1. Thành phần

Mỗi viên nén chứa:

Thành phần hoạt chất: Digoxin 0,25mg

Thành phần tá dược: lactose monohydrat, tinh bột lúa mì, talc, magnesi stearat, natri starch glycolat.

2. Công dụng (Chỉ định)

Digoxin được chỉ định để điều trị suy tim sung huyết.

Digoxin có thể được dùng trong một số trường hợp rối loạn nhịp trên thất nhất định, đặc biệt là rung nhĩ.

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng: Dùng đường uống

Liều dùng:

Liều được đề xuất chỉ nhằm mục đích hướng dẫn ban đầu, mỗi bệnh nhân phải được điều chỉnh riêng theo độ tuổi, cân nặng và chức năng thận:

Trong trường hợp bệnh nhân đã dùng glycosid tim hai tuần trước đó, nên xem xét lại liều ban đầu của bệnh nhân và nên giảm liều.

Cần chú ý sự khác biệt về sinh khả dụng giữa digoxin đường tiêm và digoxin đường uống khi chuyển từ đường dùng này qua đường dùng kia. Ví dụ, nếu bệnh nhân được chuyển từ uống sang tiêm tĩnh mạch, liều digoxin phải giảm khoảng 33%.

Người lớn và trẻ em trên 10 tuổi:

Liều khởi đầu nhanh:

Liều khởi đầu chậm:

Dùng liều 0,25 – 0,75 mg mỗi ngày trong một tuần, sau đó dùng liều duy trì thích hợp.

Bệnh nhân nên có đáp ứng lâm sàng trong vòng một tuần.

Sự lựa chọn giữa liệu pháp nhanh hay chậm phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và mức độ khẩn cấp của tình trạng này.

Liều duy trì:

Liều duy trì nên dựa trên tỷ lệ phần trăm lượng thuốc giảm đi mỗi ngày của từng bệnh nhân thông qua thải trừ. Công thức tính toán sau đây đã được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng:

Liều duy trì = liều khởi đầu x [(14 + độ thanh thải creatinin (C_cr)/5)]/100

C_cr là độ thanh thải creatinin tính theo 70 kg cân nặng hoặc 1,73 m² diện tích bề mặt cơ thể. Nếu chỉ có nồng độ creatinin huyết thanh (S_cr) thì có thể ước tính tỷ lệ C_cr (tính theo 70 kg cân nặng) ở nam giới theo công thức sau:

C_cr = [(140 – tuổi) / S_cr (mg/100ml)]

Khi giá trị creatinin huyết thanh tính theo micromol/l, có thể chuyển sang đơn vị mg/100 ml (mg/%) theo công thức sau:

S_cr (mg/100ml) = [S_cr (micromol/l) x 113,12] /10000 = S_cr (micromol/l) / 88,4

Trong đó 113,12 là khối lượng phân tử của creatinin.

Đối với phụ nữ, kết quả này sẽ được nhân với 0,85.

Không thể sử dụng những công thức này cho độ thanh thải creatinin ở trẻ em.

Trong thực tế, hầu hết bệnh nhân suy tim được duy trì liều digoxin mỗi ngày từ 0,125 đến 0,25 mg; tuy nhiên ở những người nhạy cảm cao với các tác dụng phụ của digoxin, dùng liều 0,0625 mg mỗi ngày hoặc ít hơn. Ngược lại, một số bệnh nhân có thể cần liều cao hơn.

Trẻ em dưới 10 tuổi:

Ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là ở trẻ sinh non, độ thanh thải thận của digoxin giảm đi và việc giảm liều thích hợp phải được tuân thủ trên hướng dẫn liều chung.

Ngoài giai đoạn sơ sinh, trẻ em thường cần tỷ lệ liều cao hơn người lớn dựa trên thể trọng hoặc diện tích bề mặt cơ thể. Trẻ em trên 10 tuổi dùng liều người lớn theo tỷ lệ với thể trọng của trẻ.

Liều khởi đầu:

Nên thực hiện theo lịch trình sau:

Trẻ sơ sinh thiếu tháng dưới 1,5 kg: 25 mcg/kg/24h; Trẻ sơ sinh thiếu tháng 1,5 kg đến 2,5 kg: 30 mcg/kg/24h; Trẻ sơ sinh đủ tháng đến 2 tuổi: 45 mcg/kg/24h; Trẻ từ 2 đến 5 tuổi: 35 mcg/kg/24h; Trẻ từ 5 đến 10 tuổi: 25 mcg/kg/24h.

