1. Thành phần

Mỗi viên nén Telmisartan 40 mg and Amlodipine 5 mg tablets chứa

• Dược chất: Telmisartan 40 mg, Amlodipin (dưới dạng amlodipin besilat 6,935 mg) 5 mg.
• Tá dược: Mannitol (Pearlitol 200SD), povidon K29/32, natri hydroxyd, meglumin, magnesi stearat, brilliant blue lake, acid citric khan.

2. Công dụng (Chỉ định)

Điều trị tăng huyết áp đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác. Thuốc có thể sử dụng để bắt đầu điều trị tăng huyết áp.

3. Cách dùng – Liều dùng

Viên nén telmisartan + amlodipin nên được dùng một lần mỗi ngày, cùng hoặc không cùng thức ăn. Viên nén telmisartan + amlodipin có thể được dùng cùng với các thuốc chống tăng huyết áp khác.

Điều trị thay thế

Bệnh nhân sử dụng telmisartan và amlodipin riêng biệt có thể thay thế bằng các viên phối hợp telmisartan + amlodipin chứa cùng liều lượng của mỗi thành phần trong một viên, 1 lần/ngày, để tiện lợi hoặc tuân thủ hơn.

Chỉ định bổ sung

• Telmisartan + amlodipin có thể được dùng ở bệnh nhân mà huyết áp không được kiểm soát đầy đủ chỉ với amlodipin hoặc telmisartan.
• So sánh liều riêng biệt với các thành phần (là telmisartan và amlodipin) được khuyến cáo trước khi thay đổi liều phối hợp cố định. Khi phù hợp về lâm sàng, có thể xem xét thay đổi trực tiếp từ liệu pháp đơn trị sang phối hợp liều cố định.
• Bệnh nhân điều trị bằng amlodipin 10 mg đã từng có giới hạn liều do tác dụng không mong muốn như phù, có thể được chuyển sang dùng viên telmisartan + amlodipin 40/5 mg, 1 lần/ngày, giảm liều amlodipin mà không làm giảm đáp ứng hạ huyết áp dự kiến.

Suy thận

Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận, bao gồm những bệnh nhân thẩm tách máu. Amlodipin và telmisartan không thể thẩm tách (xem THẬN TRỌNG).

Suy gan

• Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, cần thận trọng khi sử dụng telmisartan + amlodipin. Đối với telmisartan, liều lượng không được vượt quá 40 mg x 1 lần/ ngày (xem THẬN TRỌNG).
• Chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng.

Người lớn

Không cần hiệu chỉnh liều ở những bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em

Telmisartan + amlodipin không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

– Quá liều

Triệu chứng 

Không có tài liệu về quá liều đối với telmisartan+amlodipin. Các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều được cho là phù hợp với các tác dụng dược lý quá mức. Các biểu hiện nổi bật nhất của quá liều telmisartan là hạ huyết áp, hoặc nhịp tim nhanh; nhịp tim chậm cũng có thể xảy ra. Dùng quá liều amlodipin có thể dẫn đến giãn mạch ngoại biên quá mức và có thể phản xạ nhịp tim nhanh. Tăng xuất hiện triệu chứng tụt huyết áp hệ thống kéo dài và có dấu hiệu bao gồm sốc gây tử vong có thể xảy ra.

Điều trị

Cần tiến hành điều trị hỗ trợ. Tiêm tĩnh mạch calcium gluconat có thể có lợi trong việc đảo ngược tác dụng ức chế kênh calci. Telmisartan và amlodipin không được loại bỏ bằng thẩm tách máu.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với telmisartan, amlodipin hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc. 
• Quá mẫn với dẫn chất dihydropyridin.
• Mang thai.
• Cho con bú.
• Rối loạn tắc nghẽn mật.
• Suy gan nặng.
• Sốc tim.
• Sử dụng đồng thời với các chế phẩm chứa aliskiren ở những bệnh nhân tiểu đường hoặc suy thận (GFR < 60 ml/phút/1,73m²).

5. Tác dụng phụ

Sự an toàn và khả năng dung nạp của viên nén telmisartan + amlodipin đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát với hơn 3500 bệnh nhân, trên 2500 người được điều trị với telmisartan phối hợp amlodipin. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với telmisartan phối hợp amlodipin được trình bày dưới đây theo phân loại hệ cơ quan.

Các tác dụng không mong muốn được sắp xếp dưới dạng nhóm tần suất sử dụng như sau: Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000), chưa biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần số, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần.

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng

Hiếm gặp: Viêm bàng quang.

Rối loạn tâm thần

Hiếm gặp: Trầm cảm, lo lắng, mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh

• Thường gặp: Chóng mặt.
• Ít gặp: Buồn ngủ, đau nửa đầu, đau đầu, dị cảm.
• Hiếm gặp: Ngất xỉu, bệnh lý thần kinh ngoại biên, hạ huyết áp, rối loạn vị giác, run. Rối loạn thính giác và ốc tai.
• Không thường xuyên: Chóng mặt.

Rối loạn tim mạch

Ít gặp: Nhịp tim chậm, đánh trống ngực.

