1. Thành phần

Thành phần hoạt chất: Azithromycin dihydrat 209,64mg/5ml, tương đương với 200mg/5ml azithromycin base.

Thành phần tá dược: Bột pha hỗn dịch uống chứa sucrose (1,94g trong mỗi lượng thuốc tương ứng với liều 100 mg), natri phosphat tribasic khan, hydroxypropyl cellulose, gôm xanthan, hương vị anh đào nhân tạo, hương vị vani nhân tạo và hương vị chuối nhân tạo.)

2. Công dụng (Chỉ định)

Azithromycin được chỉ định để điều trị những nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm; trong nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới bao gồm viêm phế quản và viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP), trong nhiễm khuẩn da và mô mềm, trong viêm tai giữa cấp tính và trong nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bao gồm viêm xoang, viêm hầu họng/viêm amidan. (Penicillin là thuốc thường được lựa chọn trong điều trị viêm hầu họng do Streptococcus pyogenes, bao gồm cả dự phòng sốt do thấp khớp. Azithromycin nói chung có hiệu quả diệt streptococci trong viêm hầu họng; tuy vậy, hiện tại vẫn chưa có dữ liệu chứng minh cho hiệu quả của azithromycin và tác dụng ngăn ngừa sốt do viêm khớp).

Trong những bệnh lây truyền qua đường tình dục ở nam giới và nữ giới, azithromycin được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn sinh dục không kèm theo bội nhiễm do Chlamydia trachomatis. Azithromycin còn được chỉ định điều trị bệnh hạ cam do Haemophilus ducreyi và các nhiễm khuẩn đường sinh dục không kèm theo bội nhiễm gây ra bởi chủng Neisseria gonorrhoeae không đa kháng, khi đã loại trừ khả năng bội nhiễm do Treponema pallidum.

Có thể dùng đơn độc azithromycin hoặc kết hợp với rifabutin để dự phòng nhiễm phức hợp Mycobacterium avium nội bào (MAC), là nhiễm khuẩn cơ hội thường gặp ở những bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) giai đoạn tiến triển.

Dùng phối hợp azithromycin với ethambutol để điều trị nhiễm MAC lan truyền (DMAC) trên những bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn tiến triển.

3. Cách dùng – Liều dùng

Bệnh nhân trưởng thành

Đối với tất cả các chỉ định khác trong đó sử dụng dạng bào chế dùng qua đường uống, nên dùng tổng liều 1500mg chia thành 500mg mỗi ngày trong 3 ngày. Có thể thay thế bằng cách dùng cùng mức tổng liều này trong 5 ngày với 500mg dùng vào Ngày 1, sau đó là 250mg mỗi ngày vào các Ngày 2 đến Ngày 5.

Bệnh nhân nhi¹

Có thể dùng ZITROMAX pha hỗn dịch uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

HƯỚNG DẪN VỀ LIỀU DÙNG CHO BỆNH NHÂN NHI BỊ VIÊM TAI GIỮA, VIÊM XOANG CẤP DO VI KHUẨN VÀ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI TẠI CỘNG ĐỒNG (Từ 6 tháng tuổi trở lên, (xem Sử dụng ở trẻ em])

Căn cứ trên cân nặng

* Hiệu quả của phác đồ 3 ngày hoặc 1 ngày ở bệnh nhân nhi bị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng chưa được thiết lập.

Tính an toàn của việc cho dùng lại azithromycin ở bệnh nhân nhi bị nôn sau khi dùng liều đơn 30 mg/kg chưa được thiết lập. Trong các nghiên cứu lâm sàng bao gồm 487 bệnh nhân bị viêm tai giữa cấp tính được cho dùng liều đơn 30 mg/kg azithromycin, 8 bệnh nhân bị nôn trong vòng 30 phút sau khi dùng thuốc đã được cho dùng lại ở cùng mức tổng liều.

Viêm hầu họng/viêm amidan. Liều ZITROMAX khuyến nghị cho trẻ em bị viêm hầu họng/viêm amidan là 12mg/kg ngày một lần trong 5 ngày. (Xem bảng dưới đây.)