Nên chia liều khởi đầu thành nhiều lần uống với khoảng một nửa trong tổng liều được cho dùng tại liều đầu tiên. Và những phần liều còn lại trong tổng liều được cho uống cách khoảng mỗi 4 đến 8 giờ, đánh giá đáp ứng lâm sàng trước mỗi liều bổ sung.

Liều duy trì:

Liều duy trì nên thực hiện theo lịch trình sau đây:

Trẻ sơ sinh thiếu tháng: Liều hàng ngày = 20% liều khởi đầu trong 24 giờ.

Trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ em dưới 10 tuổi: Liều hàng ngày = 25% liều khởi đầu trong 24 giờ.

Những hướng dẫn lịch trình liều, theo dõi tình trạng lâm sàng và nồng độ digoxin trong huyết thanh nên được sử dụng làm cơ sở để điều chỉnh liều ở những nhóm bệnh nhi này. Nếu glycosid tim đã được cho trong hai tuần trước khi bắt đầu điều trị digoxin, liều digoxin tối ưu có thể sẽ ít hơn so với những liều khuyến cáo trên.

Với liều digoxin sử dụng cho trẻ em, nên sử dụng dạng bào chế phù hợp (ví dụ: dung dịch uống) dễ chia liều chính xác.

Người cao tuổi:

Suy giảm chức năng thận và thể trọng thấp ở người cao tuổi ảnh hưởng đến dược động học của digoxin, như vậy nồng độ digoxin huyết thanh cao và độc tính liên quan có thể xảy ra khá dễ dàng, trừ khi dùng liều digoxin thấp hơn so với những đối tượng bệnh nhân khác. Cần kiểm tra nồng độ dioxin trong huyết thanh thường xuyên và nên tránh hạ kali máu.

Suy thận:

Nên giảm liều khởi đầu và liều duy trì ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm vì đường thải trừ chủ yếu của digoxin là bài tiết qua thận dưới dạng không đổi.

Bệnh về tuyến giáp:

Cần thận trọng khi dùng digoxin cho bệnh nhân có bệnh về tuyến giáp. Liều khởi đầu và liều duy trì của digoxin nên được giảm khi chức năng tuyến giáp bất thường. Trong bệnh cường giáp có sự kháng digoxin tương đối, do đó có thể phải tăng liều. Trong quá trình điều trị nhiễm độc giáp, nên giảm liều digoxin tới khi nhiễm độc giáp được kiểm soát.

Bệnh đường tiêu hóa:

Bệnh nhân có hội chứng kém hấp thu hoặc tái tạo hệ tiêu hóa có thể cần liều digoxin lớn hơn.

– Quá liều

Triệu chứng và dấu hiệu:

Các triệu chứng và dấu hiệu ngộ độc thường giống với các triệu chứng được mô tả trong phần tác dụng không mong muốn, nhưng có thể xảy ra thường xuyên và có thể nặng hơn.

Các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc digoxin xảy ra thường xuyên hơn với các nồng độ trên 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l) mặc dù có sự thay đổi đáng kể giữa những bệnh nhân khác nhau. Tuy nhiên, trong việc kết luận liệu các triệu chứng của bệnh nhân có phải do digoxin hay không, tình trạng lâm sàng, nồng độ điện giải trong huyết thanh và chức năng tuyến giáp là những yếu tố quan trọng, ở những bệnh nhân thẩm tách máu, sử dụng digoxin có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong; bệnh nhân có nồng độ kali trước thẩm phân thấp có nguy cơ cao nhất.

Người lớn: Ở người lớn không có bệnh tim, quan sát trên lâm sàng cho thấy quá liều digoxin từ 10 đến 15 mg là liều gây tử vong cho một nửa số bệnh nhân. Nếu liều digoxin hơn 25 mg dùng cho người lớn không bị bệnh tim, tử vong hoặc độc tính tiến triển chỉ đáp ứng với các phân đoạn kháng thể Fab gắn kết digoxin.

Những biểu hiện ở tim:

Các biểu hiện tim là dấu hiệu thường gặp và nghiêm trọng nhất khi ngộ độc cấp và mạn. Đỉnh tác dụng trên tim thường là 3 đến 6 giờ sau khi dùng quá liều và có thể kéo dài trong 24 giờ sau đó hoặc lâu hơn. Độc tính của digoxin có thể dẫn đến bất kỳ loại loạn nhịp tim nào. Thường gặp nhiều rối loạn nhịp trong cùng một bệnh nhân. Bao gồm nhịp nhanh nhĩ kịch phát với blốc nhĩ thất biến đổi (AV), tăng nhịp bộ nối, rung nhĩ chậm (với nhịp thất thay đổi rất ít) và nhịp nhanh thất hai hướng.

