1. Thành phần

– 24 viên nén bao phim màu hồng nhạt có chứa hormone:

Mỗi viên chứa 0,02mg Ethinylestradiol (dạng betadex clathrate), 3mg Drospirenone.

Tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột ngô, magnesi stearat (E470b), hypromellose (E464), talc (E553b), titanium dioxid (E171), sắt đỏ oxit (E172).

– 4 viên nén bao phim màu trắng không có hormone:

Tá dược: Lactose monohydrate, magnesi stearat (E470b), cellulose vi tinh thể, hypromellose (E464), talc (E553b), titanium dioxid (E171).

2. Công dụng (Chỉ định)

Tránh thai đường uống.

Điều trị mụn trứng cá mức độ trung bình liên quan đến hormone ở những phụ nữ lựa chọn sử dụng tránh thai đường uống.

Điều trị các triệu chứng của hội chứng PMDD (Premenstrual Dysphoric Disorder: rối loạn tâm lý tiền hành kinh) ở những phụ nữ lựa chọn sử dụng tránh thai đường uống.

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng thuốc tránh thai Yaz: Đường uống.

Thuốc tránh thai đường uống kết hợp, khi được sử dụng chính xác thì tỷ lệ thất bại là khoảng 1% /năm. Tỷ lệ thất bại có thể tăng lên khi quên uống thuốc hoặc sử dụng không chính xác.

Thuốc phải được uống theo đúng thứ tự chỉ dẫn trên bao bì vào cùng một thời điểm hàng ngày, có thể sử dụng thêm nước nếu cần thiết. Thuốc cần được uống liên tục, mỗi ngày một viên trong 28 ngày liên tiếp. Mỗi vỉ tiếp theo được bắt đầu vào ngày hôm sau khi viên cuối cùng của vỉ trước.

Cách bắt đầu với Yaz

Thuốc được uống vào ngày thứ 1 của chu kỳ kinh nguyệt ở người phụ nữ (tức là ngày đầu tiên chảy máu).

Xử trí khi quên uống thuốc

Nếu quên uống viên thuốc màu trắng không chứa hormone thì có thể bỏ qua. Tuy nhiên, cần bỏ những viên này đi để tránh vô tình kéo dài khoảng thời gian uống viên không chứa hormone. Lời khuyên sau đây chỉ áp dụng khi quên không uống viên thuốc màu hồng nhạt chứa hormone:

Nếu quên uống viên thuốc chứa hormone không quá 24 giờ so với giờ uống thuốc hàng ngày thì tác dụng tránh thai của thuốc sẽ không thay đổi. Tuy nhiên bệnh nhân nên uống viên thuốc bị quên ngay khi nhớ ra và uống viên thuốc tiếp theo như thường lệ.

Nếu quên uống viên thuốc chứa hormone quá 24 giờ so với giờ uống thuốc hàng ngày thì tác dụng tránh thai có thể bị giảm đi. Xử trí viên thuốc bị quên dựa trên hai nguyên tắc cơ bản sau:

1. Không bao giờ được ngừng uống thuốc quá 7 ngày (lưu ý khoảng thời gian khuyến cáo cho viên không chứa hormone là 4 ngày).

2. Nhất thiết phải uống viên thuốc có chứa hormone liên tục 7 ngày để đạt được sự ức chế thích hợp trục dưới đồi- tuyến yên – buồng trứng.

Hàng ngày thực hiện theo những chỉ dẫn sau đây:

Ngày thứ 1-7

Bệnh nhân nên uống viên thuốc bị quên ngay sau khi nhớ ra, thậm chí ngay cả khi phải uống 2 viên thuốc cùng một lúc. Sau đó tiếp tục uống các viên thuốc khác như thường lệ. Nên sử dụng thêm biện pháp bảo vệ khác như dùng bao cao su trong 7 ngày tiếp theo. Nếu có giao hợp trong 7 ngày trước đó, có thể xem xét đến khả năng có thai. Càng uống thuốc không đều thì thời gian nghỉ giữa các chu kỳ càng ngắn lại và nguy cơ có thai sẽ tăng lên.

Ngày thứ 8-14

Bệnh nhân nên uống viên thuốc bị quên ngay sau khi nhớ ra, thậm chí ngay cả khi bạn phải uống 2 viên cùng một lúc. Sau đó tiếp tục uống các viên thuốc khác như thường lệ. Trong trường hợp bệnh nhân uống thuốc đúng chỉ dẫn trong 7 ngày liên tục trước khi quên thì không cần thiết phải sử dụng thêm các biện pháp tránh thai nào khác. Tuy nhiên, nếu không dùng thuốc liên tục đúng giờ như trên hoặc quên uống nhiều hơn 1 viên thuốc thì nên sử dụng thêm các biện pháp tránh thai khác trong 7 ngày.

