1. Thành phần

Mỗi viên nén:

• Ezetimib 10 mg.
• Simvastatin 20 mg.

Tá dược: Lactose monohydrat, Cellulose vi tinh thể PH 101, Hydroxypropyl methylcellulose 2910, Natri croscarmellose, Acid citric khan, Butylated hydroxyanisol, Propyl gallat, Magnesi stearat.

2. Công dụng (Chỉ định)

Tăng cholesterol máu nguyên phát và rối loạn lipid huyết hỗn hợp

ZYTOVYRIN S được chỉ định như điều trị bổ sung cùng chế độ ăn kiêng để giảm hiện tượng tăng cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerid và cholesterol lipoprotein tỉ trọng không cao (non-HDL-C), và để tăng cholesterol lipoprotein tỉ trọng cao (HDL-C) ở bệnh nhân có tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đình và không có tính chất gia đình) hoặc rối loạn lipid huyết hỗn hợp.

3. Cách dùng – Liều dùng

Bệnh nhân nên theo một chế độ ăn ít cholesterol khi bắt đầu sử dụng thuốc và tiếp tục theo chế độ ăn uống này trong suốt thời gian điều trị. Liều dùng nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên nồng độ LDL-C ban đầu, mục đích điều trị và đáp ứng của bệnh nhân.

Nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau ít nhất 4 tuần và phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là phản ứng có hại đối với hệ cơ. 

Liều dùng thông thường là 1 viên/ ngày, uống một lần duy nhất vào buổi tối. Sau 2 tuần, kiểm tra lại nồng độ lipid huyết tương. Nếu cần thiết thì điều chỉnh liều dùng.

Khi dùng phối hợp với amiodaron, không nên dùng quá 20 mg simvastatin/ ngày.

Bệnh nhân suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 đến 6). Không nên dùng ZYTOVYRIN S cho những bệnh nhân suy gan trung bình (điểm Child-Pugh 7 đến 9) hoặc suy gan nặng (điểm Child-Pugh > 9).

Bệnh nhân suy thận

Không cần thiết điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy thận nhẹ hay vừa phải. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân suy thận nặng, chỉ có thể dùng thuốc này nếu bệnh nhân có thể dung nạp simvastatin ở liều 5 mg hoặc cao hơn. Nên thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân này và nên theo dõi bệnh nhân cẩn thận.

Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Sử dụng thuốc cho trẻ em

Không dùng ZYTOVYRIN S cho trẻ em.

Kết hợp với các thuốc khác

Nên dùng ZYTOVYRIN S trước ≥ 2 giờ hoặc sau ≥ 4 giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ acid mật. Ở bệnh nhân đang dùng amiodaron hoặc amlodipin, liều ZYTOVYRIN S không nên quá 1 viên/ ngày.

– Quá liều

Ezetimib

Trong các nghiên cứu lâm sàng, ezetimib liều 50 mg/ngày dùng đến 14 ngày ở 15 đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mg/ngày dùng đến 56 ngày ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát, nói chung, đều được dung nạp tốt. Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều và phần lớn đều không kèm theo tác dụng bất lợi. Các tác dụng bất lợi được báo cáo khi dùng thuốc quá liều đều không nghiêm trọng.

Simvastatin

Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều; liều tối đa được dùng là 3,6 g. Tất cả bệnh nhân đều bình phục không để lại di chứng.

Xử trí

Không có khuyến cáo về trị liệu đặc hiệu trong trường hợp sử dụng thuốc quá liều. Khi dùng thuốc quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

4. Chống chỉ định

Bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh gan hoạt tính hoặc tăng transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân.

Phụ nữ có thai và cho con bú.

Dùng kết hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (như itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodon, posaconazol, gemfibrozil, cyclosporin và danazol).

Dùng kết hợp với verapamil, diltiazem và dronedaron.

Bệnh cơ thứ phát do dùng các thuốc hạ lipid khác.

5. Tác dụng phụ

Nhìn chung thuốc được dung nạp tốt, đối với đa số bệnh nhân, các tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 1/10

Xét nghiệm: tăng ALT và/hoặc AST; tăng CK máu, nhưng phần lớn là không có triệu chứng và hồi phục khi ngừng thuốc.

Rối loạn cơ xương khớp: đau cơ, đau khớp.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Xét nghiệm: tăng đường huyết; tăng HbA1c; tăng bilirubin máu; tăng acid uric máu; tăng gammaglutamyltransferase; tăng tỉ lệ bình thường hóa đơn vị quốc tế; có protein trong nước tiểu; giảm cân.

Rối loạn hệ thần kinh: chóng mặt, đau đầu, dị cảm.

Rối loạn hệ máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu; thiếu máu.

Rối loạn đường tiêu hóa: đau bụng; khó chịu ở bụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn; nôn.

Rối loạn da và mô dưới da: rụng tóc; các phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, mày đay, phản ứng phản vệ, phù mạch; ban đỏ đa hình.

Rối loạn gan mật: viêm gan/vàng da; suy gan gây tử vong và không gây tử vong; sỏi mật; viêm túi mật.

Rối loạn cơ xương khớp: đau khớp; co cơ; yếu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chi.

Rối loạn toàn thân và tại chỗ: suy nhược; mệt mỏi; phù ngoại biên.