HƯỚNG DẪN VỀ LIỀU DÙNG CHO BỆNH NHÂN NHI BỊ VIÊM HẦU HỌNG/VIÊM AMIDAN

(Từ 2 tuổi trở lên, [xem Sử dụng ở trẻ em])

Căn cứ trên cân nặng

Với các chỉ định khác không được liệt kê trong hướng dẫn liều dùng ở trên, tổng liều tối đa được khuyến nghị cho bất kỳ cách điều trị nào là 1500mg đối với trẻ em. Nói chung, tổng liều ở trẻ em là 30 mg/kg.

Nên cho dùng tổng liều là 30 mg/kg dưới dạng một liều duy nhất 10 mg/kg mỗi ngày trong 3 ngày, hoặc dùng trong 5 ngày với một liều đơn hàng ngày là 10 mg/kg vào Ngày 1, sau đó là 5 mg/kg vào các Ngày 2-Ngày 5.

Hướng dẫn pha thuốc dành cho lọ Hỗn dịch uống ZITROMAX 600mg. Bảng dưới đây cho biết thể tích nước cần sử dụng để pha thuốc:

Lắc kỹ trước khi sử dụng. Lọ quá cỡ tạo khoảng trống để lắc thuốc. Hãy đóng chặt họ.

Các bệnh lây truyền qua đường tình dục

Liều ZITROMAX khuyến nghị để điều trị viêm niệu đạo không do lậu cầu và viêm cổ tử cung do C. trachomatis là một liều đơn 1 gram (1000 mg) ZITROMAX.

Nhiễm khuẩn mycobacteria

Phòng ngừa nhiễm MAC lan tỏa

Liều ZITROMAX khuyến nghị để phòng ngừa nhiễm khuẩn lan tỏa do Mycobacterium avium complex (MAC) là: 1200mg dùng tuần một lần. Liều ZITROMAX này có thể được kết hợp với phác đồ liều rifabutin đã được phê duyệt.

Điều trị nhiễm MAC lan tỏa

Nên dùng ZITROMAX ở liều hàng ngày là 600 mg, kết hợp với ethambutol ở liều hàng ngày khuyến nghị là 15 mg/kg. Có thể thêm các thuốc kháng mycobacteria khác đã cho thấy hoạt tính kháng MAC in vitro vào phác đồ azithromycin kết hợp với ethambutol tùy theo quyết định của bác sĩ hoặc chuyên gia y tế.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

Sử dụng ở trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả trong điều trị cho bệnh nhân nhi dưới 6 tháng tuổi bị viêm tai giữa cấp tính, viêm xoang cấp do vi khuẩn và viêm phổi mắc phải tại cộng đồng chưa được thiết lập. Việc sử dụng ZITROMAX để điều trị viêm xoang cấp do vi khuẩn và viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ở bệnh nhân nhi (từ 6 tháng tuổi trở lên) được ủng hộ bởi các thử nghiệm được kiểm soát tốt và đầy đủ ở người lớn.

Viêm hầu họng/viêm amidan: Tính an toàn và hiệu quả trong điều trị cho bệnh nhân nhi dưới 2 tuổi bị viêm họng/viêm amidan chưa được thiết lập.

Người cao tuổi

Dùng liều giống như người lớn. Bệnh nhân cao tuổi có thể dễ bị xoắn đỉnh hơn so với những bệnh nhân trẻ (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc).

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều trên những bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (Mức lọc cầu thận – GFR 10-80ml/phút). Thận trọng khi dùng azithromycin cho bệnh nhân suy thận nặng (GFR< 10ml/phút) (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc và mục 5.2 Đặc tính dược động học).

Bệnh nhân suy gan

Bệnh nhân suy gan từ mức độ nhẹ đến trung bình được sử dụng liều giống như đối với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc).

