1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Clopidogrel besylate 112.1mg.

Tương đương với Clopidogrel 75mg.

Tá dược: Microcrystalline cellulose, Mannitol, Hydroxypropylcellulose, Crospovidone, Citric acid monohydrate, Macrogol 6000, Stearic acid, Talc, Opadry II Pink.

2. Công dụng (Chỉ định)

Clopidogrel được chỉ định nhằm ngăn ngừa tai biến đông máu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim (từ sau 1 vài ngày đến trước 35 ngày), đột quỵ thoáng qua (từ 7 ngày đến trước 6 tháng) hay bệnh động mạch ngoại biên đã được thành lập.

3. Cách dùng – Liều dùng

Người lớn tuổi và người trưởng thành

Nên dùng liều đơn 75mg clopidogrel mỗi ngày có kèm hay không kèm theo thức ăn.

Dược lý di truyền

Tình trạng chuyển hóa CYP2C19 liên quan đến sự đáp ứng kém với clopidogrel. Chưa xác định được liều tối ưu cho những người chuyển hóa kém.

Bệnh nhân nhi

Độ an toàn và hiệu quả của clopidogrel ở trẻ em và thanh thiếu niên vẫn chưa được xác định.

– Quá liều

Quá liều do dùng Clopidogrel có thể dẫn đến tình trạng thời gian chảy máu kéo dài và biến chứng chảy máu tiếp theo. Cân nhắc điều trị thích hợp nếu quan sát thấy có tình trạng chảy máu.

Không có thuốc giải độc đối với hoạt tính dược lý của Clopidogrel. Nếu cần can thiệp đối với tình trạng kéo dài thời gian chảy máu, việc truyền tiểu cầu có thể làm đảo ngược tác dụng của Clopidogrel.

4. Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất của thuốc hay bất cứ thành phần nào của thuốc.

Chảy máu bệnh lý chủ động như loét tiêu hóa hay xuất huyết nội sọ.

Suy gan nặng.

5. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Các rối loạn chảy máu và huyết học

Do nguy cơ chảy máu và các tương tác ngoại ý về huyết học, nên nhanh chóng xem xét việc xác định đếm tế bào máu và hay các thử nghiệm thích hợp khác khi các triệu chứng lâm sàng cho thấy việc chảy máu xuất hiện trong quá trình điều trị. Như các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác, nên thận trọng khi sử dụng clopidogrel ở các bệnh nhân có nguy cơ tăng chảy máu do chấn thương, giải phẫu hay các điều kiện bệnh lý khác và ở các bệnh nhân đang điều trị với ASA, heparin, thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIa hay các kháng viêm non-steroid (NSAID), bao gồm ức chế COX-2. Bệnh nhân nên theo dõi cẩn thận bất kỳ dấu hiệu chảy máu nào, bao gồm hiện tượng chảy máu bị che lấp, đặc biệt suốt những tuần điều trị đầu tiên và hay sau các tiến trình can thiệp hay giải phẫu tim. Không khuyến cáo việc dùng kèm Clopidogrel và các thuốc kháng đông dạng uống vì gây tăng mức độ chảy máu. Nếu bệnh nhân sắp trải qua phẫu thuật chọn lọc và hiệu quả kháng đông tạm thời không cần thiết, nên ngừng clopidogrel 7 ngày trước khi phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ hay nha sĩ là họ có đang dùng Clopidogrel trước khi giải phẫu và trước khi dùng thêm thuốc mới nào. Clopidogrel kéo dài thời gian chảy máu và nên dùng thận trọng ở các bệnh nhân có vết thương có khả năng chảy máu (đặc biệt tiêu hóa và nội nhãn). Nên dặn bệnh nhân khi dùng clopidogrel (riêng lẻ hay kết hợp với ASA), có thể thời gian chảy máu lâu hơn bình thường và bệnh nhân nên báo cáo bất kì tình trạng chảy máu nào (vị trí hay thời gian) cho bác sĩ điều trị biết.

Chứng huyết khối giảm tiểu cầu ban xuất huyết (TTP)

Chứng huyết khối giảm tiểu cầu ban xuất huyết được báo cáo là rất hiếm sau khi dùng Clopidogrel, thỉnh thoảng sau thời gian ngắn dùng thuốc. Chứng giảm tiểu cầu và bệnh lý thiếu máu tán huyết vi mạch có liên quan đến hoặc kết quả về thần kinh, suy giảm chức năng thận hay sốt. Tình trạng TTP có khả năng gây tử vong đòi hỏi việc điều trị nhanh chóng, bao gồm cả trích huyết tương.

Đột qụy thoáng qua gần đây

Do thiếu dữ kiện nên không khuyến cáo dùng clopidogrel suốt 7 ngày đầu sau cơn đột quỵ thoáng qua cấp.

