1. Thành phần

Donepezil hydroclorid 10 mg (dạng donepezil hydroclorid monohydrat).

Tá dược vừa đủ cho 1 viên: Tinh bột biến tính, celulose vi tinh thể 102, lactose monohydrat, silic dioxyd keo, magnesi stearat, hypromellose 606, polyethylen glycol 6000, talc, titan dioxyd, sắt oxyd đỏ.

2. Công dụng (Chỉ định)

Donepezil hydroclorid được chỉ định trong điều trị triệu chứng và giảm tạm thời chứng sa sút trí tuệ ở mức độ nhẹ, vừa và nặng trong bệnh Alzheimer.

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng:

Thuốc dùng đường uống, uống vào buổi tối, trước khi đi ngủ. Thời điểm uống không phụ thuộc vào bữa ăn. 

Đối với liều dùng 5 mg/ngày, có thể bẻ đôi viên thuốc theo vạch chia trên viên.

Liều dùng:

Người lớn và người cao tuổi

Việc điều trị bắt đầu ở liều 5 mg/ngày (liều 1 lần mỗi ngày).

Liều 5 mg/ngày nên được duy trì ít nhất là một tháng để có thể đánh giá những đáp ứng lâm sàng sớm nhất đối với việc điều trị cũng như giúp đạt được nồng độ donepezil hydroclorid ở trạng thái ổn định.

Sau một tháng đánh giá lâm sàng trong việc điều trị ở liều 5 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 10 mg/ngày (liều 1 lần mỗi ngày). Liều tối đa hàng ngày được đề nghị là 10 mg.

Các liều lớn hơn 10 mg/ngày chưa được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng.

Việc điều trị nên được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị chứng sa sút trí tuệ. Sự chẩn đoán nên dựa theo những hướng dẫn đã được công nhận (như DSM IV, ICD 10 – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, International Classification of Diseases). Việc điều trị bằng donepezil hydroclorid chỉ nên bắt đầu khi đã có người chăm sóc bệnh nhân, chịu trách nhiệm theo dõi bệnh nhân uống khi thuốc vẫn còn hiệu quả điều trị đối với bệnh nhân uống thuốc một cách đều đặn. Điều trị duy trì có thể tiếp tục đó, hiệu quả lâm sàng của donepezil hydroclorid nên ngưng điều trị khi hiệu quả điều trị không còn nữa. Sự đáp ứng của từng cá nhân đối với donepezil hydroclorid không thể dự đoán được.

Khi ngưng điều trị có thể thấy sự giảm dần những tác dụng có lợi của donepezil hydroclorid. Không có chứng cứ nào về tác dụng phản hồi sau khi ngưng điều trị đột ngột.

Trẻ em:

Không khuyến cáo dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi. 

Người suy thận và gan:

Một phác đồ liều tương tự có thể được dùng cho bệnh nhân suy thận vì những tình trạng này không ảnh hưởng đến độ thanh thải của donepezil hydroclorid.

Ở người suy gan từ nhẹ đến vừa, nồng độ thuốc có thể tăng, vì vậy cần điều chỉnh liều theo sự dung nạp của từng người. Chưa có dữ liệu ở người suy gan nặng. 

– Quá liều

Triệu chứng

Liều gây chết trung bình ước tính của donepezil hydroclorid sau khi dùng một liều uống duy nhất ở chuột nhắt là 45 mg/kg và chuột cống là 32 mg/kg, tương đương khoảng 225 lần và 160 lần liều tối đa 10 mg/ngày dùng cho người. Các dấu hiệu của sự kích thích cholinergic liên quan đến liều được ghi nhận ở các động vật thí nghiệm bao gồm: Giảm cử động tự ý, tư thế nằm sấp, dáng đi lảo đảo, chảy nước mắt, co giật rung, hô hấp giảm, tiết nước bọt, co đồng tử, co cứng cơ cục bộ và thân nhiệt bề mặt giảm.

Việc dùng quá liều với chất ức chế cholinesterase có thể đưa đến cơn tiết acetylcholin đặc trưng bởi buồn nôn, ói mửa trầm trọng, tiết nước bọt, đổ mồ hôi, chậm nhịp tim, tụt huyết áp, giảm hô hấp, đột quỵ và co giật, có khả năng làm tăng nhược cơ và có thể đưa đến tử vong nếu các cơ hô hấp bị ảnh hưởng.

Xử trí

Trong bất kỳ trường hợp dùng quá liều nào, nên dùng các biện pháp hỗ trợ toàn thân. Chất chống tiết cholin bậc ba như atropin có thể được sử dụng như một thuốc giải độc trong trường hợp quá liều donepezil hydroclorid.