Rối loạn mạch máu

Ít gặp: Hạ huyết áp, hạ huyết áp thế đứng, đỏ bừng.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Ít gặp: Ho.

Rối loạn tiêu hóa

• Ít gặp: Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn.
• Hiếm gặp: Ói mửa, viêm lợi phì đại, chứng khó tiêu, khô miệng.

Rối loạn da và mô dưới da

• Ít gặp: Ngứa.
• Hiếm gặp: Eczema, ban đỏ, phát ban.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

• Ít gặp: Viêm khớp, co thắt cơ (chuột rút), đau cơ.
• Hiếm gặp: Đau lưng, đau chi (đau chân).

Rối loạn thận và tiết niệu

Hiếm gặp: Tiểu đêm.

Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản

Ít gặp: Rối loạn cương dương.

Rối loạn tổng quát và tình trạng tại đường dùng thuốc

• Thường gặp: Phù ngoại biên.
• Ít gặp: Suy nhược (yếu), đau ngực, mệt mỏi, phù nề.
• Hiếm gặp: Khó chịu.

Xét nghiệm

• Ít gặp: Tăng men gan.
• Hiếm gặp: Tăng acid uric huyết tương.

Thông tin bổ sung đối với thuốc phối hợp

Phù ngoại biên, liều chuẩn phụ thuộc tác dụng không mong muốn của amlodipin, được nhận thấy thường xuất hiện ở những bệnh nhân được điều trị với thuốc phối hợp telmisartan+amlodipin với tỷ lệ thấp hơn ở những bệnh nhân chỉ nhận điều trị với amlodipin. Các chứng bệnh liên quan đến phù (phù ngoại biên, phù tổng quát và phù nề) thường xuất hiện ít hơn ở những bệnh nhân dùng thuốc telmisartan+amlodipin khi so với những bệnh nhân chỉ dùng amlodipin 10 mg. Trong thử nghiệm thiết kế giai thừa, tỷ lệ phù là 1,3% với telmisartan+amlodipin 40/5 mg và 80/5 mg, 8,8% với telmisartan amlodipin 40/10 mg và 80/10 mg và 18,4% với amlodipin 10 mg. Ở những bệnh nhân không được kiểm soát với amlodipin 5 mg, tỷ lệ phù là 4,4% với liều 40/5 mg và 80/5 mg và 24,9% đối với amlodipin 10 mg.

Thông tin bổ sung đối với từng thành phần thuốc

Tác dụng không mong muốn được báo cáo trước đây với một trong các thành phần thuốc riêng biệt (amlodipin hoặc telmisartan) có thể là những tác dụng không mong muốn tiềm ẩn với viên telmisartan+amlodipin, ngay cả khi không được nhận thấy trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong thời gian hậu mãi.

Telmisartan

Các tác dụng không mong muốn khác được báo cáo khi đơn trị với telmisartan trong chỉ định tăng huyết áp, không phân biệt quan hệ nhân quả, như sau:

• Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm khuẩn bao gồm tử vong, nhiễm khuẩn đường tiểu (như viêm bàng quang), nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm phế quản, nhiễm khuẩn, áp xe, viêm tai giữa.
• Rối loạn hệ mạch máu và bạch huyết: Thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu.
• Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng phản vệ, quá mẫn, dị ứng.
• Rối loạn dinh dưỡng và trao đổi chất: Tăng kali máu, hạ đường huyết (ở bệnh nhân đái tháo đường), bệnh gout, tăng cholesterol, đái tháo đường
• Rối loạn tâm thần: Kích động.
• Rối loạn thị giác: Rối loạn tầm nhìn, viêm kết mạc.
• Rối loạn thính giác và ốc tai: Ù tai, đau tai.
• Rối loạn tim mạch: Nhịp tim nhanh, đau thắt ngực.
• Rối loạn mạch máu: Rối loạn mạch máu não.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Khó thở, hen suyễn, đau thắt ngực.
• Rối loạn tiêu hóa: Đầy hơi, khó chịu dạ dày, táo bón, viêm dạ dày, bệnh trĩ, viêm dạ dày ruột, viêm ruột, trào ngược dạ dày thực quản, đau rang.
• Rối loạn gan mật: Chức năng gan bất thường, rối loạn gan*.
• *Hầu hết các trường hợp bất thường chức năng gan/ rối loạn gan sau hậu mại với telmisartan xảy ra ở bệnh nhân ở Nhật Bản, những người có nhiều khả năng gặp các tác dụng không mong muốn này.
• Rối loạn da và mô dưới da: Phù mạch (gây tử vong), tăng tiết mồ hôi, nổi mày đay, ban thuốc, ban da do độc tố, viêm da.
• Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết: Đau gân (viêm dây chằng có các triệu chứng), viêm khớp.
• Rối loạn tiết niệu và thận: Suy thận gồm suy thận cấp (xem thêm phần THẬN TRỌNG), tần suất tiểu đêm.
• Các rối loạn tổng quát: Bệnh giống như cúm, đau, sốt.
• Xét nghiệm: Giảm hemoglobin, tăng creatinin huyết tương, tăng creatin phosphokinase huyết tương, bất thường ECG.