– Quá liều

Các tác dụng không mong muốn khi dùng với liều cao hơn liều khuyến cáo cũng tương tự như khi dùng với liều bình thường. Khi gặp quá liều, các biện pháp xử lý triệu chứng và hỗ trợ được chỉ định tuỳ theo yêu cầu.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định của Zitromax 200mg/5ml với những bệnh nhân quá mẫn với azithromycin, erythromycin, với bất kỳ một kháng sinh nào thuộc họ macrolid hay ketolid, hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong mục 6.1 Danh mục tá dược.

Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử vàng da ứ mật/rối loạn chức năng gan liên quan đến việc sử dụng azithromycin trước đó.

5. Tác dụng phụ

Zithromax được dung nạp tốt với tỷ lệ gặp phải tác dụng không mong muốn thấp.

Mục dưới đây liệt kê các phản ứng bất lợi được xác định thông qua thử nghiệm lâm sàng và giám sát sau khi thuốc lưu hành trên thị trường theo phân loại hệ cơ quan và tần suất. Các phản ứng bất lợi được xác định sau khi thuốc lưu hành trên thị trường được ghi bằng chữ in nghiêng. Nhóm tần suất được xác định bằng cách sử dụng quy ước sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); Thường gặp (≥ 1/100 đến <1/10); Ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100); Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1000); Rất hiếm gặp (<1/10.000); và Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Các phản ứng bất lợi có thể hoặc có khả năng liên quan đến azithromycin căn cứ trên thử nghiệm lâm sàng và giám sát sau khi thuốc lưu hành trên thị trường:

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100)

• Bệnh nấm candida, bệnh nấm candida miệng, viêm âm đạo.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Viêm đại tràng giả mạc (xem mục 4.4. Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Ít gặp ( ≥1/1000 đến < 1/100)

• Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán.

Rối loạn hệ miễn dịch

Ít gặp ( ≥1/1000 đến < 1/100)

• Phù mạch, quá mẫn.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Phản ứng phản vệ (xem mục 4.4 Cảnh bảo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Thường gặp (> 1/100,<1/10)

• Chán ăn.
• Rối loạn tâm thần.

Ít gặp( ≥1/1000 đến < 1/100)

Bồn chồn.

Hiếm gặp (> 1/10.000, < 1/1000)

• Kích động.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Hung hăng, lo âu.

Rối loạn hệ thần kinh

Thường gặp (>1/100, <1/10)

Chóng mặt, đau đầu, dị cảm, rối loạn vị giác.

Ít gặp (≥1/1000 đến < 1/100)

• Giảm cảm giác, ngủ gà, mất ngủ.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Ngất, co giật, tăng hoạt động tâm thần vận động, mất khứu giác, mất vị giác, rối loạn khứu giác, nhược cơ (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Rối loạn mắt

Thường gặp (>1/100, <1/10)

• Suy giảm thị lực.
• Rối loạn tai và tai trong.

Thường gặp (>1/100,<1/10)

Điếc.

Ít gặp (≥1/1000 đến < 1/100)

Suy giảm thính lực, ù tai.

Hiếm gặp (> 1/10.000, < 1/1000)

Chóng mặt.

Rối loạn tim

Ít gặp (≥1/1000 đến < 1/100)

• Đánh trống ngực (hồi hộp)
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có)
• Xoắn đỉnh (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng), loạn nhịp tim (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng) bao gồm nhịp nhanh thất.

Rối loạn mạch máu

Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có)

• Hạ huyết áp.
• Rối loạn đường tiêu hóa.

Rất thường gặp (≥ 1/10)

Tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, đầy hơi.

Thường gặp (>1/100, <1/10)

Nôn ói, khó tiêu.

Ít gặp (>1/1000, < 1/100)

• Viêm dạ dày, táo bón.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Viêm tụy, lưỡi đổi màu.

Rối loạn gan mật

Ít gặp (>1/1000, < 1/100)

Viêm gan.

Hiếm gặp (> 1/10.000, < 1/1000)

• Chức năng gan bất thường.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Suy gan (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng), thường hiếm khi dẫn đến tử vong, viêm gan tối cấp, hoại tử gan, vàng da ứ mật.