Cytochrome C450 2C19 (CYP2C19)

Dựa trên dữ liệu nghiên cứu, bệnh nhân giảm chức năng CYP2C19 di truyền có sự phơi nhiễm hệ thống thấp hơn đối với chất chuyển hóa hoạt tính của clopidogrel và làm giảm bớt hiệu quả kháng tiểu cầu và nói chung cho thấy tỉ lệ biến cố tim mạch cao hơn sau nhồi máu cơ tim hơn so với bệnh nhân có chức năng CYP2C19 bình thường. Do clopidogrel được chuyển hóa thành hoạt chất có hoạt tính 1 phần do men CYP2C19 nên việc sử dụng các thuốc ức chế hoạt động của men này sẽ dẫn đến việc giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel. Sự tương ứng lâm sàng của tương tác này là chưa chắc chắn. Việc dùng kèm các thuốc ức chế men CYP2C19 nên được hạn chế.

Suy thận

Kinh nghiệm điều trị với Clopidogrel ở các bệnh nhân suy thận còn hạn chế.

Do đó nên thận trọng khi dùng clopidogrel ở các bệnh nhân này.

Suy gan

Kinh nghiệm điều trị với Clopidogrel ở các bệnh nhân suy gan có nguy cơ xuất huyết tạng còn hạn chế. Do đó nên thận trọng khi dùng clopidogrel ở các bệnh nhân này.

– Tương tác thuốc

Thuốc kháng đông dạng uống: không khuyến cáo việc dùng kèm clopidogrel với các thuốc kháng đông dạng uống do làm tăng mức độ chảy máu.

Thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa: nên thận trọng khi dùng kèm clopidogrel với các thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa.

Acetylsalicylat (ASA): ASA không bổ sung việc ức chế tác dụng kết tập tiểu cầu do ADP qua trung gian clopidogrel. Tuy nhiên, việc dùng kèm 500mg ASA 2 lần mỗi ngày trong ngày không gây tăng đáng kể việc kéo dài thời gian chảy máu do dùng clopidogrel. Tương tác dược lực có thể xảy ra giữa clopidogrel và ASA, dẫn đến việc tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, nên cẩn thận khi dùng kèm các thuốc này. Tuy nhiên, clopidogrel và ASA có thể dùng kèm đến 1 năm.

Heparin: Một nghiên cứu lâm sàng thực hiện ở người khỏe mạnh, clopidogrel không tác động bổ sung lên liều heparin hay thay đổi tác dụng của heparin lên sự đông máu. Việc dùng kèm heparin không ảnh hưởng lên tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Một tương tác dược lực có thể xảy ra giữa clopidogrel và ASA, dẫn đến việc tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, nên cẩn thận khi dùng kèm các thuốc này.

Thuốc gây tan huyết khối: Sự an toàn khi sử dụng kèm clopidogrel, fibrin hay các thuốc gây tan huyết đặc trưng không phải fibrin và các heparin được đánh giá ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp. Tần suất chảy máu nghiêm trọng về lâm sàng tương tự với tần suất quan sát được khi dùng kèm các thuốc gây tan huyết khối và heparin với ASA.

NSAID: Một nghiên cứu lâm sàng thực hiện ở người khỏe mạnh, việc dùng kèm clopidogrel với naproxen gây tăng xuất huyết tiêu hóa bị che lấp. Tuy nhiên, do thiếu các nghiên cứu tương tác với các NSAID khác nên hiện tại vẫn chưa rõ có việc tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa với tất cả các NSAID. Do đó, nên thận trọng khi dùng kèm NSAID bao gồm ức chế cox2 và Clopidogrel.

Điều trị kèm theo khác: Do Clopidogrel được chuyển hóa thành hoạt chất có hoạt tính một phần do men CYP2C19 nên việc sử dụng các thuốc ức chế hoạt động của men này sẽ dẫn đến việc giảm nồng độ chất chuyển hóa có họat tính của clopidogrel. Sự tương ứng lâm sàng của tương tác này là chưa chắc chắn. Việc dùng kèm các thuốc ức chế men CYP2C19 nên được hạn chế.

Các thuốc ức chế CYP2C19 bao gồm omeprazole và esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine và cloramphenicol.

Các dữ liệu không nhất quán về các ý nghĩa lâm sàng của tương tác dược động/dược lực này dưới dạng biến cố tim mạch lớn đã được báo cáo từ cả nghiên cứu quan sát lẫn nghiên cứu lâm sàng. Việc dùng kèm omeprazole và esomeprazole nên được cảnh báo hạn chế. Chưa có dữ liệu kết luận về tương tác dược động của clopidogrel và các PPI khác.

Không có chứng cứ các thuốc khác làm giảm acid dạ dày như chẹn H2 (ngoại trừ cimetidine là ức chế CYP2C19) hay kháng acid tương tác với tác động chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel.

Các thuốc khác:

Một số nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện với clopidogrel và các thuốc dùng kèm khác nhằm xem xét khả năng tương tác dược lực và dược động. Không quan sát thấy tương tác dược lực đáng kể về mặt lâm sàng khi dùng kèm clopidogrel với atenolol, nifedipine hay cả 2.

Hơn nữa, hoạt động dược lực của Clopidogrel không bị ảnh hưởng đáng kể bởi việc dùng kèm phenobarbital hay oestrogen.