Amlodipin

Các tác dụng không mong muốn khác được báo cáo xuất hiện khi đơn trị với amlodipin, không phân biệt quan hệ nhân quả, như sau:

• Rối loạn hệ mạch máu và bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
• Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn.
• Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Tăng đường huyết, biếng ăn.
• Rối loạn tâm thần: Thay đổi tâm trạng, tình trạng rối loạn, giấc mơ bất thường, rối loạn nhân cách, căng thẳng.
• Rối loạn hệ thần kinh: Rối loạn ngoại thất.
• Rối loạn thị giác: Thị lực kém, viêm kết mạc, nhìn đôi, đau mắt.
• Rối loạn thính giác và ốc tai: Ù tai, chóng mặt.
• Rối loạn tim mạch: Nhồi máu cơ tim, loạn nhịp, nhịp nhanh thất, rung tâm nhĩ, nhịp tim nhanh.
• Rối loạn mạch máu: Viêm mạch.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Khó thở, viêm mũi, chảy máu cam.
• Rối loạn tiêu hóa: Rối loạn nhu động ruột, viêm tụy, viêm dạ dày, táo bón, khó nuốt, đầy hơi.
• Rối loạn gan mật: Viêm gan, vàng da, tăng men gan (hầu hết đều phù hợp với ứ mật)
• Các rối loạn da và mô dưới da: Rụng tóc, mụn nước, da bị đổi màu, tăng đổ mồ hôi, phù mạch, hồng ban đa dạng, mày đay, viêm da tróc da, hội chứng Stevens-Johnson, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Viêm khớp.
• Rối loạn thận và tiết niệu: Rối loạn tiểu tiện, tiểu buốt, tần suất tiểu tiện.
• Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản: Vú to ở nam giới, rối loạn tình dục (nam và nữ). Do tận
• Toàn thân: Đau đớn, tăng cân, giảm cân.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Phối hợp thuốc đối kháng angiotensin II (telmisartan) và dẫn chất dihydropyridin (amlodipin).

Mã ATC: C09DB04 (dạng phối hợp); C09CA07 (telmisartan); C08CA01 (amlodipin).

Cơ chế tác động

Dạng phối hợp telmisartan và amlodipin với các cơ chế bổ sung để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn: thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, telmisartan và thuốc chẹn kênh calci dihydropyridin, amlodipin. Sự phối hợp này có tác dụng hạ huyết áp cộng hợp, làm giảm huyết áp tốt hơn so với mỗi thành phần.

Dùng phối hợp telmisartan và amlodipin một lần mỗi ngày làm giảm hiệu quả và ổn định huyết áp trong khoảng liều điều trị 24 giờ.

Telmisartan

Telmisartan là một chất đối kháng thụ thể chuyên biệt angiotensin II (type AT1) và hiệu quả đường uống. Telmisartan cạnh tranh angiotensin II do ái lực rất cao tại vị trí gắn kết vào thụ thể AT1, thụ thể chịu trách nhiệm cho các hoạt động đã biết của angiotensin II. Telmisartan không thể hiện bất kỳ hoạt tính chủ vận từng phần nào ở thụ thể AT1. Telmisartan liên kết có chọn lọc với thụ thể AT1 và kéo dài. Telmisartan không có ái lực với các thụ thể khác, cũng như không ức chế renin huyết tương ở người hoặc chẹn các kênh ion. Hiệu quả lâm sàng có liên quan đến việc chẹn thụ thể AT1 là giảm huyết áp bằng cách ức chế co mạch trực tiếp gây ra bởi angiotensin II dẫn đến nh làm giảm sự co mạch. Trong khi điều trị bằng telmisartan, việc loại bỏ phản hồi âm của angiotensin II đối với việc tiết renin làm tăng hoạt tính renin huyết tương, dẫn đến tăng angiotensin II trong huyết tương. Mặc dù nồng độ renin tăng, hoạt tính chống tăng huyết áp và giảm nồng độ aldosteron đã cho thấy việc chẹn thụ thể angiotensin II có hiệu quả. Telmisartan không ức chế enzym chuyển angiotensin (kininase II), enzym có tác dụng làm giảm bradykinin. Do đó không có khả năng các phản ứng phụ do bradykinin hoặc gây phù nề.

Ở người, liều 80 mg telmisartan ức chế gần như hoàn toàn tác dụng gây tăng huyết áp của angiotensin II. Hiệu quả ức chế được duy trì trong 24 giờ và vẫn đánh giá được đến 48 giờ. Sau khi dùng liều đầu của telmisartan, khởi phát tác dụng hạ huyết áp xảy ra đều đặn trong vòng 3 giờ. Tác dụng hạ huyết áp tối đa thường đạt được sau 4–8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và được duy trì trong điều trị dài hạn.

Tác dụng chống tăng huyết áp kéo dài liên tục trong 24 giờ sau khi dùng thuốc và 4 giờ cuối trước khi dùng liều tiếp theo khi đo huyết áp thế đứng. Với việc theo dõi huyết áp thế đứng và đo huyết áp thường xuyên, tỷ lệ biến thiên huyết áp 24 giờ thường trên 80% đối với cả huyết áp tâm thu (SBP) và huyết áp tâm trương (DBP) sau khi dùng liều 40 mg và 80 mg telmisartan trong nghiên cứu lâm sàng giả dược có kiểm soát.