Rối loạn da và mô dưới da

Thường gặp (>1/100,<1/10)

Ngứa và phát ban.

Ít gặp (≥1/1000, < 1/100)

SJS, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, ban mày đay.

Hiếm gặp (≥1/10.000 đến < 1/1000)

• Hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – AGEP)^*s
• Phản ứng của thuốc kèm theo tình trạng tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS)

Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có)

TEN, hồng ban đa dạng.

Rối loạn cơ xương, mô liên kết

Thường gặp (>1/100, <1/10)

• Đau khớp.
• Rối loạn thận và tiết niệu.
• Không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Suy thận cấp, viêm thận kẽ.
• Rối loạn chung và tình trạng tại nơi sử dụng thuốc.
• Mệt mỏi.

Thường gặp (>1/100,<1/10)

Ít gặp (> 1/1000, < 1/100)

• Kết quả xét nghiệm/kiểm tra.
• Đau ngực, phù nề, khó chịu, suy nhược.

Thường gặp (>1/100,<1/10)

Giảm số lượng lympho bào, tăng số lượng bạch cầu ưa eosin, giảm bicarbonat trong máu.

Ít gặp (>1/1000,< 1/100)

• Tăng aspartate aminotransferase, tăng alanine aminotransferase, tăng bilirubin huyết, tăng ure huyết, tăng creatinin huyết, mức kali trong máu bất thường Không rã (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).
• Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ (xem mục 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

^*Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction – ADR) được xác định sau khi thuốc lưu hành trên thị trường

^sTần suất của ADR được trình bày theo giới hạn trên ước tính của khoảng tin cậy 95% được tính bằng cách sử dụng “Quy tắc 3”.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thụ

Sau khi dùng đường uống trên người, azithromycin được phân bố rộng khắp cơ thể; sinh khả dụng xấp xỉ 37%. Thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2 đến 3 giờ.

Phân bố

Ở các nghiên cứu trên động vật, quan sát thấy nồng độ cao của azithromycin trong đại thực bào. Ở mô hình thực nghiệm, nồng độ cao hơn của azithromycin được giải phóng trong giai đoạn thực bào hoạt động hơn là ở các thực bảo chưa được kích thích. Ở các mô hình trên động vật, điều này dẫn đến nồng độ cao của azithromycin được đưa đến vị trí nhiễm khuẩn.

Các nghiên cứu về dược động học ở người đã cho thấy rằng nồng độ của azithromycin ở mô cao hơn đáng kể so với ở trong huyết tương (lên đến 50 lần nồng độ tối đa quan sát được ở trong huyết tương), điều này chỉ ra rằng thuốc có độ gắn kết cao với mô. Nồng độ thuốc ở các mô đích như là phổi, amiđan và tuyến tiền liệt vượt quá MIC90, đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh sau khi dùng liều duy nhất 500mg.

Sau khi uống liều hàng ngày 600mg azithromycin, C lần lượt là 0,33 ug/ml và 0,55 ug/ml ở ngày thứ nhất và ngày thứ 22. Nồng độ đỉnh trung vị quan sát được ở bạch cầu, vị trí chủ yếu nhiễm MAC lan truyền, là 252 ug/m/ (± 49%) và duy trì trên 146 ug/ml (± 33%) trong 24 giờ ở trạng thái nồng độ hằng định.

Chuyển hóa

Phần lớn azithromycin có mặt trong cơ thể thải trừ qua mật ở dạng không chuyển hóa. Hiện chưa có nghiên cứu in vitro và in vivo đánh giá chuyển hóa của azithromycin.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương liên quan chặt chẽ với thời gian bán phân huỷ ở mô, khoảng từ 2-4 ngày. Khoảng 12% liều dùng sau khi tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua đường tiết niệu dưới dạng không chuyển hoá trong vòng 3 ngày. Phần lớn được thải trừ trong vòng 24 giờ đầu tiên. Đường thải trừ qua mật là con đường thải trừ chủ yếu của azithromycin đối với dạng thuốc chưa biến đổi sau khi dùng đường uống. Đã tìm thấy trong mật người, nồng độ rất cao thuốc chưa chuyển hoá cùng với hơn mười chất chuyển hóa, được tạo thành qua phản ứng khử methyleN-và O-, hydroxyl hoá các vòng aglycon và desosamin, và sự phá vỡ các liên kết cladinose. So sánh giữa định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao và định lượng bằng phương pháp vi sinh vật trên các mô cho thấy rằng các chất chuyển hoá không có vai trò gì trong hoạt tính trên vi sinh của azithromycin.