Ngày thứ 15-24

Ảnh hưởng tránh thai của thuốc có thể giảm đi do gần tới khoảng thời gian nghỉ uống thuốc. Tuy nhiên, có thể ngăn chặn được nguy cơ giảm khả năng tránh thai bằng cách điều chỉnh lại lịch uống thuốc. Thực hiện đúng một trong hai lựa chọn dưới đây thì không cần thiết phải dùng thêm biện pháp tránh thai nào khác trong trường hợp bệnh nhân đã uống thuốc đúng chỉ dẫn trong suốt 7 ngày trước khi quên. Trường hợp không uống thuốc đúng giờ trong 7 ngày trước khi quên uống, thì bệnh nhân nên thực hiện theo 1 trong 2 lựa chọn dưới đây đồng thời áp dụng thêm biện pháp tránh thai khác trong 7 ngày tiếp theo.

1. Uống viên thuốc bị quên ngay sau khi nhớ ra, ngay cả khi phải uống cả hai viên cùng một lúc. Sau đó tiếp tục uống các viên khác như thường lệ. Sau đó tiếp tục uống các viên thuốc khác như thường lệ cho tới khi uống hết các viên thuốc màu hồng nhạt. Phải bỏ 4 viên màu trắng không chứa hormone. Bắt đầu uống vỉ thuốc mới ngay sau đó. Bệnh nhân sẽ không có hiện tượng chảy máu kinh cho đến khi kết thúc viên thuốc cuối cùng màu hồng nhạt chứa hormone của vỉ thuốc thứ hai nhưng hiện tượng ra máu bất thường hoặc chảy máu giữa kỳ có thể xuất hiện trong thời gian uống thuốc.

2. Bệnh nhân cũng có thể ngừng uống thuốc viên màu hồng nhạt của vỉ thuốc hiện tại. Nghỉ uống thuốc 4 ngày tính cả ngày quên uống thuốc, sau đó tiếp tục uống vỉ thuốc mới.

Nếu bệnh nhân quên uống thuốc và sau đó không có kinh nguyệt trong khoảng thời gian ngừng uống thuốc đầu thì phải cân nhắc tới nguy cơ có thể có thai.

Khi có rối loạn tiêu hóa nặng sẽ làm giảm khả năng hấp thu thuốc do đó nên áp dụng thêm một biện pháp tránh thai khác trong khoảng thời gian này.

Nếu bị nôn trong khoảng từ 3 đến 4 giờ sau khi uống viên thuốc màu hồng nhạt, nên áp dụng các biện pháp theo chỉ dẫn tại mục “Xử trí khi quên uống thuốc“

Các thông tin bổ sung trên các nhóm đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân nhi Yaz chỉ được chỉ định sau khi có kinh nguyệt. Không có dữ liệu cho thấy sự cần thiết phải điều chỉnh liều lượng.

Bệnh nhân cao tuổi

Yaz không thích hợp. Yaz không được chỉ định sau khi mãn kinh.

Bệnh nhân suy gan

Yaz chống chỉ định cho những phụ nữ suy gan nặng. Xem thêm phần “chống chỉ định” và “các thuộc tính dược động học”.

Bệnh nhân suy thận

Yaz chống chỉ định ở những phụ nữ suy thận nặng hoặc suy thận cấp. Xem thêm phần “ Chống chỉ định” và “Các đặc tính dược động học”.

– Quá liều

Chưa có bất cứ kinh nghiệm lâm sàng nào về việc quá liều viên nén màu hồng sáng có chứa hormone Yaz. Trên cơ sở kinh nghiệm chung của các thuốc tránh thai đường uống dạng kết hợp, các triệu chứng có thể xảy ra trong trường hợp dùng quá liều viên chứa hormone là: buồn nôn, nôn, ra kinh do ngừng thuốc. Việc ra kinh có thể xảy ra ngay cả trên những bé gái chưa có kinh nguyệt. Không có thuốc giải độc và nên điều trị thêm các triệu chứng.