Ở bệnh nhân tăng huyết áp, telmisartan làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương mà không ảnh hưởng đến nhịp tim. Hiệu quả hạ huyết áp của telmisartan không phụ thuộc vào giới tính hoặc tuổi và hiệu quả tương đương với các thuốc đặc trưng thuộc các nhóm thuốc hạ huyết áp khác (được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh telmisartan với amlodipin, atenolol, enalapril, ramipril, hydroclorothiazid, lisinopril và valsartan).

Điều trị bằng telmisartan đã được chỉ ra trong các thử nghiệm lâm sàng có liên quan đến việc giảm có ý nghĩa thống kê khối lượng thất trái và chỉ số khối lượng thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp và nhồi máu thất trái.

Tỷ lệ ho khan giảm đáng kể ở những bệnh nhân điều trị bằng telmisartan so với những thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong các thử nghiệm lâm sàng trực tiếp so sánh hai phương pháp điều trị hạ huyết áp.

Phòng ngừa tử vong và tử vong do tim mạch

ONTARGET (On going Telmisartan Alone and Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) so sánh hiệu quả của telmisartan, ramipril và sự phối hợp telmisartan với ramipril trên kết quả tim mạch ở 25620 bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên có tiền sử bệnh động mạch vành, đột quỵ, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại biên, hoặc bệnh đái tháo đường có tổn thương cơ quan đích (ví dụ bệnh võng mạc, phì đại thất trái, albumin macro hoặc microalbumin niệu), đại diện cho một phần lớn các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.

Các mục tiêu tiên phát của thử nghiệm ONTARGET là xác định việc (a) phối hợp điều trị ng telmisartan 80 mg và ramipril 10 mg có tốt hơn đơn trị ramipril 10 mg hay không và nếu (b) tác dụng của telmisartan 80 mg không kém hơn ramipril 10 mg trong giảm chỉ tiêu lâm sàng chính là tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, hoặc nhập viện do suy tim sung huyết. Những thử nghiệm giả thuyết được thực hiện bằng các tỷ lệ nguy cơ và các phân tích biến thiên thời gian-biến cố (Kaplan-Meier).

Các tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân chủ yếu bao gồm: suy tim có triệu chứng hoặc các bệnh tim đặc ho hiệu khác, các triệu chứng ngất của bệnh căn học chưa biết hoặc có kế hoạch phẫu thuật tim trong vòng 3 tháng đầu khi bắt đầu nghiên cứu, tăng huyết áp : đột quỵ do xuất huyết. 

Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm điều trị sau: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), hoặc phối hợp telmisartan 80 mg với ramipril 10 mg (n = 8502) và thời gian theo dõi trung bình sau đó là 4,5 năm. Đối tượng nghiên cứu là 73% nam, 74% A người da trắng, 14% người châu Á và 43% là 65 tuổi trở lên.

Tăng huyết áp xuất hiện trên gần 83% bệnh nhân được phân 1 nhóm ngẫu nhiên: 69% bệnh 1 nhân có tiền sử cao huyết áp ngẫu nhiên và trên 14% có huyết áp thực tế > 140/90 mmHg. Tại thời điểm ban đầu, tổng tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh tiểu đường là 38% và trên 3% có nồng độ glucose huyết lúc đói cao. Điều trị ban đầu bao gồm acetylsalicylic acid (76%), statin (62%), betablockers (57%), thuốc chẹn kênh calci (34%), nitrates (29%) và thuốc lợi tiểu (28%). Việc tuân thủ điều trị với telmisartan tốt hơn với ramipril hoặc sự phối hợp của telmisartan và ramipril, mặc dù đối tượng nghiên cứu đã được sàng lọc về sự dung nạp thuốc để điều trị với thuốc ức chế ACE. Trong nghiên cứu, những bệnh nhân sử dụng telmisartan ít hơn (22,0%) ngưng điều trị so với bệnh nhân sử dụng ramipril (24,4%) và bệnh nhẫn dùng telmisartan/ ramipril (25,3%). Phân tích các tác dụng không mong muốn dẫn đến ngừng điều trị vĩnh viễn và các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho thấy ho và phù mạch ít gặp hơn ở những bệnh nhận điều trị với telmisartan so với bệnh nhân điều trị bằng ramipril, trong khi hạ huyết áp được báo cáo nhiều hơn khi điều trị với telmisartan.

So sánh telmisartan với ramipril: Việc lựa chọn biên độ không thấp hơn 1,13 chỉ dựa trên kết quả nghiên cứu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Telmisartan cho thấy hiệu quả tương tự ramipril trong việc giảm chỉ tiêu lâm sàng chính là tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, hoặc nhập viện do suy tim sung huyết.

Tỉ lệ chỉ tiêu lâm sàng tương tự giữa telmisartan (16.7%) và ramipril (16.5%). Trong phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu (ITT), tỷ lệ nguy cơ hoặc telmisartan so với ramipril là 1.01 (97.5% CI 0.93-1.10, p (không kém hơn) = 0.0019).