Dược động học trên nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Sau 5 ngày dùng thuốc, giá trị AUC trên những người tình nguyện cao tuổi (trên 65 tuổi) hơi cao hơn so với ở người tình nguyện trẻ tuổi (dưới 40 tuổi), nhưng không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, do đó không cần phải điều chỉnh liều lượng.

Suy thận

Sau khi dùng liều duy nhất 1g azithromycin giải phóng nhanh, các đặc tính dược động học của azithromycin ở các đối tượng suy thận mức độ từ nhẹ đến vừa (mức lọc cầu thận từ 10-80 ml/phút) không bị ảnh hưởng. Ở nhóm có chức năng thận bình thường và nhóm bị suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 10ml/phút), đã quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong AUC_0-120 (8,8 ug/giờ/ml so với 11,7 ug/giờ/ml), nồng độ đỉnh Cmax (1,0 ug/ml so với 1,6 ug/ml) và độ thanh thải (2,3 ml/phút/kg so với 0,2 ml/phút/kg).

Suy gan

Không có sự thay đổi đáng kể về dược động học trong huyết tương của azithromycin trên những người bị suy gan từ mức độ nhẹ (nhóm A) đến trung bình (nhóm B) so với người có chức năng gan bình thường. Lượng azithromycin tìm thấy trong nước tiểu của những bệnh nhân này có tăng lên, có lẽ là để bù vào sự giảm độ thanh thải qua gan.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý lâm sàng: Macrolid, mã ATC: J01FA.

Cơ chế tác dụng

Azithromycin là thuốc đầu tiên của một phân nhóm trong nhóm kháng sinh macrolid, được biết đến như là các azalid, và khác về mặt hoá học với erythromycin. Về mặt hoá học nó được tạo thành bằng cách đỉnh một phân tử nitrogen vào vòng lacton của erythromycin A. Tên hoá học của azithromycin là 9-deoxy-9o-aza- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A.Phân tử lượng là 749.

Azithromycin gắn với phần 23S rRNA của tiểu đơn vị ribosom 50s. Nó ngăn chặn sự tổng hợp protein bằng cách ức chế sự chuyển vị của các peptide trong quá trình tổng hợp protein và ức chế sự gắn kết của tiểu đơn vị ribosom 50S.

Điên sinh lý tim

Việc kéo dài khoảng QTc được nghiên cứu trong một thử nghiệm song song, ngẫu nhiên, đối chứng với giả được ở 116 đối tượng khỏe mạnh dùng chloroquine (1000mg) đơn độc hoặc kết hợp với azithromycin (500mg, 1000mg và 1500mg ngày một lần). Khi sử dụng đồng thời với azithromycin, sự tăng khoảng QT phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ. So sánh với việc dùng đơn độc chloroquin, QTcF tăng với mức bình quân tối đa (giới hạn trên của độ tin cậy 95%) là 5 (10) mili giây, 7 (12) mili giây và 9 (14) mili giây khi sử dụng đồng thời azithromycin ở các mức liều lần lượt là 500mg, 1000mg và 1500mg.