Atropin sulfat tiêm tĩnh mạch: Liều khởi đầu từ 1 đến 2 mg tiêm tĩnh mạch, liều kế tiếp được dựa trên đáp ứng lâm sàng. Các đáp ứng không điển hình về huyết áp và nhịp tim đã được báo cáo với các tác dụng giống cholin khác khi dùng phối hợp với chất chống tiết cholin bậc bốn như glycopyrrolat.

Chưa biết được donepezil hydroclorid và/hoặc các sản phẩm chuyển hóa của nó có thể được thải trừ bằng thẩm tách hay không (thẩm phân máu, thẩm phân phúc mạc hoặc lọc máu).

4. Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với donepezil hydroclorid, các dẫn xuất của piperidin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. 

5. Tác dụng phụ

Các phản ứng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy, co cứng cơ, mệt mỏi, buồn nôn, nôn và mất ngủ.

Các phản ứng phụ được liệt kê dưới đây theo nhóm cơ quan và theo tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥1/100 <1/10), ít gặp (≥1/1.000, <1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, <1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000). 

* Khi điều tra nghiên cứu những bệnh nhân bị ngất hay động kinh, nên lưu ý đến khả năng có chẹn dẫn truyền tim hoặc ngưng xoang kéo dài.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Các trường hợp ảo giác, kích động và hành vi hung hãng đã được điều chỉnh bằng cách giảm liều hoặc ngưng điều trị.
• Trong những trường hợp rối loạn chức năng gan không rõ nguyên nhân, nên cân nhắc việc ngưng điều trị với donepezil.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Mã ATC: N06DA02.

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị sa sút trí tuệ, nhóm kháng cholinesterase.

Donepezil hydroclorid là chất ức chế đặc hiệu và có hồi phục acetylcholinesterase – một cholinesterase chiếm ưu thế trong não. Trong thử nghiệm in vitro, donepezil hydroclorid ức chế enzym này mạnh hơn 1.000 lần so với butyryl linesterase, một enzym hiện diện chủ yếu bên ngoài hệ thần kinh trung ương.

Sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer

Ở những bệnh nhân bị chứng sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer tham gia vào thử nghiệm lâm sàng, việc dùng donepezil hydroclorid liều duy nhất mỗi ngày 5 mg hoặc 10 mg đã tạo ra sự ức chế hoạt tính enzym acetylcholinesterase ở trạng thái ổn định (đo ở màng hồng cầu) là 63,6% và 77,3% tương ứng khi được đo theo các liều như trên. Sự ức chế acetylcholinesterase (AChE) của donepezil hydroclorid ở tế bào hồng cầu tương đương với các tác động của nó ở vỏ não và có liên quan đến những thay đổi thang điểm ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive), một thang điểm nhạy để kiểm tra phương diện nhận thức có chọn lọc (đánh giá về nhận thức). Khả năng của donepezil hydroclorid trong việc làm thay đổi quá trình bệnh lý thần kinh tiềm ẩn chưa được nghiên cứu. Vì vậy, donepezil hydroclorid không được xem là có bất kỳ tác động nào trên tiến triển của bệnh và không phải là thuốc điều trị tiệt căn bệnh.

Hiệu quả của việc điều trị chứng sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer bằng donepezil hydroclorid đã được nghiên cứu trong 4 thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng băng già được, 2 thử nghiệm kéo dài 6 tháng và 2 thử nghiệm kéo dài 1 năm.

Trong thử nghiệm lâm sàng kéo dài 6 tháng, việc phân tích hiệu quả của việc điều trị bằng donepezil dựa trên sự kết hợp của 3 tiêu chuẩn: thang điểm ADAS-cog (đánh giá về nhận thức), phỏng vấn lâm sàng dựa trên cảm giác về sự thay đổi với các dữ liệu của người chăm sóc (đánh giá toàn thể chức năng – CIBIC, Clinician’s Interview-Based Impression of Change) và thang điểm đánh giá các hoạt động sống hàng ngày trong tháng điểm đánh giá sa sút trí tuệ trên lâm sàng (đánh giá khả năng hòa nhập cộng đồng, gia đình, sở thích và chăm sóc cá nhân).

Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn liệt kê dưới đây được xem là có đáp ứng điều trị:

• Cải thiện thang điểm ADAS-cog ít nhất 4 điểm. 
• Cải thiện hoặc không xấu đi bằng đánh giá CIBIC. 
• Cải thiện hoặc không xấu đi thang điểm đánh giá các hoạt động sống hàng ngày trong thang điểm đánh giá sự sa sút trí tuệ trên lâm sàng.

Donepezil hydroclorid đã tạo ra sự tăng đáng kể có ý nghĩa thống kê phụ thuộc vào liều với số phần trăm các bệnh nhân được đánh giá là đáp ứng điều trị.

