1. Thành phần

• Dutasteride 0.5mg.
• Tamsulosin HCl 0.4mg.

2. Công dụng (Chỉ định)

Dùng để điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt có mức độ triệu chứng từ vừa đến nặng. Thuốc làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính và phẫu thuật ở bệnh nhân phì đại lành tính tiền liệt tuyến có triệu chứng mức độ vừa đến nặng. 

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng:

Thuốc dùng đường uống.

Không được nhai. Nuốt nguyên viên thuốc.

Liều dùng:

Nam giới trưởng thành (gồm cả người cao tuổi):

Liều khuyến cáo của Duodart là một viên nang (0.5mg/0.4mg) uống khoảng 30 phút sau cùng một bữa ăn mỗi ngày. Nên nuốt nguyên viên nang, không nên nhai hoặc mở nang ra. Tiếp xúc với chất chứa trong viên nang dutasteride trong nang vỏ cứng có thể gây nên kích ứng niêm mạc miệng – hầu họng.

Suy thận:

Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride-tamsulosin chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, dữ liệu là không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan:

Ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride-tamsulosin chưa được nghiên cứu. Chống chỉ định dùng thuốc Duodart cho những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

– Quá liều

Không có sẵn dữ liệu liên quan đến quá liều Duodart. Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn đối với các thành phần riêng rẽ.

Dutasteride:

• Trong những nghiên cứu trên người tình nguyện, những liều đơn dutasteride lên đến 40 mg/ngày (gấp 80 lần liều điều trị) trong 7 ngày không thấy quan ngại đáng kể nào về tính an toàn. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khi cho bệnh nhân dùng liều 5 mg mỗi ngày trong 6 tháng, không thấy có thêm tác dụng không mong muốn nào ngoài những tác dụng không mong muốn đã gặp ở liều điều trị 0.5 mg.
• Do không có thuốc giải độc đặc hiệu cho dutasteride nên trong trường hợp nghi ngờ quá liều thì nên tiến hành điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

Tamsulosin:

• Trong trường hợp hạ huyết áp cấp tính xảy ra sau khi quá liều tamsulosin hydrochloride, nên có sự hỗ trợ về tim mạch. Sự phục hồi huyết áp và bình thường hóa nhịp tim có thể đạt được bằng cách để bệnh nhân nằm xuống. Nếu cách này không đủ hiệu quả, dùng các chất làm tăng thể tích và nếu cần nên dùng thuốc co mạch và chức năng thận nên được theo dõi và hỗ trợ nếu cần.
• Dữ liệu từ phòng thí nghiệm cho thấy tamsulosin hydrochloride liên kết 94% đến 99% với protein huyết tương; do đó, thẩm tách dường như không có ích trong việc loại tamsulosin ra khỏi cơ thể.

– Quên liều

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

4. Chống chỉ định

Thuốc Duodart chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân đã được biết quá mẫn với dutasteride, với các chất ức chế 5-alpha-reductase khác, tamsulosin hydrochloride hay với bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

• Phụ nữ và trẻ em.

• Bệnh nhân có tiền sử tụt huyết áp tư thế và bệnh nhân suy gan nặng.

5. Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Duodart, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Dutasteride

Rất hiếm ADR < 1/10000

• Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng dị ứng, bao gồm phát ban, ngứa, mày đay, phù khu trú và phù mạch.

• Rối loạn tâm thần: Trạng thái trầm cảm.

• Rối loạn vú và hệ sinh sản: Đau tinh hoàn và sưng tinh hoàn.

Hiếm, ADR < 1/1000

• Rối loạn da và mô dưới da: Rụng lông tóc (chủ yếu rụng lông trên cơ thể), chứng rậm lông tóc.

Tamsulosin

Phổ biến (≥ 1/100, < 1/10)

• Choáng váng, xuất tinh bất thường.

Không phổ biến (≥ 1/1000, < 1/100)

• Đánh trống ngực, táo bón, tiêu chảy, nôn, suy nhược, viêm mũi, phát ban, ngứa, mày đay, hạ huyết áp tư thế.

Hiếm (≥ 1/10000, < 1/1000)

• Ngất, phù mạch.

Rất hiếm (<1/10000), bao gồm các trường hợp riêng lẻ

• Chứng cương dương, hội chứng Stevens-Johnson.