Cơ chế kháng thuốc

Hai cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất đã gặp với nhóm macrolid (trong đó có azithromycin) là làm biến đổi cơ quan đích (phổ biến nhất là methyl hóa tiểu phần 23S rRNA) và bơm tống thuốc chủ động. Sự diễn ra 2 cơ chế này biến đổi theo loài và trong cùng một loài, tần suất kháng thuốc biến đổi theo vị trí địa lý. Sự biến đổi ribosom quan trọng nhất quyết định việc giảm gắn kết macrolid là dimethyl hóa N, sau dịch mã của adenin tại nucleotid A2058 (hệ thống đánh số Escherichia coli) của 23S rRNA bằng cách enzym methylase mang mã gen erm (erythromycin ribosome methylase). Biến đổi ribosom thường quyết định sự kháng chéo (kiểu hình MLSB)với các nhóm kháng sinh khác có cùng vị trí liên kết ribosom với macrolid: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin B (ví dụ: thành phần quinupristin của quinupristin/dalfopristin). Các gen erm khác nhau có mặt tại các loài vi khuẩn khác nhau, đặc biệt ở loài streptococci và staphylococci. Tính nhạy cảm với macrolid có thể bị ảnh hưởng bởi sự đột biến ít gặp phải trên nucleotid A2058 và A2059 và tại một số vị trí khác của 23S rRNA, hoặc trên protein ribosom tiểu đơn vị L4 và L22.

Cơ chế bơm tống thuốc có thể gặp ở một số loài, bao gồm các vi khuẩn gram âm như Haemophilus influenzae (cơ chế này đòi hỏi nồng độ ức chế tối thiểu (minimal inhibitory concentration – (MIC) cao hơn) và staphylococci. Trên loài streptococci và enterococci, một bơm tổng thuốc nhận diện các macrolid 14- và 15- (bao gồm lần lượt là erythromycin và azithromycin) được mã hóa bằng gen mef(A)

Phương pháp xác định độ nhạy cảm in vitro của vi khuẩn với azithromycin

Cần tiến hành kiểm tra độ nhạy cảm bằng các phương pháp chuẩn trong phòng thí nghiệm như các phương pháp mô tả trong Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng (CLSI) trong đó bao gồm phương pháp pha loãng (Xác định MIC) và phương pháp khuếch tán đĩa. Cả Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng và Ủy ban Châu Âu về kiểm tra độ nhạy cảm kháng khuẩn (EUCAST) đều cung cấp chuẩn diễn giải cho những phương pháp này.

Dựa trên số lượng các nghiên cứu, nên tiến hành kiểm tra hoạt tính azithromycin in vitro trong môi trường khí thường để đảm bảo pH sinh lý của môi trường nuôi dưỡng. Việc tăng nồng độ CO2 thường được dùng với streptococci và vi khuẩn kị khí và đôi khi được dùng cho các loài khác, kết quả là làm giảm pH của môi trường. Điều này làm tác dụng phụ trên hoạt lực biểu kiến của azithromycin cao hơn các macrolid khác.

Điểm gãy nhạy cảm CLSI dựa trên test khuếch tán trên thạch hoặc test vi pha loãng ủ trong môi trường khí thường được ghi trong bảng dưới đây

Tiêu chuẩn CLSI-diễn giải độ nhạy cảm theo phương pháp pha loãng

^a Bao gồm Streptococcus pneumoniae, streptococci tan huyết nhóm B và viridans streptococci.

^b Hiện tại khi chưa có dữ liệu chủng kháng thuốc nên loại trừ hai tiêu chuẩn trung gian và kháng thuốc. Nếu chủng có kết quả MIC là trung gian hoặc kháng thuốc, cần làm thêm xét nghiệm ở phòng thí nghiệm khác.

Ủ trong môi trường khí thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; MIC =Nồng độ ức chế tối thiểu.

Nguồn: LSI M45, 2015.; CLSI M100, 2018

Có thể xác định độ nhạy cảm bằng phương pháp khuếch tán đĩa, bằng cách đo đường kính khu vực ức chế sau khi ủ trong môi trường khí thường. Các đĩa đo độ nhạy cảm chứa 15 ug azithromycin. Chuẩn diễn giải với vùng ức chế, do CLSI quy định trên cơ sở mối tương quan với phân loại mức độ nhạy cảm dựa trên MIC được liệt kê trong bảng dưới đây.

Tiêu chuẩn CLSI- diễn giải độ nhạy cảm theo vùng ức chế trên đĩa

^aBao gồm Streptococcus pneumoniae, streptococci tan huyết nhóm B và viridans streptococci.