Tính chất dược lý và các đặc điểm của bệnh nhân: 

Donepezil hydroclorid là chất ức chế AChE nên làm Úc. chế sự thủy phân acetylcholin ở hệ thần kinh trung ương, do đó thuốc có lợi ích trong trị liệu. Enzym AChE xuất hiện ở ngoại vi hồng cầu, vì vậy việc đánh giá tác động của ACHE ở màng hồng cầu cung cấp một chỉ số về được lực học của donepezil hydroclorid. 

Donepezil hydroclorid được đánh dấu bằng C¹⁴ đã được đánh giá trong một số thử nghiệm về dược động học/dược lực học ở người và trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng. Nồng độ donepezil hydroclorid do được trong huyết tương trên những người thử nghiệm và phương pháp đo lường sự ức chế AChE cho thấy donepezil hydroclorid thể hiện tác động dược lý như đã dự đoán.

Các kết quả từ việc theo dõi việc dùng thuốc trị liệu không cho thấy có mối quan hệ rõ ràng nào giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và phản ứng bất lợi của thuốc.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được khoảng 3 đến 4 giờ sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán hủy ở giai đoạn cuối khoảng 70 giờ, như vậy việc dùng liều duy nhất hàng ngày sẽ dẫn đưa đến trạng thái ổn định. Trạng thái gần như ổn định đạt được trong vòng 3 tuần sau khi bắt đầu trị liệu. Một khi đạt được trạng thái ổn định, nồng độ donepezil hydroclorid trong huyết tương và hoạt tính về dược lực học liên quan cho thấy có rất ít biến đổi suốt quá trình trong ngày. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của donepezil hydroclorid. 

Phân bố

Khoảng 95% donepezil hydroclorid gắn với protein huyết tương người. Sự gắn kết với protein huyết tương của 6-O-desmethyl donepezil, là dạng chuyển hóa có hoạt tính của donepezil hydroclorid chưa được biết rõ. Sự phân bố donepezil hydroclorid ở các mô khác nhau chưa được nghiên cứu rõ ràng. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu trên quy mô lớn tiến hành trên những người | nam tình nguyện khỏe mạnh, 240 giờ sau khi dùng liều duy nhất 5 mg donepezil hydroclorid được đánh dấu C!, có khoảng 28% chất đồng vị đánh dấu vẫn chưa thu hồi được. Điều này cho thấy rằng donepezil hydroclorid và/hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể tồn tại trong cơ thể hơn 10 ngày. 

Chuyển hóa

Donepezil hydroclorid được chuyển hóa một phần qua isoenzym CYP3A4 và với mức độ ít hơn qua CYP2D6 thành 4 chất chuyển hóa chủ yếu. Sau khi dùng liều duy nhất 5 mg donepezil hydroclorid được đánh dấu bằng C¹⁴, mức phóng xạ trong huyết tương, được thể hiện bằng tỷ lệ phần trăm liều dùng, hiện diện chủ yếu ở dạng donepezil hydroclorid không thay đổi (30%), 6-O- desmethyl donepezil (11% – là chất chuyển hóa duy nhất thể hiện hoạt tính tương tự với donepezil hydroclorid), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-0- desmethyl donepezil (7%) và dạng liên hợp glucuronid của S-O-desmethyl donepezil (3%).

Thải trừ

Donepezil hydroclorid được đào thải trong nước tiểu ở cả hai dạng không thay đổi và dạng chuyển hóa. Trong 10 ngày, khoảng 57% của liều dùng đã dùng được thu hồi lại từ nước tiểu (17% ở dạng donepezil không đổi, Do 15% được thu hồi lại từ phân, và 28% còn lại không thu được đánh giá lại một cách thường xuyên. Nên xem xét hồi được, có thể do có sự tích lũy), cho thấy sự chuyển hóa sinh học và sự đào thải qua nước tiểu là đường thải trừ chủ yếu. Không có dấu hiệu nào cho thấy donepezil hydroclorid và/hoặc bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó tham gia chu trình gan ruột. Thời gian bán thải là khoảng 70 giờ.

Giới tính, chủng tộc và tiền sử hút thuốc là không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nồng độ donepezil hydroclorid trong huyết tương. Dược động học của donepezil hydroclorid chưa được nghiên cứu một cách chính thức ở những người cao tuổi khỏe mạnh hoặc ở những bệnh nhân bị sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer hoặc bệnh nhân bị sa sút trí tuệ do mạch. Tuy nhiên nồng độ trung bình trong huyết tương của những bệnh nhân gần tương đương với những người tình nguyện khỏe mạnh.

Những bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ hoặc vừa có tăng nồng độ donepezil hydroclorid ở trạng thái ổn định, | diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trung bình khoảng 48% và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình khoảng 39%.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén tròn, bao phim màu đỏ, một mặt có khắc chữ “S”, mặt kia có gạch ngang.

– Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30 độ C, tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ × 10 viên.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược phẩm Savi.