4. Chống chỉ định

Viên uống tránh thai kết hợp (COCs) không nên được sử dụng khi xuất hiện bất cứ điều nào được liệt kê dưới đây. Nếu có bất kỳ bệnh lý nào dưới đây trong khi dùng viên tránh thai, ngừng ngay lập tức:

– Đang mắc hoặc có tiền sử huyết khối/huyết khối tắc mạch của động mạch hoặc tĩnh mạch (ví dụ như huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não).

– Đang mắc hoặc có tiền sử tiền triệu chứng huyết khối (ví dụ như cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, chứng đau thắt ngực).

– Có nguy cơ cao của huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch (Xem phần chú ý đề phòng và thận trọng khi sử dụng).

– Tiền sử đau nửa đầu với các triệu chứng thần kinh khu trú.

– Tiểu đường có tổn thương mạch máu.

– Bệnh gan nặng hay các thông số chức năng gan không về mức bình thường.

– Sử dụng các thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) chứa ombitasvir, paritaprevir hoặc dasabuvir và kết hợp của các chất này (Xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

– Suy thận nặng hoặc suy thận cấp.

– Đang mắc hoặc tiền sử có u gan (lành tính hay ác tính).

– Được biết hoặc nghi ngờ có bệnh ác tính ảnh hưởng các steroid sinh dục (như ở cơ quan sinh dục hoặc vú).

– Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân.

– Được biết hoặc nghi ngờ có thai.

– Mẫn cảm với dược chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

5. Tác dụng phụ

Các phản ứng bất lợi liên quan đến việc sử dụng Yaz như một thuốc tránh thai đường uống hoặc điều trị mụn trứng cá mức độ trung bình.

Bất thường chảy máu kinh thường giảm khi điều trị được tiếp tục

** Tần suất được ước tính từ các nghiên cứu đường uống. Tần suất là từ các nghiên cứu dịch tễ học bao gồm một nhóm thuốc tránh thai uống kết hợp đường uống. Tần suất là từ mức giới hạn đến rất hiếm. Tóm tắt của các biến cố huyết khối tĩnh mạch và động mạch qua các Medical Entitie sau: Tắc nghẽn, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ngoại biên sâu/tắc nghẽn, huyết khối, thuyên tắc hoặc nhồi máu mạch phổi/nhồi máu cơ tim/nhồi máu não và đột quỵ không đặc trưng như xuất huyết.

Ngoài ra, những tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo trên người sử dụng COCs và sự liên quan không được khẳng định hay bác bỏ:

Hay gặp: căng tức vú.

Ít gặp: phì đại vú, ứ dịch.

Hiếm: tiết dịch âm đạo, tiết dịch ở vú, không dung nạp kính áp tròng.

Ở phụ nữ có phù mạch di truyền, oestrogen ngoại sinh có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng phù mạch phù mạch.

Chứng hồng ban đa dạng đã được báo cáo sau lưu hành. Không thể ước lượng tần số dữ liệu hiện có và do đó tần suất này là không biết.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Rối loạn tuần hoàn

Các nghiên cứu dịch tễ đã chỉ ra mối liên quan giữa việc sử dụng COCs với nguy cơ gia tăng bệnh huyết khối động mạch và tĩnh mạch, thuyên tắc huyết khối như nhồi máu cơ tim, huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc nghẽn mạch phổi, tổn thương mạch máu não. Những tai biến này hiếm khi xảy ra.

Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) là cao nhất trong năm đầu tiên sử dụng. Nguy cơ tăng lên này khi bắt đầu lần đầu sử dụng COCs hoặc bắt đầu lại (sau 4 tuần hoặc khoảng nghỉ thuốc dài) cùng một loại hoặc khác loại COCs. Từ dữ liệu đầy đủ chi tiết của nghiên cứu thuần tập, tiến cứu 3 nhánh gợi ý rằng nguy cơ tăng lên này chủ yếu xuất hiện trong 3 tháng đầu.

Nhìn chung các nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở người sử dụng COCs với estrogen liều thấp (< 50 μg ethinylestradiol) cao hơn từ 2 tới 3 lần những người không dùng COCs không mang thai và vẫn thấp hơn so với nguy cơ thuyên tắc do mang thai và sinh đẻ.

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có thể đe doạ tính mạng hoặc gây tử vong (trong 1-2% các ca).

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), biểu hiện như huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc nghẽn mạch phổi có thể xảy ra trong quá trình sử dụng tất cả các COCs.

Rất hiếm khi huyết khối được báo cáo xảy ra ở các mạch máu khác như gan, mạc treo, thận, tĩnh mạch và động mạch võng mạc hoặc não.