Trong các khảo sát sau khi lưu hành thuốc, các báo cáo về Hội chứng IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), một biến thể của hội chứng đồng tử nhỏ, trong quá trình phẫu thuật đục thủy tinh thể có liên quan đến liệu pháp chẹn alpha-1 adrenergic; bao gồm tamsulosin.

Kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc: Thêm vào đó, rung nhĩ, loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, khó thở, chảy máu cam, nhìn mờ, giảm thị lực, ban đỏ đa hình, viêm da bong vảy và khô miệng đã được báo cáo có liên quan đến việc sử dụng tamsulosin.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Duodart là thuốc phối hợp hai thuốc có cơ chế tác dụng bổ trợ để cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân BPH: Dutasteride, một chất ức chế kép 5 α-reductase (5 ARI) và tamsulosin hydrochloride, một chất đối kháng thụ thể alpha1a-adrenergic.
• Không dự kiến có sự khác biệt về dược lực học của Duodart, là một thuốc phối hợp liều cố định so với dược động học của dutasteride và tamsulosin hydrochloride được kết hợp từ các thuốc riêng rẽ.

Dutasteride:

• Dutasteride là chất ức chế kép 5 alpha-reductase. Dutasteride ức chế isoenzyme 5 alpha-reductase cả loại 1 và loại 2 là những enzyme chịu trách nhiệm biến đổi testosterone thành 5 alpha-dihydrotestosterone (DHT). DHT là androgen đóng vai trò chính trong sự tăng sản mô tuyến tiền liệt.
• Dutasteride làm giảm mức DHT, giảm thể tích tuyến tiền liệt, cải thiện triệu chứng đường tiểu dưới và lưu lượng dòng tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp và phẫu thuật liên quan đến BPH.
• Khi dùng dutasteride hàng ngày, tác dụng tối đa làm giảm DHT phụ thuộc vào liều dùng và được quan sát thấy trong 1 – 2 tuần dùng thuốc. Sau 1 tuần và 2 tuần dùng dutasteride với liều 0.5 mg mỗi ngày, trung vị nồng độ của DHT trong huyết thanh giảm tương ứng khoảng 85% và 90%.
• Những bệnh nhân BPH dùng dutasteride mỗi ngày 0.5 mg thì trung vị giảm của DHT là 94% ở thời điểm 1 năm và 93% ở thời điểm 2 năm, trung vị tăng của lượng testosterone trong huyết thanh là 19% ở cả thời điểm 1 và 2 năm. Điều này là hệ quả được dự đoán trước của tác dụng ức chế 5 alpha-reductase và không gây ra bất kỳ tác dụng không mong muốn đã biết nào.

Tamsulosin:

• Tamsulosin ức chế thụ thể α1 adrenergic ở cơ trơn mô đệm tuyến tiền liệt và cổ bàng quang. Xấp xỉ 75% thụ thể α1 trong tuyến tiền liệt là phân tuýp α1a.
• Tamsulosin làm tăng lưu lượng dòng tiểu tối đa bằng cách làm giảm sự căng cơ trơn tuyến tiền liệt và niệu đạo, do đó làm giảm sự tắc nghẽn. Tamsulosin cũng cải thiện phức hợp triệu chứng kích thích và tắc nghẽn trong đó sự bất ổn định của bàng quang và sự căng cơ trơn của đường niệu dưới đóng vai trò quan trọng. Các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic có thể làm hạ huyết áp bằng cách làm giảm sức cản ngoại vi.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Tương đương sinh học được chứng minh giữa dutasteride – tamsulosin và việc dùng đồng thời các viên nang dutasteride và tamsulosin riêng rẽ.
• Nghiên cứu tương đương sinh học đơn liều được thực hiện ở cả hai trạng thái đói và no. Đã quan sát thấy sự giảm 30% Cmax đối với thành phần tamsulosin trong viên phối hợp dutasteride – tamsulosin ở trạng thái no so với trạng thái đói. Thức ăn không có ảnh hưởng đến AUC của tamsulosin.