Ủ trong môi trường thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; mm=Milimet.

Nguồn: CLSI M45, 2015., CLSI M100, 2018

Cần xác định hiệu lực của phương pháp đĩa khuếch tán và phương pháp pha loãng bằng chủng kiểm soát chất lượng, theo như hướng dẫn của CLSI. Giới hạn chấp thuận được khi kiểm tra azithromycin với các vi khuẩn này được liệt kê trong bảng sau.

Khoảng kiểm soát chất lượng với các test thử độ nhạy cảm với azithromycin

Ủ trong môi trường thường.

CLSI= Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu; mm=Milimet.

Nguồn: CLSI M100, 2018.

EUCAST cũng đã lập điểm gãy nhạy cảm cho azithromycin dựa trên xác định MIC. Chuẩn nhạy cảm EUCAST được liệt kê trong bảng dưới đây:

Điểm gãy nhạy cảm EUCAST cho azithromycin

^* Bao gồm nhóm A, B, C, G.

EUCAST= Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuẩn; MIC =Nồng độ ức chế tối thiểu.

Nguồn: Website của EUCAST.

EUCAST Clinical Breakpoint Table v.8.0, valid from 2018-01-01 www.eucast.org/…/EUCAST…/Breakpoint_tables/v_8.0_Breakpoint Tables.pdf

Phổ kháng khuẩn

Tỷ lệ kháng thuốc có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian với những chủng đã chọn và cần có thông tin tại địa phương về mức độ kháng thuốc, đặc biệt khi điều trị những nhiễm khuẩn nặng. Khi cần thiết cần tham khảo ý kiến các chuyên gia về mức độ kháng thuốc ở địa phương trong một số trường hợp nhiễm khuẩn có nghi vấn về hiệu quả kháng khuẩn của thuốc.

Azithromycin có kháng chéo với chủng phân lập gram dương kháng erythromycin. Như đã thảo luận ở trên, một số biến đổi ribosom xác định kháng chéo với các nhóm kháng sinh có chung vị trí liên kết ribosome như: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin B (bao gồm ví dụ: thành phần quinupristin của nhóm quinupristin/dalfopristin). Sự giảm tính nhạy cảm nhóm macrolid theo thời gian đã được ghi nhận đặc biệt trên Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus, và cũng được quan sát trên streptococci viridans và Streptococcus agalactiae.

Vi sinh vật nhạy cảm phổ biến với azithromycin bao gồm:

Vi khuẩn gram dương không bắt buộc và hiếu khí (chủng phân lập nhạy cảm erythromycin): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, các streptococci tan huyết B (Nhóm C, F, G) và streptococci viridans. Chủng phân lập kháng macrolid tương đối phổ biến trong vi khuẩn gram dương không bắt buộc và hiếu khí, đặc biệt là S. aureus kháng methicillin (MRSA) và S. pneumoniae kháng penicillin (PRSP).

Vi khuẩn gram âm không bắt buộc và hiếu khí: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus

parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, và Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. và hầu hết Enterobacteriaceae kháng azithromycin, mặc dù azithromycin đã được dùng để điều trị nhiễm Salmonella enterica.

Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. và Prevotella bivia.

Các vi khuẩn khác: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, và Ureaplasma urealyticum.

Nhiễm khuẩn cơ hội đi kèm với nhiễm HIV: MAC*, Pneumocystis jiroveci và Toxoplasma gondii.

* Hiệu quả của azithromycin với các loài nêu trên đã được chứng minh trong thử nghiệm lâm sàng.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Bột pha hỗn dịch uống: Bột azithromycin đề pha hỗn dịch uống được bào chế dưới dạng bột khô, khi hoà với nước tạo thành hỗn dịch có màu từ trắng ngà đến vàng nâu, chứa lượng thuốc tương đương với 200mg azithromycin/5ml.

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30 độ C đối với cả bột khô và thuốc đã pha thành hỗn dịch.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Haupt Pharma Latina S.R.L.