Các cơn co thất sớm (PVC) thường là chứng loạn nhịp xảy ra sớm nhất và thường gặp nhất. Nhịp đôi hoặc nhịp ba cũng xảy ra thường xuyên.

Nhịp chậm xoang và những nhịp tim chậm khác rất thường gặp.

Blốc tim độ 1,2,3 và phân ly nhĩ thất cũng thường gặp.

Độc tính sớm chỉ có thể được biểu hiện bằng cách kéo dài khoảng PR.

Nhịp nhanh thất cũng có thể là biểu hiện của độc tính.

Ngưng tim do vô tâm thu hoặc rung tâm thất do ngộ độc digoxin thường gây tử vong.

Quá liều digoxin cấp tính có thể dẫn đến tăng kali máu nhẹ do ức chế bơm natri-kali (Na⁺ – K⁺). Hạ kali máu có thể góp phần gây độc tính.

Những biểu hiện không ở tim: Các triệu chứng tiêu hóa rất thường gặp ở cả ngộ độc cấp và mạn tính. Các triệu chứng trước biểu hiện tim ở khoảng 1/2 số bệnh nhân trong hầu hết các báo cáo. Chán ăn, buồn nôn và nôn đã được báo cáo với tỷ lệ lên đến 80%. Những triệu chứng này thường xuất hiện sớm khi dùng quá liều.

Biểu hiện thần kinh và thị giác xảy ra ở cả ngộ độc cấp và mạn tính. Chóng mặt, rối loạn thần kinh trung ương, mệt mỏi và khó chịu rất thường gặp. Rối loạn thị giác thường xuyên nhất là việc nhìn màu sắc (màu vàng xanh chiếm ưu thế). Những triệu chứng thần kinh và thị giác này có thể tồn tại ngay cả khi các dấu hiệu độc tính khác đã được giải quyết.

Trong ngộ độc mạn tính, các triệu chứng không đặc hiệu không ở tim, ví dụ tình trạng khó chịu và yếu ớt, có thể chiếm ưu thế.

Trẻ em:

Trẻ em từ 1 đến 3 tuổi không có bệnh tim, quan sát lâm sàng cho thấy quá liều digoxin từ 6 đến 10 mg là liều dẫn đến tử vong ở 1/2 số bệnh nhân.

Nếu trẻ em từ 1 đến 3 tuổi không có bệnh tim uống hơn 10 mg digoxin thì toàn bộ bệnh nhân sẽ tử vong khi không được điều trị với phân đoạn Fab.

Hầu hết các biểu hiện ngộ độc mạn tính ở trẻ em xảy ra trong hoặc ngay sau khi quá liều digoxin.

Những biểu hiện ở tim:

Loạn nhịp tim tương tự hoặc loạn nhịp kết hợp xảy ra ở người lớn cũng có thể xảy ra ở bệnh nhi. Nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên thất, và rung nhĩ nhanh ít gặp hơn ở trẻ em.

Bệnh nhi có nhiều khả năng xuất hiện rối loạn dẫn truyền nhĩ thất biến đổi (AV) hoặc nhịp chậm xoang. Ngoại tâm thu thất ít gặp hơn, tuy nhiên khi quá liều lớn, ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất và rung thất đã được báo cáo.

Ở trẻ sơ sinh, nhịp chậm xoang hoặc ngưng xoang và/hoặc kéo dài khoảng PR là những dấu hiệu thường xuyên của ngộ độc. Nhịp chậm xoang thường gặp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Ở trẻ lớn hơn, blốc nhĩ thất biến đổi là những rối loạn dẫn truyền thường gặp nhất.

Bất kỳ rối loạn nhịp tim hoặc thay đổi trong dẫn truyền tim tiến triển ở trẻ em dùng digoxin nên được giả định là do digoxin, cho đến khi có thêm các đánh giá khác.

Những biểu hiện không ở tim:

Các biểu hiện thường gặp không ở tim tương tự như ở người lớn là đường tiêu hóa, thần kinh trung ương và thị giác. Tuy nhiên, buồn nôn và nôn ít gặp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.