Dutasteride

Hấp thu:

• Dutasteride dạng viên nang gelatin mềm được dùng đường uống bằng dung dịch. Sau khi uống liều đơn 0.5 mg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của dutasteride đạt được trong vòng 1 đến 3 giờ.
• Sinh khả dụng tuyệt đối ở người khoảng 60% so với sau 2 giờ truyền tĩnh mạch. Sinh khả dụng của dutasteride không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố:

• Dữ liệu dược động học sau khi uống liều đơn và liều nhắc lại cho thấy dutasteride có thể tích phân bố lớn (300 đến 500 L). Dutasteride liên kết cao với protein huyết tương (>99.5%).
• Sau khi uống liều hàng ngày, nồng độ dutasteride trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng. Nồng độ ổn định trong huyết thanh (Css) khoảng 40 nanogram/mL đạt được sau 6 tháng dùng thuốc với liều 0.5 mg một lần mỗi ngày. Tương tự như trong huyết thanh, nồng độ dutasteride trong tinh dịch đạt được trạng thái ổn định sau 6 tháng. Sau 52 tuần điều trị, nồng độ dutasteride trong tinh dịch trung bình là 3.4 nanogram/mL (trong khoảng từ 0.4 đến 14 nanogram/mL). Dutasteride từ huyết thanh phân tán vào tinh dịch trung bình là 11.5%.

Biến đổi sinh học:

• Trên in vitro, dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 ở người thành 2 chất chuyển hóa phụ dạng monohydroxylate, nhưng không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 hay CYP2D6.
• Trong huyết thanh người, sau những liều để đạt được trạng thái ổn định, đánh giá bằng phương pháp khối phổ đã phát hiện được dutasteride dưới dạng không biến đổi, 3 chất chuyển hóa chính (4’-hydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride và 6-hydroxydutasteride) và 2 chất chuyển hóa phụ (6,4’-dihydroxydutasteride và 15-hydroxydutasteride). 5 chất chuyển hóa của dutasteride trong huyết thanh người cũng được phát hiện ở huyết thanh chuột cống, tuy nhiên vẫn chưa biết hóa học lập thể của nhóm hydroxyl gắn tại vị trí 6 và 15 trong chất chuyển hóa ở người và chuột cống.

Thải trừ:

• Dutasteride được chuyển hóa rộng rãi. Sau khi uống dutasteride 0.5 mg/ngày để đạt được trạng thái ổn định ở người, 1.0% đến 15.4% (trung bình 5.4%) liều uống được bài tiết vào phân dưới dạng dutasteride. Phần còn lại của liều được bài tiết vào phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính với tỷ lệ là 39%, 21%, 7% và 7% đối với mỗi chất liên quan đến thuốc và 6 chất chuyển hóa phụ (dưới 5% mỗi chất).
• Chỉ một lượng rất nhỏ dutasteride không đổi (dưới 0.1% liều dùng) được tìm thấy trong nước tiểu người.
• Với nồng độ điều trị, thời gian bán thải sau cùng của dutasteride là 3 đến 5 tuần.
• Vẫn phát hiện được nồng độ dutasteride trong huyết thanh (lớn hơn 0.1 nanogram/mL) lên đến 4 – 6 tháng sau khi ngừng điều trị.
• Với nồng độ thấp trong huyết thanh (dưới 3 nanogram/mL), dutasteride nhanh chóng được thải trừ bằng cả đường phụ thuộc nồng độ và không phụ thuộc nồng độ. Những liều đơn 5 mg hay thấp hơn cho thấy bằng chứng thải trừ nhanh và thời gian bán thải ngắn từ 3 đến 9 ngày.
• Ở nồng độ trong huyết thanh, lớn hơn 3 nanogram/mL, dutasteride được thải trừ chậm (0.35 đến 0.58 L/giờ) chủ yếu bằng thải trừ tuyến tính, không bão hòa với thời gian bán thải sau cùng 3 đến 5 tuần. Ở nồng độ điều trị, sau khi dùng liều nhắc lại 0.5 mg/ngày, thanh thải chậm hơn chiếm ưu thế và thanh thải toàn thân là tuyến tính và không phụ thuộc nồng độ.

Tamsulosin

Hấp thu:

• Tamsulosin hydrochloride được hấp thu từ ruột và có sinh khả dụng gần như hoàn toàn.
• Tamsulosin hydrochloride thể hiện động học tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều, tamsulosin đạt nồng độ ổn định vào ngày thứ 5 khi dùng liều một lần/ngày. Tốc độ hấp thu của tamsulosin hydrochloride bị giảm bởi thức ăn mới dùng. Có thể đạt được việc hấp thu đều đặn bằng cách cho bệnh nhân uống tamsulosin hydrochloride khoảng 30 phút sau cùng một bữa ăn mỗi ngày.

