo quản ở 25°C (77°F), nhưng việc dùng thuốc phải được hoàn tất trong vòng 1 giờ sau khi hoàn nguyên.

– Quá liều

• Một trường hợp quá liều với azacitidine đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Bệnh nhân bị tiêu chảy, buồn nôn và nôn sau khi nhận được tiêm tĩnh mạch duy nhất khoảng 290 mg/m², gần 4 lần so với liều khuyến cáo bắt đầu.
• Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi với số lượng máu thích hợp và cần được điều trị hỗ trợ khi cần thiết. Không có thuốc giải độc đặc biệt đối với quá liều.

4. Chống chỉ định

• Dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Các khối u ác tính tiến triển.
• Phụ nữ cho con bú.

5. Tác dụng phụ

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

• Azacitidine được cho là phát huy tác dụng chống ung thư của mình bằng nhiều cơ chế trong đó có khả năng gây độc trên các tế bào tạo máu bất thường trong tủy xương và DNA hypomethylation. Các tác dụng gây độc tế bào do nhiều cơ chế, bao gồm ức chế DNA, RNA và protein tổng hợp, kết hợp thành RNA và DNA và kích hoạt của con đường gây hỏng DNA. Các tế bào không phát triển thì không nhạy cảm với azacitidine.
• Sự kết hợp vào DNA kết quả trong sự bất hoạt của methyltransferases DNA, dẫn đến hypomethylation của DNA. DNA hypomethylation của các gen methyl hóa khác thường có liên quan đến quy định chu kỳ tế bào bình thường, sự khác biệt và các con đường chết có thể dẫn đến tái hiện gen và phục hồi chức năng ức chế ung thư đối với tế bào ung thư. Tầm quan trọng tương đối của hypomethylation DNA so với khả năng gây độc hoặc các hoạt tính khác của azacitidine đến kết quả lâm sàng chưa được thiết lập.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

• Sau khi tiêm dưới da một liều đơn 75 mg/m², azacitidine được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương là 750 ± 403 ng/mL xuất hiện 0,5 giờ sau khi dùng thuốc (các điểm lấy mẫu đầu tiên). Sinh khả dụng tuyệt đối của azacitidine tiêm dưới da liên quan đến tiêm tĩnh mạch (liều đơn 75 mg/m²) là khoảng 89% dựa trên diện tích dưới đường cong (AUC)
• Diện tích dưới đường cong và nồng độ tối đa (Cmax) của azacitidine tiêm dưới da xấp xỉ tỷ lệ trong khoảng liều 25-100 mg/m².

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố trung bình là 76 ± 26 L và thanh thải hệ thống là 147 ± 47 V/ giờ.

Chuyển hóa sinh học

• Dựa vào dữ liệu in vitro, chuyển hóa không xuất hiện bởi enzym cytochrom P450 (CYPs), UDP-glucuronosyltransferases (gen UGT), sulfotransferases (SULTS) và transferases glutathion (GSTs).
• Chuyển hóa azacitidine trải qua quá trình thủy phân tự phát và khử amin trung gian bởi cytidin deaminase. Trong các phần S9 gan người, sự hình thành các chất chuyển hóa độc lập với NADPH gợi ý rằng sự trao đổi chất đã không qua trung gian bởi enzym cytochrom P450. Một nghiên cứu in vitro của azacitidine với tế bào gan người được nuôi cấy chỉ ra rằng tại nồng độ 1,0 mM đến 100 mM (nghĩa là lên đến khoảng 30 lần cao hơn nồng độ đạt được về mặt lâm sàng), không cảm ứng CYP 1A2, 2C19, hoặc 3A4 hay 345. Trong các nghiên cứu đánh giá sự ức chế của một loạt các isoenzym P450 (CYP IA2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 và 344) lên đến 100 mM đã không tạo ra sự ức chế. Do đó, khó xảy ra sự cảm ứng hoặc ức chế enzym CYP bởi azacitidine ở nồng độ huyết tương trong lâm sàng.

Thải trừ

Azacitidine được thanh thải nhanh chóng từ huyết thanh với thời gian bản thái trung bình (t½ sau khi tiêm dưới da 41 ± 8 phút). Không có sự tích lũy xảy ra sau khi tiêm dưới da 75mg/m mỗi ngày một lần trong 7 ngày. Thải trừ qua nước tiểu là con đường thải trừ chính của hoạt chất và/ hoặc các chất chuyển hóa. Sau khi tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da ¹⁴C-azacitidin, 85 và 50% phóng xạ dùng được thu hồi trong nước tiểu tương ứng, trong khi đó < 1% được thu hồi trong phân.

Các đối tượng đặc biệt

Ảnh hưởng của các yếu tố suy gan, tuổi, giới tính, hoặc chủng tộc lên dược động học của azacitidin chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhân suy thận

Suy thận ảnh hưởng không đáng kể đến dược động học của azacitidine sau khi tiêm một lần và nhiều lần dưới da. Sau khi tiêm dưới da một liễu đơn 75 mg/m², giá trị phơi nhiễm trung bình (AUC và Cmax) ở các đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng tăng dần tương ứng là 11 – 21%, 15 – 27% và 41 – 66%, được so sánh với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, nồng độ quan sát được cũng nằm trong khoảng nồng độ quan sát thấy ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Azacitidine có thể được dùng cho bệnh nhân suy thận mà không cần điều chỉnh liều khởi đầu, tuy nhiên cần theo dõi về độc tính do azacitidine và/hoặc chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua thận.

Gen được học

Ảnh hưởng của sự đa hình của enzym cytidin deaminase lên chuyển hóa azacitidin chưa được nghiên cứu.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

• Bột đông khô pha tiêm.
• Sau khi hoàn nguyên: Azacitidine pha tiêm: 100 mg/ lọ hoàn nguyên với nước cất chưa được làm lạnh để tiêm dưới da có thể bảo quản 1 giờ tại nhiệt độ 25°C (77°F) hoặc 8 giờ trong khoảng nhiệt độ từ 2°C – 8°C (36°F – 46°F); nếu hoàn nguyên với nước cất pha tiêm được làm lạnh (2C – 8C, 36°F – 46°F), thuốc có thể bảo quản 22 giờ trong khoảng nhiệt độ từ 2°C – 8°C (36°F – 46°F) + Azacitidine pha tiêm : 100 mg/ lọ hoàn nguyên với hoặc dung dịch 0,9% sodium chlorid tiêm hoặc dung dịch ringer lactat tiêm để tiêm dưới da có thể bảo quản I giờ tại nhiệt độ 25°C (77°F).

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ 100 mg.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.