Kết quả không kém hơn đã được khẳng định trong phân tích PP-PP, trong đó tỷ lệ nguy cơ là 1.02 (97.5% CI 0.93-1.12, p (không kém hơn) = 0.0078). Kể từ khi giới hạn trên của KTC 97.5% thấp hơn biên độ không kém hơn được xác định trước là 1,13 và giá trị p đối với biên độ không kém hơn là dưới 0,0125 trong cả phân tích ITT và PP, thử nghiệm đã thành công trong việc chứng minh sự không kém hơn của telmisartan so với ramipril trong việc phòng ngừa chỉ tiêu lâm sàng chính. Kết luận về tính không kém hơn được tìm thấy vẫn tồn tại sau khi hiệu chỉnh sự biến thiên của huyết áp tâm thu ban đầu và theo thời gian. Không có sự khác biệt về chỉ tiêu lâm sàng chính trong các phân nhóm dựa trên tuổi, giới tính, chủng tộc, liệu pháp phối hợp ban đầu hoặc bệnh tiềm ẩn. Telmisartan cũng được tìm thấy có hiệu quả tương tự như ramipril ở một vài chỉ tiêu phụ được xác định trước, bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong, chỉ tiêu chính trong nghiên cứu tham chiếu HOPE, đã đánh giá hiệu quả của ramipril so với giả dược. Tỷ lệ nguy cơ ITT của telmisartan so với ramipril đối với chỉ tiêu chính này trên ONTARGET là 0,99 (97,5% CI 0.90–1.08, p (không kém hơn) = 0.0004), và được xác nhận bởi tỷ lệ nguy cơ PP 1,00 (97.5% CI 0.91-1.11, p (không kém hơn)=0.0041.

So sánh phối hợp telmisartan và ramipril với đơn trị ramipril:

Việc phối hợp telmisartan với ramipril không làm tăng thêm tác dụng cho ramipril hoặc telmisartan, do đó không thể chứng minh tính ưu việt của sự phối hợp này. Tỷ lệ chỉ tiêu chính là 16,3% ở nhóm phối hợp telmisartan và ramipril, so với nhóm telmisartan (16,7%) và ramipril (16,5%). Ngoài ra, có một tỉ lệ cao hơn đáng kể về tăng kali máu, suy thận, hạ huyết áp và ngất đối với nhóm sử dụng dạng phối hợp. Do đó việc sử dụng phối hợp telmisartan và ramipril không được khuyến cáo cho đối tượng này.

Amlodipin

Amlodipin là chất ức chế dòng calci của nhóm dihydropyridin (thuốc chẹn kênh làm chậm nhịp hoặc chất đối kháng ion calci) và ức chế sự thấm ion calci qua màng tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế chống tăng huyết áp của amlodipin là do tác dụng giãn nở trực tiếp trên cơ trơn mạch máu, dẫn đến sự giảm sự co mạch máu ngoại vi và hạ huyết áp. Dữ liệu thực nghiệm chỉ ra rằng amlodipin gắn kết với cả hai vị trí liên kết dihydropyridin và nondihydropyridin. Amlodipin có khả năng lựa chọn mạch máu tương đối, có ảnh hưởng trên các tế bào cơ trơn mạch máu nhiều hơn trên tế bào cơ tim.

Ở bệnh nhân cao huyết áp, dùng liều một lần một ngày làm giảm huyết áp đáng kể trên lâm sàng ở cả thế nằm và thế đứng trong khoảng 24 giờ. Do tác dụng khởi phát chậm, hạ huyết áp cấp tính không phải là một đặc tính của việc sử dụng amlodipin.

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipin làm giảm sự đề kháng của mạch thận và tăng tỷ lệ lọc cầu thận và lưu lượng máu đến thận hiệu quả mà không thay đổi tỷ lệ lọc hoặc protein niệu.

Amlodipin không có liên quan đến bất kỳ tác dụng chuyển hóa không mong muốn nào hoặc thay đổi lipid huyết tương và phù hợp cho người bệnh hen, đái tháo đường và gout.

Sử dụng cho bệnh nhân suy tim

Nghiên cứu huyết học và các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát theo NYHA ở những bệnh nhân suy tim độ II-IV đã cho thấy amlodipin không gây suy giảm lâm sàng khi đo dung nạp vận động, phân suất tống máu thất trái và triệu chứng lâm sàng. Nghiên cứu có đối chứng giả dược (PRAISE) được thiết kế để đánh giá bệnh nhân suy tim độ III-V theo NYHA khi dùng digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế ACE đã chỉ ra rằng amlodipin không làm tăng nguy cơ tử vong hoặc tử vong đồng thời và bệnh suất có suy tim.