Rối loạn hệ sinh sản và ngực: rối loạn chức năng cương dương.

Rối loạn tâm thần: rối loạn giấc ngủ.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Rối loạn hệ thần kinh: suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, lú lẫn)

Rối loạn cơ xương khớp: viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu.

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải trong sử dụng thuốc.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

ZYTOVYRIN S

• ZYTOVYRIN S (ezetimib 10 mg/ simvastatin 20 mg) là thuốc giảm lipid máu có tác dụng ức chế chọn lọc sự hấp thu cholesterol và các sterol thực vật liên quan tại ruột và ức chế sự tổng hợp cholesterol nội sinh.
• Cholesterol huyết tương có hai nguồn gốc: nguồn gốc ngoại sinh (hấp thu từ ruột) và nguồn gốc nội sinh (cơ thể tự tổng hợp). ZYTOVYRIN S là thuốc phối hợp hai chất ezetimib và simvastatin, có tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cả hai cách ức chế sự hấp thu và sự tổng hợp. ZYTOVYRIN S làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, apo B, triglycerid và non-HDL-cholesterol, đồng thời làm tăng nồng độ HDL-cholesterol thông qua ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.
• ZYTOVYRIN S tương đương sinh học với việc sử dụng ezetimib và simvastatin cùng lúc.

Ezetimib

• Ezetimib khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol từ ruột vào gan; các statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và hai cơ chế riêng biệt này bổ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.
• Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimib ức chế hấp thu cholesterol ở ruột khoảng 54% so với placebo.
• Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã được thực hiện để xác định sự chọn lọc của ezetimid trong việc ức chế hấp thu cholesterol. Ezetimid ức chế hấp thu cholesterol gắn đồng vị phóng xạ 14C mà không ảnh hưởng đến sự hấp thu triglycerid, các acid béo, acid mật, progesterol, ethinyl estradiol hoặc các vitamin tan trong mỡ A, D và E.

Simvastatin

Sau khi uống, simvastatin, là một lacton không hoạt tính, bị thủy phân trong gan thành B- hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng. β-hydroxyacid làm giảm cholesterol bằng cách ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, là enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, một tiền thân sớm của cholesterol.

Simvastatin được chứng minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả ở mức bình thường và khi tăng cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thể do giảm nồng độ cholesterol VLDL (VLDL-C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong quá trình điều trị với simvastatin. Hơn nữa, simvastatin làm tăng vừa phải HDL-C và giảm triglycerid huyết tương. Kết quả của các thay đổi này là làm giảm tỉ lệ cholesterol toàn phần.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sau khi uống, ezetimib được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược học phenolic glucoronid (ezetimib-glucoronid). Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 – 2 giờ sau khi uống đối với ezetimib-glucuronid và khoảng 4 – 12 giờ sau khi uống đối với ezetimib. Thức ăn không ảnh hưởng tới sinh khả dụng đường uống của ezetimib.

Sau khi uống, simvastatin được hấp thu nhanh và trải qua bước chuyển hóa lần đầu tại gan mạnh. Sinh khả dụng tuyệt đối của simvastatin dưới 5%.

Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.

Phân bố

Ezetimib và ezetimib-glucuronid gắn kết với protein huyết tương người ở tỷ lệ 99,7% và 88 〜92%.

Cả simvastatin và β-hydroxyacid gắn kết với protein huyết tương ở tỷ lệ 95%.

Dược động học của simvastatin khi dùng một liều đơn và khi dùng nhiều liều cho thấy thuốc không có tích lũy sau khi uống nhiều liều. Thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống 1,3 – 2,4 giờ.

Chuyển hóa

Ezetimib được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự liên hợp glucuronid. Cả ezetimib và ezetimib-glucuronid được thải trừ chậm khỏi huyết tương do chu kỳ gan ruột. Thời gian bán hủy của ezetimib và ezetimib-glucuronid là khoảng 22 giờ.

Simvastatin là một lacton không hoạt tính, nhanh chóng được thủy phân in vivo thành β- hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh men HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra chủ yếu ở gan; tỉ lệ thủy phân ở huyết tương người rất chậm.

Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu mạnh ở gan. Nửa đời thải trừ của chất chuyển hóa p-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình là 1,9 giờ.

Thải trừ

Sau khi uống 14C-ezetimib (20 mg), khoảng 93% ezetimib hiện diện trong huyết tương. Khoảng 78% và 11% được tìm thấy trong phân và nước tiểu trong vòng 10 ngày. Sau 48 giờ, không còn tìm thấy thuốc hiện diện trong huyết tương.

Ở người, sau khi uống một liều simvastatin đánh dấu phóng xạ, 13% được bài tiết ra nước tiểu và 60% bài tiết ra phân trong vòng 96 giờ. Sau một liều tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa β- hydroxyacid, chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng các chất ức chế.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén.

Mô tả: Viên nén màu trắng, hình bầu dục, một mặt có khắc UNITED”, mặt kia có vạch bẻ ngang.

– Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ẩm. Ở nhiệt độ phòng không quá 30°C.

– Quy cách đóng gói

10 Viên nén/ Vỉ x 3 Vỉ/ Hộp.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Không dùng thuốc quá hạn sử dụng ghi trên hộp.

– Nhà sản xuất

Korea United Pharm. Int’l.