Ngoài các tác dụng không mong muốn ở liều khuyến cáo, giảm cân ở nhóm bệnh nhân cao tuổi và kém phát triển ở trẻ em, đau bụng do thiếu máu cục bộ động mạch mạc treo, buồn ngủ và rối loạn hành vi bao gồm các biểu hiện tâm thần đã được báo cáo khi quá liều.

Điều trị:

Sau khi mới uống quá liều, ngẫu nhiên hoặc cố ý, ban đầu có thể giảm hấp thu bằng cách rửa dạ dày. Rửa dạ dày làm tăng trương lực phế vị và có thể thúc đẩy hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng loạn nhịp. Cân nhắc khi điều trị bằng atropine trước nếu có rửa dạ dày. Điều trị bằng kháng thể kháng digitalis Fab thường cho thấy không cần thiết rửa dạ dày. Trong những trường hợp hiếm gặp khi rửa dạ dày được chỉ định, chỉ nên được thực hiện bởi những nhân viên có đào tạo chuyên môn phù hợp.

Bệnh nhân uống lượng lớn digitalis nên dùng liều than hoạt tính lớn hơn để ngăn sự hấp thu và liên kết digoxin trong ruột trong quá trình tái tuần hoàn ruột.

Nếu có hiện tượng hạ kali máu, cần điều chỉnh bổ sung kali bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, tùy thuộc vào mức độ khẩn cấp của tình trạng này. Trong trường hợp uống lượng lớn digoxin, có thể tăng kali máu do phóng thích kali từ cơ xương. Trước khi dùng kali trong quá liều digoxin, phải biết trước nồng độ kali huyết thanh.

Nhịp tim chậm có thể đáp ứng với atropin nhưng có thể cần tạo nhịp tim tạm thời. Loạn nhịp thất có thể đáp ứng với lignocaine hoặc phenytoin.

Thẩm tách máu không đặc biệt hiệu quả trong việc loại bỏ digoxin khỏi cơ thể khi ngộ độc có khả năng đe dọa tính mạng.

Kháng thể đặc hiệu kháng digoxin Fab là phương pháp điều trị đặc hiệu khi ngộ độc digoxin và rất hiệu quả. Nhanh chóng đảo ngược các biến chứng có liên quan đến ngộ độc nặng digoxin, digitoxin và các glycosid liên quan khi dùng các phân đoạn kháng thể đặc hiệu (từ cừu) kháng digoxin (Fab) đường tiêm tĩnh mạch.

4. Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với digoxin, các glycosid digitalis khác hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân bị loạn nhịp do nhiễm độc glycosid tim.

Bệnh nhân bị tắc nghẽn phì đại cơ tim, trừ khi bị rung nhĩ và suy tim đồng thời, nhưng vẫn nên thận trọng khi dùng digoxin.

Bệnh nhân loạn nhịp trên thất do đường dẫn phụ nhĩ thất, như trong hội chứng Wolff-Parkinson-White (WPW), trừ khi các đặc tính điện sinh lý của đường dẫn phụ và bất kỳ tác dụng có hại nào của digoxin đối với các đặc tính này đã được đánh giá. Nếu có hoặc nghi ngờ có đường dẫn phụ và không có tiền sử loạn nhịp trên thất trước đó, chống chỉ định sử dụng digoxin.

Bệnh nhân có blốc tim hoàn toàn từng cơn hoặc blốc nhĩ thất độ hai, đặc biệt nếu có tiền sử bị Stokes-Adams.

Bệnh nhân có nhịp nhanh thất hoặc rung thất.

5. Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn được phân theo tần suất có quy ước như sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa rõ tần suất (chưa thể ước lượng từ dữ liệu sẵn có).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

Hiếm gặp: mất bạch cầu hạt

Rất hiếm gặp: Giảm tiểu cầu

Rối loạn hệ miễn dịch:

Chưa rõ tần suất: Phản ứng quá mẫn (ngứa, phát ban ban đỏ, nốt sần, mụn nước và phù mạch)

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

Rất hiếm gặp: chán ăn

Rối loạn tâm thần:

Ít gặp: Trầm cảm

Hiếm gặp: Bệnh động kinh

Rất hiếm gặp: rối loạn tâm thần, mơ hồ

Chưa rõ tần suất: Mất phương hướng, mất trí nhớ, mê sảng, ảo giác thị giác và thính giác (đặc biệt là ở những bệnh nhân cao tuổi)

Rối loạn hệ thần kinh:

Thường gặp: rối loạn hệ thần kinh trung ương, chóng mặt

Rất hiếm gặp: Nhức đầu, thờ ơ

Chưa rõ tần suất: Mệt mỏi, yếu ớt, buồn ngủ, ác mộng, bồn chồn, căng thẳng, kích động

Rối loạn mắt:

Thường gặp: Rối loạn thị giác

Ít gặp: Mờ mắt, sợ ánh sáng, việc nhìn màu sắc có thể bị ảnh hưởng tuy không thường gặp, với các vật màu vàng hoặc ít thường xuyên hơn là xanh, đỏ, xanh dương, nâu hoặc trắng.