Các triệu chứng của huyết khối tĩnh mạch sâu có thể bao gồm: sưng một bên chân hoặc dọc theo tĩnh mạch chân, đau hoặc tổn thương chỉ có thể cảm nhận được khi đứng lên hoặc đi lại, tăng sức nóng ở chân bị bệnh, da chân đỏ hoặc đổi màu.

Các triệu chứng của tắc mạch phổi (PE) bao gồm: đột nhiên thở dốc hoặc thở nhanh không rõ nguyên nhân, đột nhiên ho ra máu, đau ngực có thể tăng lên khi thở sâu, cảm giác lo lắng, chóng mặt, nhịp tim nhanh hoặc bất thường, một số triệu chứng như ho, khó thở là không rõ ràng và có thể hiểu nhầm như là các trường hợp ít nghiêm trọng khác như nhiễm trùng đường hô hấp.

Thuyên tắc động mạch có thể bao gồm: tổn thương mạch máu não, tắc mạch hoặc nhồi máu cơ tim (MI). Các triệu chứng tổn thương mạch não có thể bao gồm: đột nhiên tê hoặc yếu ở mặt, tay, chân, đặc biệt là ở một bên của cơ thể. Đột nhiên nhầm lẫn, nói khó và hiểu khó. Đột ngột mất một phần hoặc hoàn toàn thị lực, song thị.

Đột nhiên đi lại khó khăn, mất cân bằng hoặc phối hợp, đột nhiên nhức đầu nặng hoặc kéo dài không rõ nguyên nhân, mất ý thức hoặc ngất khi có hoặc không có động kinh. Các dấu hiệu khác của tắc mạch có thể bao gồm: đau, sưng, đổi màu xanh nhẹ ở đầu chi, đau bụng cấp.

Các triệu chứng của nhồi máu cơ tim có thể bao gồm: đau, khó chịu, nặng nề, áp lực, cảm giác ép hoặc nặng ngực, tay và ở dưới xương ức, khó chịu ở phần lưng, hàm, họng, cánh tay, dạ dày. Đầy, khó tiêu, cảm giác nghẹt thở; đổ mồ hôi, buồn nôn, nôn, chóng mặt, suy yếu, lo lắng, khó thở, tim đập nhanh hoặc không đều.

Các trường hợp thuyên tắc động mạch có thể đe doạ tính mạng hoặc gây tử vong.

Khả năng làm tăng nguy cơ hiệp lực gây huyết khối nên được cân nhắc ở những phụ nữ có phối hợp nhiều yếu tố nguy cơ hoặc cho thấy mức độ trầm trọng hơn của một yếu tố nguy cơ đơn lẻ. Nguy cơ tăng này có thể còn quan trọng hơn nguy cơ tích lũy của những yếu tố nguy cơ đơn giản. Không nên kê đơn thuốc COCs trong trường hợp đánh giá lợi ích thấp hơn nguy cơ. (xem phần Chống chỉ định).

Tăng nguy cơ của các trường hợp thuyên tắc huyết khối động mạch, tĩnh mạch, tai biến mạch máu não với:

– Tuổi.

– Béo phì (chỉ số khối cơ thể trên 30 kg/m2).

– Tiền sử gia đình (ví dụ như thuyên tắc huyết khối động mạch, tĩnh mạch ở anh chị em ruột, bố mẹ ở tuổi tương đối trẻ). Nếu khuynh hướng di truyền được biết đến hoặc nghi ngờ thì người phụ nữ nên được chỉ dẫn tới chuyên khoa để được tư vấn trước khi quyết định sử dụng COCs.

– Bất động lâu dài, phẫu thuật lớn, bất cứ cuộc phẫu thuật ở chân, hoặc các tổn thương lớn. Trong những trường hợp này nên ngừng sử dụng thuốc (nếu phẫu thuật chương trình thì nên ngưng thuốc trước 4 tuần) và không dùng lại cho đến 2 tuần sau khi hồi phục hoàn toàn.

– Hút thuốc (nghiện thuốc lá càng nặng và tuổi càng cao thì nguy cơ càng cao, đặc biệt là phụ nữ trên 35 tuổi).

– Rối loạn protein huyết.

– Tăng huyết áp.

– Đau nửa đầu.

– Bệnh van tim.

– Rung nhĩ.

Chưa có sự thống nhất quan điểm về vai trò của giãn tĩnh mạch và viêm tĩnh mạch nông do huyết khối trong VTE.

Gia tăng nguy cơ thuyên tắc do huyết khối trong thời kỳ thai sản cần phải được xem xét (các thông tin về có thai và cho con bú xem phần “có thai và cho con bú”).