Dữ liệu từ các nghiên cứu trên vi lạp thể gan người cho thấy chất chuyển hóa acid carboxylic của clopidogrel có thể ức chế hoạt động của cytochrome P450 2C19. Điều này có khả năng dẫn đến việc tăng nồng độ huyết tương của các thuốc như phenytoin và tolbutamide và các NSAID do men cytochrome P450 2C19 chuyển hóa. Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE cho thấy phenytoin và tolbutamide có thể sử dụng an toàn với clopidogrel. Ngoại trừ các thông tin tương tác thuốc đặc biệt ở trên, các nghiên cứu tương tác với clopidogrel và một số thuốc nói chung được dùng ở các bệnh nhân mắc chứng huyết khối động mạch chưa thể hiện. Tuy nhiên, các bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng với Clopidogrel nhận các thuốc điều trị kèm theo khác nhau như lợi tiểu, chẹn beta, chẹn kênh Calci, thuốc điều trị cholesterol máu, thuốc giãn vành, thuốc điều trị đái tháo đường (bao gồm insulin), thuốc chống động kinh và thuốc đối vận GPIIb/IIIa sẽ không có tương tác thuốc nghiêm trọng.

6. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sau khi uống liều đơn và liều lặp lại 75mg mỗi ngày, clopidogrel nhanh chóng được hấp thu. Nồng độ huyết tương đỉnh trung bình của clopidogrel không đổi (khoảng 2.2 – 2.5 ng/ml sau khi uống liều đơn 75mg) xảy ra khoảng 45 phút sau khi uống thuốc. Sự hấp thu tối thiểu là 50%, dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu của các chất chuyển hóa của Clopidogrel.

Ảnh hưởng của thức ăn

Hiện tại chưa được biết đến ảnh hưởng của thức ăn trên sinh khả dụng của hợp chất gốc hay chất chuyển hóa hoạt tính.

Phân bố

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính không có hoạt tính đang lưu hành gắn kết thuận nghịch với các protein huyết thanh của người (theo thứ tự 94% và 98%). Việc gắn kết In vitro là không bão hòa lên đến nồng độ 100mcg/ml.

Chuyển hóa

clopidogrel được chuyển hóa ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo 2 con đường chính: qua trung gian các men esterase và dẫn đến việc thủy phân thành dẫn xuất acid carboxylic bất hoạt (85% chất chuyển hóa lưu hành) và qua trung gian các men cytochrome P450. Đầu tiên cytochrome oxi hóa clopidogrel thành chất chuyển hoá trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hoá tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2 – oxo – clopidogrel dẫn đến việc hình thành chất chuyển hóa hoạt tính, 1 dẫn xuất thiol của clopidogrel. In vitro, đường chuyển hóa này qua trung gian men CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol hoạt tính, được phân lập In vitro, gắn kết nhanh chóng và bất thuận nghịch vào thụ thể tiểu cầu, do đó ức chế kết tập tiểu cầu.

Thải trừ

Sau liều uống có gắn C₁₄ ở người, khoảng 50% tổng liều có tính phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 46% qua phân 5 ngày sau khi uống thuốc. Sau liều đơn 75mg dạng uống, clopidogrel có thời gian bán hủy khoảng 6 giờ. Thời gian bán hủy của acid chuyển hóa bất hoạt là 8 giờ sau liều đơn và liều lặp lại. Sự gắn kết hiệp biến vào tiểu cầu chiếm 2% chất phóng xạ với thời gian bán hủy 11 ngày. Trong huyết thanh và nước tiểu, cũng thấy có dạng glucuronide của acid carboxylic.

Suy thận

Còn ít kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Còn ít kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân suy gan trung bình có chảy máu tạng.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Clopidogrel là một tiền dược, một trong các chất chuyển hóa của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel được chuyển hóa bởi men CYP450 nhằm tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel ức chế chọn lọc sự gắn kết adenosine diphosphate (ADP) vào thụ thể tiểu cầu P2Y12 của nó và ADP tiếp theo.

Vì chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành do men CYP450, vài men này có nhiều dạng hay dễ bị ức chế bởi các thuốc khác, không phải tất cả bệnh nhân sẽ có được sự ức chế tiểu cầu đủ.

Liều 75mg lặp lại mỗi ngày mang lại hiệu quả ức chế tiểu cầu do ADP đáng kể từ ngày đầu tiên, hiệu quả này tăng dần và đạt đến trạng thái ổn định giữa ngày thứ 3 và ngày thứ 7. Ở giai đoạn ổn định, nồng độ ức chế trung bình quan sát được với liều 75mg mỗi ngày là giữa 40% và 60%. Kết tập tiểu cầu và giai đoạn chảy máu dần dần trở về các giá trị ban đầu, nói chung trong khoảng 5 ngày sau khi ngừng điều trị.

7. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản Ridlor 75mg dưới 30°C ở nơi khô mát, tránh ánh sáng.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Pharmathen S.A.