Trong nghiên cứu có kiểm soát giả dược, lâu dài, liên tục (PRAISE-2) của amlodipin ở những bệnh nhân suy tim độ III và IV theo NYHA mà không có triệu chứng lâm sàng hoặc các phát hiện khách quan bệnh tiềm ẩn hoặc tiến triển, liều ổn định của những thuốc ức chế ACE, digitalis, và thuốc lợi tiểu, amlodipin không có ảnh hưởng đến tử vong do tim mạch toàn bộ. Trong cùng một đối tượng này, amlodipin có liên quan đến việc tăng phù phổi mặc dù không có sự khác nhau đáng kể giữa tỷ lệ suy tim nặng so với giả dược.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Dược động học của liều phối hợp:

Tỷ lệ và mức độ hấp thu viên nén phối hợp telmisartan+amlodipin tương đương với khả dụng sinh học của telmisartan và amlodipin khi sử dụng riêng biệt. Nghiên cứu sinh khả dụng (1235.12) được thực hiện với việc phối hợp liều cố định đã chỉ ra rằng việc dùng viên telmisartan+amlodipin 80/10 mg với bữa ăn giàu chất béo làm giảm tổng diện tích dưới đường cong thời gian- nồng độ trong huyết tương (AUC) và Cmax đối với telmisartan lần lượt khoảng 24% và 60%.

Đối với amlodipin, AUC và Cmax không bị thay đổi (xem Liều lượng và Cách dùng). Tuy nhiên, xét đến đường cong đáp ứng liều duy trì và phạm vi điều trị rộng của telmisartan, ảnh hưởng của thực phẩm trên dược động học của telmisartan quan sát thấy trong nghiên cứu 1235.12 có thể chuyển thành những khác biệt nhỏ so với hiệu quả hạ huyết áp, không được coi là có liên quan đến lâm sàng, không hiệu quả, cũng như không an toàn.

Dược động học của những thuốc đơn trị

Hấp thu

• Telmisartan: Sau khi uống telmisartan, sự hấp thu xảy ra nhanh (tmax dao động từ 0,5 đến 2 giờ) mặc dù lượng hấp thu thay đổi. Sinh khả dụng tuyệt đối của telmisartan được cho thấy là phụ thuộc liều. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của telmisartan 40 mg là 40%, trong khi đó sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của liều 160 mg là khoảng 60%.
• Khi sử dụng telmisartan chung với thức ăn, việc giảm diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương (AUC0-∞) của telmisartan dao động từ khoảng 6% (liều 40 mg) đến khoảng 19% (liều 160 mg). Sự giảm nhẹ AUC không gây giảm hiệu quả điều trị. Do đó, telmisartan có thể được uống trong bữa ăn hoặc không.
• Amlodipin: Sau khi uống liều đơn amlodipin, nồng độ đỉnh amlodipin trong huyết tương đạt được trong 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được tính từ 64% đến 80%. Sinh khả dụng của amlodipin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

• Telmisartan: Telmisartan có ái lực cao với protein huyết tương (> 99,5%), chủ yếu là albumin và glycoprotein alpha-1-acid. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình (Vdss) xấp xỉ là 6,6 L/kg.
• Amlodipin: Thể tích phân bố của amlodipin xấp xỉ 21 L/kg. Các nghiên cứu in vitro của amlodipin cho thấy khoảng 97,5% thuốc lưu hành được liên kết với protein huyết tương ở bệnh nhân cao huyết áp.

Chuyển hóa

• Telmisartan: Telmisartan trải qua quá trình trao đổi chất lần đầu đáng kể do liên hợp với acylglucuronid. Không có tác dụng dược lý nào được biểu hiện cho sự liên hợp. Telmisartan không được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrom P450.
• Amlodipin: Amlodipin là một chất chuyển hóa ở gan thành chất chuyển hóa không có tác dụng (khoảng 90%).

Thải trừ

• Telmisartan: Telmisartan được đặc trưng bởi dược động học phân rã theo hàm mũ bình phương với thời gian bán thải cuối cùng của chu trình là 18,3 – 23,0 giờ.
• Nồng độ huyết tương tối đa (Cmax) và, ở nồng độ thấp hơn, diện tích dưới đường cong thời gian-nồng độ trong huyết tương (AUC) tăng không tương xứng với liều. Không có bằng chứng về sự tích lũy telmisartan liên quan đến lâm sàng trong khoảng liều khuyến cáo. Sau khi uống (và tiêm tĩnh mạch), telmisartan gần như được thải trừ qua phân, chủ yếu dưới dạng không đổi. Lượng bài tiết qua nước tiểu tích lũy là <1% liều.
• Amlodipin: Thải trừ amlodipin từ huyết tương gồm hai pha, với thời gian bán thải pha cuối khoảng 30 đến 50 giờ. Nồng độ huyết tương trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng thuốc liên tục trong 7 – 8 ngày. 10% amlodipin ban đầu và 60% chất chuyển hóa amlodipin được bài tiết qua nước tiểu.

Dược động học đối với nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Trẻ em (dưới 18 tuổi)

Không có dữ liệu dược động học nào đối với đối tượng trẻ em.

Người lớn

• Telmisartan: Dược động học của telmisartan không khác biệt giữa bệnh nhân nhi và người lớn (bệnh nhân trên 65 tuổi).
• Amlodipin: Thời gian để đạt nồng độ đỉnh của amlodipin huyết tương tương tự giữa bệnh nhân nhi và người lớn. Ở người lớn, độ thanh thải amlodipin có xu hướng giảm, làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) và thời gian bản thải.