Phân bố:

• Thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định của tamsulosin hydrochloride sau khi dùng đường tĩnh mạch cho 10 nam giới người lớn khỏe mạnh là 16L, con số này gợi ý về sự phân bố trong dịch ngoại bào trong cơ thể.
• Tamsulosin hydrochloride liên kết nhiều với protein huyết tương người (94% đến 99%), chủ yếu là với alpha-1 acid glycoprotein (AAG), với sự liên kết tuyến tính trong khoảng nồng độ rộng (20 đến 600 nanogram/mL).

Biến đổi sinh học:

Không có sự biến đổi sinh học đối hình từ tamsulosin hydrochloride [đồng phân R(-)] thành đồng phân S(+) ở người. Tamsulosin hydrochloride được chuyển hóa rộng rãi bởi các enzyme của cytochrom P450 ở gan và dưới 10% của liều được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không đổi. Tuy nhiên, đặc tính dược động học của các chất chuyển hóa ở người vẫn chưa được thiết lập. Các kết quả in vitro cho thấy CYP3A4 và CYP2D6 liên quan đến chuyển hóa của tamsulosin cũng như có sự tham gia nhỏ của các isoenzyme CYP khác. Sự ức chế các enzyme chuyển hóa thuốc ở gan có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm với tamsulosin (xem Cảnh báo và Tương tác). Các chất chuyển hóa của tamsulosin hydrochloride trải qua liên hợp rộng rãi với glucuronide hoặc sulfate trước khi bài tiết qua thận.

Thải trừ:

Thời gian bán thải của tamsulosin là 5 đến 7 giờ. Xấp xỉ 10% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Người cao tuổi

Dutasteride:

Dược động học và dược lực học của dutasteride đã được đánh giá trên 36 nam giới khỏe mạnh ở độ tuổi từ 24 đến 87 sử dụng đơn liều 5 mg dutasteride. Phơi nhiễm với dutasteride, thể hiện bằng giá trị AUC và Cmax, không khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh giữa các nhóm tuổi. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian bán thải ở nhóm người 50 đến 69 tuổi so với nhóm người trên 70 tuổi, là độ tuổi thường gặp BPH. Không quan sát thấy khác biệt về hiệu quả của thuốc khi đo lường bởi sự giảm DHT giữa các nhóm tuổi. Kết quả cho thấy không cần điều chỉnh liều dutasteride theo tuổi.

Tamsulosin:

Nghiên cứu bắt chéo so sánh phơi nhiễm toàn bộ (AUC) và thời gian bán thải của tamsulosin hydrochloride cho thấy khuynh hướng dược động học của tamsulosin hydrochloride có thể kéo dài chút ít ở nam giới cao tuổi so với nam giới tình nguyện trẻ, khỏe mạnh. Thanh thải thực chất độc lập với tamsulosin hydrochloride liên kết với AAG, nhưng giảm theo tuổi, làm cho phơi nhiễm toàn thân (AUC) cao hơn 40% ở nhóm tuổi 55 đến 75 so với nhóm tuổi 20 đến 32 tuổi.

Suy thận

Dutasteride:

Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, đã phát hiện thấy dưới 0.1% liều uống 0.5 mg dutasteride ở trạng thái ổn định trong nước tiểu người, do đó không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Tamsulosin:

Dược động học của tamsulosin hydrochloride được so sánh ở 6 đối tượng suy thận nhẹ – trung bình (30 ≤ CLcr < 70mL/phút/1.73m2) hoặc trung bình – nặng (10 ≤ CLcr < 30mL/phút/1.73m2) và 6 đối tượng bình thường (CLcr > 90mL/phút/1.73m2). Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính), cũng như thanh thải thực chất, vẫn tương đối hằng định. Do đó, không cần chỉnh liều viên nang tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (CLcr < 10mL/phút/1.73m2).

Suy gan

Dutasteride:

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride (xem phần Cảnh báo). Do dutasteride được chuyển hóa rộng rãi, phơi nhiễm có thể cao hơn ở bệnh nhân suy gan.

Tamsulosin:

Dược động học của tamsulosin hydrochloride đã được so sánh ở 8 đối tượng suy gan mức độ trung bình (phân loại Child – Pugh: Cấp độ A và B) và 8 đối tượng bình thường. Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính) thay đổi không đáng kể với sự thay đổi vừa phải (32%) thanh thải thực chất của tamsulosin hydrochloride không liên kết. Do đó, không cần chỉnh liều tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Tamsulosin hydrochloride chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản không quá 30^oC.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ 30 viên.

– Hạn dùng

18 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Catalent Germany Schorndorf GmbH.