Các trường hợp bệnh lý khác đi kèm với tai biến tuần hoàn ngoại ý bao gồm: Đái tháo đường, Lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng tăng ure máu do tán huyết, viêm ruột mãn tính (bệnh Crohn’s hoặc viêm loét đại tràng) và bệnh hồng cầu hình liềm.

Tăng tần suất và mức độ nặng của các cơn đau nửa đầu trong quá trình sử dụng cocs (có thể là tiền triệu của tai biến mạch máu não) cũng có thể là 1 lý do để ngừng ngay lập tức COCs.

Các yếu tố sinh hóa chứng tỏ bản chất di truyền hoặc mắc phải đối với chứng huyết khối động mạch, tĩnh mạch bao gồm: đề kháng Protein C hoạt hóa (APC), tăng homocystein máu, thiếu antithrombin III, thiếu Protein C, thiếu Protein S, kháng thể kháng phospholipid (kháng thể kháng cardiolipin, yếu tố lupus chống đông).

Khi phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ, các bác sỹ nên lưu ý việc điều trị đầy đủ tình trạng mà có thể giảm thiểu các nguy cơ huyết khối và cũng nên lưu ý rằng nguy cơ huyết khối liên quan với thai kỳ cao hơn nguy cơ huyết khối liên quan với COCs liều thấp (< 0,05 mg ethinylestradiol).

Khối u

Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với ung thư cổ tử cung là nhiễm HPV kéo dài. Một số nghiên cứu dịch tễ chỉ ra rằng quá trình sử dụng lâu dài COCs có thể góp phần tăng thêm nguy cơ này, nhưng vẫn tiếp tục có những ý kiến trái ngược nhau về các kết quả này do các yếu tố gây nhiễu như tầm soát cổ tử cung và hành vi tình dục, sử dụng biện pháp tránh thai màng chắn.

Tổng phân tích từ 54 nghiên cứu dịch tễ báo cáo rằng có một chút tăng nhẹ nguy cơ tương đối của ung thư vú (RR = 1,24) trong những phụ nữ hiện đang sử dụng COCs. Nguy cơ quá mức dần dần biến mất trong thời gian 10 năm sau khi ngừng sử dụng COCs. Bởi vì ung thư vú là rất hiếm gặp ở phụ nữ dưới 40 tuổi, số lượng ung thư quá mức được chẩn đoán ở những người gần đây và đang sử dụng COCs là nhỏ so với nguy cơ ung thư vú nói chung. Các nghiên cứu này không cung cấp bằng chứng về nguyên nhân. Cách ghi nhận tăng nguy cơ ung thư vú có thể do ở những người sử dụng COCs được chẩn đoán sớm hơn, hoặc do các tác dụng sinh học của COCs hoặc kết hợp cả hai. Các chẩn đoán ung thư vú ở những người đã từng sử dụng COCs có xu hướng ít tiến triển trên lâm sàng hơn so với ung thư được chẩn đoán trên những người chưa từng dùng COCs.

Trong các trường hợp hiếm gặp, u gan lành tính, hay thậm chí hiếm hơn nữa là các khối u gan ác tính, đã được báo cáo ở những người sử dụng COCs. Ở các trường hợp cá biệt, các khối u đã dẫn tới nguy hiểm tính mạng do xuất huyết trong ổ bụng. Khối u gan cần được chẩn đoán phân biệt khi đau thượng vị dữ dội, gan to hoặc có dấu hiệu xuất huyết trong ổ bụng ở những những phụ nữ uống COCs.

Các khối u ác tính có thể đe doạ tính mạng hoặc gây tử vong.

Các tình trạng khác

Nguy cơ lý thuyết tăng kali máu có thể được giả định chỉ dành cho các bệnh nhân suy thận, những người trước khi điều trị kali huyết thanh là ở phía trên giá trị tham chiếu, và những người sử dụng thuốc lợi tiểu giữ kali.

Những phụ nữ triglyceride huyết tăng cao, hoặc có tiền sử gia đình về bệnh này, có thể gia tăng nguy cơ viêm tụy khi sử dụng COCs.

Tuy huyết áp tăng nhẹ đã được báo cáo trên những phụ nữ uống COCs, nhưng hiếm khi thấy sự gia tăng trên lâm sàng. Tuy vậy, nếu tăng huyết áp có ý nghĩa lâm sàng kéo dài trong khi dùng COCs, thì bác sĩ cần thận trọng ngưng dùng COC và điều trị tăng huyết áp. Khi thích hợp, có thể dùng lại COCs nếu có thể đạt được trị số huyết áp bình thường bằng điều trị tăng huyết áp.