Rối loạn tim mạch:

Thường gặp: Loạn nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, nhịp đôi, nhịp ba, kéo dài PR, nhịp chậm xoang.

Rất hiếm gặp: Loạn nhịp nhanh trên thất, nhịp nhanh nhĩ (có hoặc không bị blốc), nhịp nhanh bộ nối, loạn nhịp thất, co tâm thất sớm, giảm đoạn ST.

Chưa rõ tần suất: Suy tim hoặc tiến triển suy tim, nhịp nhanh trên thất, ngoại tâm thu, blốc xoang nhĩ.

Rối loạn tiêu hóa:

Thường gặp: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy

Rất hiếm gặp: Thiếu máu cục bộ đường ruột, hoại tử ruột

Chưa rõ tần suất: Chán ăn, đau bụng

Rối loạn da và mô dưới da:

Thường gặp: Phát ban da của chứng mề đay hoặc dạng tinh hồng nhiệt có thể kèm tăng bạch cầu ưa eosin rõ rệt

Rối loạn hệ sinh sản:

Rất hiếm gặp: Tình trạng vú to ở nam giới có thể xảy ra khi dùng lâu dài

Rối loạn chung:

Rất hiếm gặp: Mệt mỏi, khó chịu, yếu ớt.

Trẻ em:

Trẻ em đặc biệt nhạy cảm với tác dụng của digoxin. Chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và rối loạn thần kinh trung ương có thể xảy ra tuy hiếm gặp, là những triệu chứng ban đầu của quá liều. Rối loạn nhịp tim là dấu hiệu thường gặp nhất khi quá liều digoxin. Thường gặp nhất là rối loạn dẫn truyền hoặc loạn nhịp nhanh trên thất, như nhịp nhanh nhĩ có hoặc không có blốc. Loạn nhịp thất ít gặp hơn. Nhịp chậm xoang có thể biểu hiện độc tính digoxin, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc

7. Dược lý

Nhóm dược lý: Thuốc chống loạn nhịp tim, glycosid tim, glycosid digitalis.

Mã ATC: Digoxin: C01AA05.

Cơ chế hoạt động:

Digoxin làm tăng khả năng co bóp của cơ tim thông qua hoạt động trực tiếp. Tác dụng này tỷ lệ thuận với liều ở phạm vi nhỏ hơn và một số tác dụng đạt được với liều khá thấp; nó xảy ra cả với cơ tim bình thường mặc dù sau đó hoàn toàn không có lợi ích sinh lý. Tác động chính của digoxin là ức chế adenosine triphosphatase, và do đó hoạt động trao đổi natri – kali (Na⁺– K⁺), sự thay đổi phân bố ion qua màng tạo nên dòng ion calci tăng cường và do đó làm tăng sự sẵn có của calci tại thời điểm khớp nối kích thích co. Do đó, hiệu lực của digoxin có thể tăng lên đáng kể khi nồng độ kali ngoại bào thấp, khi tăng kali máu sẽ có tác động ngược lại.

Digoxin ức chế cơ chế trao đổi Na⁺– K⁺ trên các tế bào của hệ thần kinh tự chủ, kích thích chúng tác dụng gián tiếp lên hoạt động tim. Việc tăng phát ra các xung giao cảm làm giảm trương lực giao cảm và giảm tốc độ dẫn xung qua tâm nhĩ và nút nhĩ thất. Do đó, tác dụng có lợi của digoxin là giảm tốc độ tâm thất.