Giới tính

Telmisartan: Nồng độ huyết tương thường cao gấp 2-3 lần ở nữ giới so với nam giới. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng, không có sự gia tăng có ý nghĩa lâm sàng về đáp ứng huyết áp hoặc các trường hợp giảm huyết áp thế đứng ở phụ nữ. Không cần điều chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận

• Telmisartan: Nồng độ huyết tương thấp hơn được quan sát thấy ở những bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin 30-80 mL/phút) đang trải qua quá trình chạy thận, tuy nhiên điều này không chứng minh ý nghĩa lâm sàng. Telmisartan được gắn kết chặt chẽ với các protein huyết tương ở các đối tượng suy giảm chức năng thận và không thể phục hồi bằng cách chạy thận. Thời gian bản thải không được thay đổi ở bệnh nhân suy thận.
• Amlodipin: Dược động học của amlodipin không bị ảnh hưởng đáng kể bởi suy thận.

Bệnh nhân suy gan

Telmisartan: Các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân suy gan đã cho thấy sự gia tăng sinh khả dụng tuyệt đối lên gần 100%. Thời gian bán thải không được thay đổi ở bệnh nhân suy gan. Amlodipin: Những bệnh nhân suy giảm chức năng gan đã làm giảm độ thanh thải của amlodipin với kết quả làm tăng AUC khoảng 40-60%.

Thử nghiệm lâm sàng

Viên nén telmisartan + amlodipin

Không có kết quả nghiên cứu lâm sàng dài hạn nào được thực hiện bằng cách sử dụng viên phối hợp liều cố định.

Hiệu quả của telmisartan + amlodipin trong điều trị tăng huyết áp đã được nghiên cứu trên hơn 3400 bệnh nhân trong ba nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên (một thử nghiệm có đối chứng-giả dược và hai thử nghiệm có đối chứng- thuốc thật) và trên 1400 bệnh nhân trong hai lần thử nghiệm theo dõi không mù. Tăng huyết áp tâm thu đơn độc ở người lớn từ nhẹ đến nặng (huyết áp tâm trương trung bình ≥ 95 mmHg và < 119 mmHg) được ghi nhận trong thử nghiệm đối chứng giả dược. Trong hai thử nghiệm có đối chứng thuốc thật, nhận thấy người lớn có huyết áp tâm trương trung bình ≥ 95 mmHg (nếu điều trị hạ huyết áp) hoặc ≥ 100 mmHg (nếu không điều trị bằng thuốc chống tăng huyết áp) và cũng không đáp ứng đầy đủ (huyết áp tâm trương trung bình 290 mmHg) sau 6 tuần đơn trị không mù với amlodipin.

Tiêu chuẩn loại trừ của các thử nghiệm phù hợp với Chống chỉ định và các điều kiện được liệt kê trong mục Thận trọng. Bệnh nhân tăng huyết áp thứ phát, tăng huyết áp không kiểm soát và suy tim sung huyết có triệu chứng đã được loại trừ. Không có nghiên cứu nào được thực hiện cụ thể ở những người không đáp ứng với telmisartan. Hiệu quả và tính an toàn của viên nén telmisartan + amlodipin so với đơn trị liệu bằng telmisartan đã được chứng minh trong nghiên cứu tổ hợp nhóm đối chứng, nhóm có đối chứng- giả dược trọng yếu.

Các nghiên cứu tổ hợp đối chứng, đối chứng- giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm trong 8 tuần, 1461 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến nặng (huyết áp tâm thu/ huyết áp tâm thu trung bình 153.2/ 101.8 mmHg) trải qua giai đoạn đối chứng giả dược kéo dài 3-4 tuần để loại bỏ tất cả các thuốc chống tăng huyết áp trước khi họ được chọn ngẫu nhiên để điều trị một hoạt động mù đôi. Thế Điều trị với mỗi liều phối hợp của telmisartan + amlodipin gây giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm thu nhiều hơn và tỷ lệ kiểm soát cao hơn so với các thuốc đơn trị liệu tương ứng.

Các phối hợp telmisartan+amlodipin cho thấy giảm huyết áp tâm thu tâm trương trong khoảng liều điều trị: -21,8/-16,5 mmHg với 40/5 mg; -22,1/-18,2 mmHg với 80/5 mg; -24,7/-20,2 mmHg với 40/10 mg; -26,4/-20,1 mmHg với 80,0 mg.

Tỷ lệ bệnh nhân đạt huyết áp tâm trương <90 mmHg khi sử dụng phối hợp telmisartan + amlodipin là: 71,6% với 40/5 mg; 74,8% với 80/5 mg; 82,1% với 40/10 mg; 85,3% với 80/10 mg. Một nhóm nhỏ gồm 1050 bệnh nhân trong nghiên cứu có tăng huyết áp từ trung bình đến nặng (DBP ≥ 100 mmHg). Ở những bệnh nhân có khả năng cần nhiều hơn một thuốc chống tăng huyết áp để đạt được huyết áp mục tiêu, thay đổi trung bình huyết áp tâm thu tâm trương khi sử dụng liệu pháp phối hợp có chứa amlodipin 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg với 40/5 mg; 22,5 / -19,1 mmHg với 80/5 mg) có thể bằng hoặc nhiều hơn so với những thay đổi được tìm thấy khi sử dụng amlodipin 10 mg (-21,0 / -17,6 mmHg). Phần lớn hiệu quả hạ huyết áp đạt được trong vòng 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị.