Dùng đường tiêm tĩnh mạch cho tác động dược lý đáng kể trong vòng 5 đến 30 phút, trong khi sử dụng đường uống, tác động bắt đầu có trong vòng 0,5 đến 2 giờ.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

Tmax dùng đường uống là 2 – 6 giờ. Khi uống, digoxin được hấp thụ từ dạ dày và phần trên của ruột non. Khi digoxin được uống sau bữa ăn, tốc độ hấp thu chậm lại, nhưng tổng lượng digoxin được hấp thu thường không thay đổi. Tuy nhiên, khi uống với bữa ăn nhiều chất xơ, lượng hấp thu qua đường uống có thể giảm. Sinh khả dụng của digoxin dùng đường uống là khoảng 63% ở dạng viên nén.

Phân bố:

Sự phân bố ban đầu của digoxin từ trung tâm đến ngoại biên thường kéo dài từ 6 đến 8 giờ. Tiếp theo là giảm dần nồng độ digoxin trong huyết thanh, phụ thuộc vào việc thải trừ digoxin khỏi cơ thể. Thể tích phân bố rất lớn (Vdss = 510 lít ở những người tình nguyện khỏe mạnh), cho thấy digoxin có liên kết lớn với các mô cơ thể. Nồng độ digoxin cao nhất được thấy ở tim, gan và thận, trong tim trung bình cao gấp 30 lần trong tuần hoàn toàn thân. Dù nồng độ trong cơ xương thấp hơn nhiều, nhưng cơ xương chiếm tới 40% tổng trọng lượng cơ thể. Trong tỷ lệ nhỏ digoxin lưu thông trong huyết tương, khoảng 25% liên kết với protein.

Chuyển hóa:

Phần lớn digoxin được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi, mặc dù một phần nhỏ liều được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa có hoạt tính và không hoạt tính. Các chất chuyển hóa chính của digoxin là dihydrodigoxin và digoxygenin.

Thải trừ:

Đường thải trừ chính là bài tiết qua thận dưới dạng không đổi.

Digoxin là chất nền cho P-glycoprotein. Là một protein vận chuyển ra nằm trên màng tế bào ruột, P-glycoprotein có thể hạn chế sự hấp thu digoxin. P-glycoprotein trong ống thận gần dường như là một yếu tố quan trọng trong việc thải trừ digoxin qua thận.

Khi dùng đường tiêm tĩnh mạch cho những người tình nguyện khỏe mạnh, từ 60 đến 75% liều digoxin được thu lại dưới dạng không thay đổi trong nước tiểu khi theo dõi trong sáu ngày. Tổng thanh thải cơ thể của digoxin đã được chứng minh là có liên quan trực tiếp đến chức năng thận, và phần trăm mất đi hàng ngày là một hàm số của độ thanh thải creatinin. Độ thanh thải tổng và thanh thải thận của digoxin là 193 ± 25 ml/phút và 152 ± 24 ml/phút ở nhóm đối chứng khỏe mạnh.

Ở một tỷ lệ nhỏ các cá nhân, digoxin dùng đường uống được chuyển đổi thành dạng không hoạt tính đối với tim (các chất biến đổi của digoxin hoặc DRP – digoxin reduction products) bởi vi khuẩn đại tràng ở đường tiêu hóa. Ở những đối tượng này trên 40% liều có thể được bài tiết dưới dạng DRP trong nước tiểu. Độ thanh thải thận của hai chất chuyển hóa chính, dihydrodigoxin và digoxygenin, lần lượt là 79 ±13 ml/phút và 100 ± 26 ml/phút.

Tuy nhiên, trong phần lớn các trường hợp, thải trừ digoxin chủ yếu là bài tiết qua thận dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải của digoxin ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường là 30 đến 40 giờ.

Vì thuốc chủ yếu liên kết với các mô hơn là lưu thông trong máu, digoxin không được loại bỏ khỏi cơ thể một cách hiệu quả thông qua hệ thống cầu nối tim phổi. Hơn nữa, chỉ khoảng 3% liều digoxin được đưa ra khỏi cơ thể trong 5 giờ thẩm tách máu.

Những nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Trẻ em:

Trong giai đoạn mới sinh, độ thanh thải thận của digoxin giảm và phải điều chỉnh liều phù hợp. Điều này đặc biệt rõ rệt ở trẻ sinh non vì thanh thải thận phản ánh sự trưởng thành của chức năng thận. Độ thanh thải digoxin là 65,6 ± 30 ml/phút/1,73m² ở ba tháng, so với chỉ 32 ± 7 ml/phút/1,73m² ở một tuần tuổi. Khoảng 12 tháng độ thanh thải digoxin dược báo cáo là 88 ± 43 ml/phút/1,73m^2. Ngoài giai đoạn mới sinh, trẻ em thường cần liều lớn hơn so với người lớn dựa trên trọng lượng cơ thể và diện tích bề mặt cơ thể.