Theo dõi huyết áp tự động (ABPM) thực hiện trên một nhóm nhỏ gồm 562 bệnh nhân đã xác nhận kết quả là giảm huyết áp tâm thu và tâm trương trong suốt thời gian dùng thuốc 24 giờ. Trong một nghiên cứu đối chứng – thuốc thật, mù đôi, đa trung tâm, tổng cộng 1097 bệnh nhân mà việc tăng lên huyết áp nhẹ đến nặng (huyết áp tâm thu / tâm trường nền trung bình là 149,5 / 96,6 mmHg) không được kiểm soát khi dùng amlodipin 5mg đã sử dụng telmisartan + amlodipin.

Viên nén phối hợp (40/5 mg hoặc 80/5 mg) hoặc đơn liều amlodipin (5 mg hoặc 10 mg). Sau 8 tuần điều trị, mỗi liều phối hợp kết hợp có ý nghĩa thống kê cao hơn đáng kể so với liều đơn trị của amlodipin trong việc giảm huyết áp tâm thu và tâm trương: -13,6 / -9,4 mmHg đối với viên telmisartan+amlodipin 40/5 mg; -15,0/-10,6 mmHg đối với viên phối hợp telmisartan+amlodipin. Viên nén 80/5 mg; -6,2 / -5,7 mmHg với amlodipin 5 mg; -11,1 / -8,0 mmHg với amlodipin 10 mg. Tỷ lệ bệnh nhân bình thường hóa huyết áp (huyết áp tâm trương <90 mmHg vào cuối kỳ thử nghiệm) là: 56,7% với telmisartan+amlodipin viên nén 40/5 mg và 63,8% với viên nén 80/5 mg so với 42,0% amlodipin 5 mg và 56,7% amlodipin 10 mg.

Các bệnh có liên quan đến phù nề (phù nề ngoại biên, phù toàn thân và phù) xảy ra ít hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng viên telmisartan + amlodipin (40/5 mg hoặc 80/5 mg) so với những bệnh nhân dùng Amlodipin 10 mg (4.4% so với 24.9 %, tương ứng). Trong một nghiên cứu đối chứng thuốc thật, mù đôi, đa trung tâm, có tổng cộng 947 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến nặng (huyết áp tâm thu trung vị huyết áp tâm trương 147,5/ 95,6 mmHg) mà không được kiểm soát hoàn toàn khi dùng amlodipin 10 mg, đã dùng viên telmisartan + amlodipin (40/10 mg hoặc 80/10 mg) hoặc đơn trị với amlodipin 10 mg. Sau 8 tuần, mỗi đợt điều trị phối hợp có ý nghĩa thống kê hơn so với đơn trị liệu amlodipin trong việc làm giảm huyết áp tâm trương và tâm thu: -11,1 / -9,2 mmHg telmisartan + amlodipin.

Viên nén 40/10 mg, -11,3/-9,3 mmHg với telmisartan+amlodipin 80/10 mg; -7,4-6,5 mmHg với amlodipin 10 mg. Tỷ lệ bệnh nhân bình thường hóa huyết áp (huyết áp tâm trương <90 mmHg vào cuối kỳ thử nghiệm) là 63,7% với telmisartan+amlodipin 40/10 mg và 66,5% với telmisartan+amlodipin 80/10 mg so với khoảng 51,1% với amlodipin 10 mg.

Trong hai nghiên cứu theo dõi không mù dài hạn tương ứng được thực hiện trên 6 tháng, tác dụng của thuốc telmisartan+amlodipin đã được duy trì trong giai đoạn thử nghiệm. Ở bệnh nhân không kiểm soát được với amlodipin 5mg, viên telmisartan+amlodipin đã đạt được sự kiểm soát huyết áp tương tự (40/5mg) hoặc tốt hơn (80/5mg) so với amlodipin 10 mg và triệu chứng phù ít hơn đáng kể. Ở những bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn với amlodipin 10 mg mà có triệu chứng phù không giảm, telmisartan+amlodipin 40/5 mg hoặc 80/5 mg có thể đạt được kiểm soát huyết áp tương tự với triệu chứng phù thấp hơn.

Tác dụng hạ huyết áp của telmisartan+amlodipin tương tự nhau không phụ thuộc tuổi và giới tính và cũng tương tự ở bệnh nhân có và không có bệnh đái tháo đường. Telmisartan+amlodipin chưa được nghiên cứu ở bất kỳ bệnh nhân nào khác ngoài bệnh nhân tăng huyết áp. Telmisartan đã được thử nghiệm trong một nghiên cứu cho kết quả đáng kể trên 25620 bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (ONTARGET). Amlodipin đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, đau ngực do co thắt mạch vành và bệnh động mạch vành bằng chụp X quang mạch máu.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C. Tránh ánh sáng và tránh ẩm.

– Quy cách đóng gói

Hộp 2 vỉ x 14 viên.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Evertogen Life Sciences Limited.