Suy thận:

Thời gian bán thải của digoxin kéo dài ở những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, và ở những bệnh nhân vô niệu có thể đến 100 giờ.

Suy gan:

Suy gan ít ảnh hưởng đến độ thanh thải digoxin.

Người cao tuổi:

Sự giảm chức năng thận liên quan đến tuổi tác ở những bệnh nhân cao tuổi có thể dẫn đến tỷ lệ thanh thải digoxin thấp hơn ở những người trẻ hơn, với tỷ lệ thanh thải digoxin được báo cáo ở người cao tuổi là 53 ml/phút/1,73m².

Giới tính:

Độ thanh thải của digoxin ở nữ ít hơn 12% -14% so với nam và có thể cần được xem xét khi tính liều.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc chống loạn nhịp tim, glycosid tim, glycosid digitalis.

Mã ATC: Digoxin: C01AA05

Cơ chế hoạt động:

Digoxin làm tăng khả năng co bóp của cơ tim thông qua hoạt động trực tiếp. Tác dụng này tỷ lệ thuận với liều ở phạm vi nhỏ hơn và một số tác dụng đạt được với liều khá thấp; nó xảy ra cả với cơ tim bình thường mặc dù sau đó hoàn toàn không có lợi ích sinh lý. Tác động chính của digoxin là ức chế adenosine triphosphatase, và do đó hoạt động trao đổi natri – kali (Na⁺– K⁺), sự thay đổi phân bố ion qua màng tạo nên dòng ion calci tăng cường và do đó làm tăng sự sẵn có của calci tại thời điểm khớp nối kích thích co. Do đó, hiệu lực của digoxin có thể tăng lên đáng kể khi nồng độ kali ngoại bào thấp, khi tăng kali máu sẽ có tác động ngược lại.

Digoxin ức chế cơ chế trao đổi Na⁺– K⁺ trên các tế bào của hệ thần kinh tự chủ, kích thích chúng tác dụng gián tiếp lên hoạt động tim. Việc tăng phát ra các xung giao cảm làm giảm trương lực giao cảm và giảm tốc độ dẫn xung qua tâm nhĩ và nút nhĩ thất. Do đó, tác dụng có lợi của digoxin là giảm tốc độ tâm thất.

Dùng đường tiêm tĩnh mạch cho tác động dược lý đáng kể trong vòng 5 đến 30 phút, trong khi sử dụng đường uống, tác động bắt đầu có trong vòng 0,5 đến 2 giờ.

Tác dụng dược lực học:

Thử nghiệm PROVED được thiết kế để xác định hiệu quả của digoxin ở 88 bệnh nhân suy tim mạn ổn định, nhẹ đến trung bình. Việc ngưng digoxin hoặc tiếp tục sử dụng được thực hiện trong một thử nghiệm tiền cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, có giả dược đối chứng trên bệnh nhân suy tim mạn ổn định từ nhẹ đến trung bình đến rối loạn chức năng tâm thu thất trái có nhịp xoang bình thường và được điều trị lâu dài bằng thuốc lợi tiểu và digoxin.

Bệnh nhân ngưng digoxin cho thấy khả năng gắng sức tối đa xấu đi (p = 0,003) tăng tỷ lệ điều trị thất bại (p = 0,039) và giảm thời gian điều trị thất bại (p = 0,037). Những bệnh nhân tiếp tục nhận digoxin có thể trọng thấp hơn (p = 0,044) và nhịp tim thấp hơn (p = 0,003) và phân suất tống máu thất trái cao hơn (p = 0,016). Tỷ lệ phần trăm tổng số người tham gia có một hoặc nhiều tác dụng ngoại ý tương tự nhau ở hai nhóm: 59% ở nhóm giả dược và 69% ở nhóm digoxin. Các tác dụng ngoại ý không được nêu rõ.

Thử nghiệm RADIANCE đã kiểm tra ảnh hưởng của việc ngưng digoxin ở những bệnh nhân suy tim ổn định với NYHA độ II và III, những người đang dùng thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế ACE. 178 bệnh nhân ban đầu được ổn định khi dùng kết hợp captopril hoặc enalapril, thuốc lợi tiểu và digoxin, sau đó được phân ngẫu nhiên để tiếp tục dùng digoxin hoặc thay đổi thành giả dược. Nguy cơ tương đối của bệnh xấu đi ở nhóm giả dược là 5,9 so với nhóm vẫn dùng digoxin. Ngưng digoxin đi kèm với các triệu chứng xấu đi, giảm khả năng gắng sức và giảm chất lượng cuộc sống, cho thấy bệnh nhân suy tim xung huyết (CHF) có nguy cơ cao khi ngưng thuốc mặc dù tiếp tục điều trị bằng thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế ACE. Khoảng 56% trong nhóm giả dược và 49% trong nhóm digoxin có các tác dụng phụ nhưng không nêu rõ.

Trong thử nghiệm DIG, 6800 bệnh nhân suy tim được phân bố ngẫu nhiên để dùng digoxin hoặc giả dược. Không nhận thấy có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa các bệnh nhân dùng digoxin và những người được cho dùng giả dược. Trong nhóm digoxin, có xu hướng làm giảm nguy cơ tử vong do tiến triển suy tim xấu đi (tỷ lệ nguy cơ, 0,88; khoảng tin cậy 95%, 0,77 đến 1,01; p = 0,06). Tuy nhiên, những bệnh nhân dùng digoxin có số lượng nhập viện ít hơn đáng kể (p <0,001) khi thuốc được dùng với thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế ACE. Liệu pháp digoxin có lợi nhất ở những bệnh nhân có phân suất tống máu ≤ 25%, bệnh nhân có tim lớn (tỷ lệ tim phổi > 0,55), và bệnh nhân suy tim độ III hoặc IV theo phân loại NYHA. Trong nghiên cứu DIG, 11,9% bệnh nhân trong nhóm digoxin và 7,9% bệnh nhân nhóm giả dược nghi ngờ có độc tính digoxin, các triệu chứng thường gặp nhất là các cơn rung tâm thất mới phát, loạn nhịp trên thất, nhịp tim nhanh hoặc tăng blốc nhĩ thất.

Nghiên cứu AFFIRM liên quan đến tổng số 4060 bệnh nhân được so sánh ngẫu nhiên, đa trung tâm, so sánh hai chiến lược điều trị ở bệnh nhân rung nhĩ và có nguy cơ đột quỵ hoặc tử vong cao. Điểm kết thúc là tỷ lệ tử vong chung. Có 356 ca tử vong trong số các bệnh nhân được chỉ định kiểm soát nhịp tim (amiodarone, disopyramide, flecainide, moricizine, procainamide, propafenone, quinidin, sotalol, và kết hợp các loại thuốc này) và 310 ca tử vong trong số những người được chỉ định kiểm soát tốc độ tim (β-blockers , thuốc chẹn kênh calci (verapamil và diltiazem), digoxin, và kết hợp các loại thuốc này) (tỷ lệ tử vong sau 5 năm, 23,8% và 21,3%, tỷ lệ nguy cơ, 1,15 [khoảng tin cậy 95%, 0,99 đến 1,34]; p = 0,08). Nhiều bệnh nhân trong nhóm kiểm soát nhịp tim phải nhập viện hơn trong nhóm kiểm soát tốc độ, và có nhiều tác dụng phụ bất lợi hơn ở nhóm kiểm soát nhịp tim.

Những thay đổi về khả năng co bóp tim gián tiếp cũng là kết quả từ những thay đổi trong tĩnh mạch do hoạt động tự chủ thay đổi và kích thích tĩnh mạch trực tiếp. Tác động lẫn nhau giữa hoạt động trực tiếp và gián tiếp điều chỉnh tổng đáp ứng tuần hoàn, điều này không giống nhau giữa các đối tượng. Khi có loạn nhịp trên thất, việc làm chậm tiến trình dẫn truyền nhĩ thất qua trung gian thần kinh là tối quan trọng.

Mức độ kích hoạt thần kinh nội tiết xảy ra ở bệnh nhân suy tim có liên quan đến suy giảm trên lâm sàng và tăng nguy cơ tử vong. Digoxin làm giảm hoạt hóa của cả hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin độc lập với các hoạt động hướng cơ, và do đó có thể ảnh hưởng thuận lợi đến sự sống còn. Dù điều này đạt được thông qua hiệu ứng ức chế giao cảm trực tiếp hay bằng cơ chế tái nhạy cảm phản xạ cảm áp vẫn chưa rõ ràng.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén tròn màu trắng. Một mặt có vạch ngang, một mặt trơn.

– Bảo quản

Nơi khô mát, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược Phẩm 3/2.