Các bệnh sau đây được báo cáo xảy ra hoặc diễn tiến xấu đi trong khi có thai và người sử dụng COCs, nhưng chưa có bằng chứng dứt khoát về sự kết hợp với sử dụng COCs: bệnh vàng da, bệnh ngứa có liên quan tới tắc mật; sỏi mật; rối loạn chuyển hóa porphyrin, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng tăng ure huyết do tán huyết, múa giật Sydenham, Herpes sinh dục; giảm thính lực do xốp xơ tai.

Ở những phụ nữ phù mạch di truyền, estrogen ngoại sinh có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm triệu chứng phù mạch.

Các rối loạn chức năng gan cấp tính hoặc mãn tính đòi hỏi phải ngưng sử dụng COCs cho tới khi các chức năng gan trở lại bình thường. Bệnh vàng da tắc mật đã xảy ra lần đầu trong 3 tháng đầu của thai kỳ hoặc trong khi sử dụng các steroid sinh dục trước đây đòi hỏi phải ngưng sử dụng COCs.

Mặc dù các COCs có thể ảnh hưởng tới sự đề kháng Insulin ngoại biên và dung nạp glucose, không có bằng chứng cho một cần thiết phải thay đổi phác đồ điều trị ở bệnh nhân tiểu đường sử dụng COCs liều thấp (chứa < 0,05 mg ethinylestradiol). Tuy nhiên những phụ nữ bị bệnh tiểu đường nên được theo dõi cẩn thận khi dùng các COCs.

Bệnh Crohn và bệnh viêm loét đại tràng có liên quan tới sử dụng COCs.

Nám da thỉnh thoảng có thể xảy ra, đặc biệt là ở những phụ nữ có tiền sử nám da khi có thai. Những phụ nữ có xu hướng nám da nên tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc bức xạ tia cực tím khi dùng COCs.

Mỗi viên màu hồng nhạt có hoạt tính chứa 48,180 mg lactose và mỗi viên màu trắng không hoạt tính chứa 23,205 mg lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm như không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose là những người có chế độ ăn không lactose nên cân nhắc lượng về lactose trong thuốc.

Thăm khám, tư vấn

Các phụ nữ nên được khuyến cáo rằng thuốc tránh thai đường uống không có tác dụng bảo vệ chống lại nhiễm HIV (AIDS) và các bệnh lây truyền qua đường tình dục.

Giảm hiệu quả

Hiệu quả của COCs có thể bị giảm trong các trường hợp như quên uống các viên nén bao phim màu hồng sáng có chứa hormone, rối loạn tiêu hóa (phần “Các tư vấn trong trường hợp rối loạn tiêu hóa”) trong quá trình uống viên nén bao phim màu hồng sáng hay uống các thuốc khác có tương tác với ( phần “Tương tác với các dược phẩm khác và các hình thức tương tác khác).

Giảm kiểm soát chu kỳ

Với tất cả các COCs, có thể xảy ra chảy máu bất thường (rỉ máu, chảy máu giữa chu kỳ), đặc biệt là trong những tháng đầu sử dụng.

Ở một số phụ nữ có thể không ra kinh khi uống các viên nén bao phim màu trắng không có hormone. Nếu COCs được sử dụng theo đúng các mô tả trong phần “Liều lượng và cách dùng” thì ít có khả năng người phụ nữ mang thai. Tuy nhiên nếu COCs không được dùng đúng theo các hướng dẫn trước thời điểm trễ kinh hoặc có 2 đợt không thấy ra huyết, cần loại trừ có thai trước khi tiếp tục dùng COCs.

– Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai

Yaz không được chỉ định trong thời gian mang thai. Nếu mang thai xảy ra trong quá trình sử dụng Yaz, phải ngừng thuốc ngay. Tuy nhiên các nghiên cứu dịch tễ trên diện rộng cho thấy không có sự gia tăng dị tật bẩm sinh ở trẻ em được sinh ra ở những phụ nữ sử dụng COCs trước khi mang thai và cũng không có tác dụng sinh quái thai khi COCs được sử dụng một cách tình cờ trong giai đoạn đầu của mang thai.

Các dữ liệu hiện tại về việc sử dụng Yaz trong thời kỳ mang thai rất hạn chế để cho phép kết luận về tác dụng bất lợi của Yaz trong khi mang thai, sức khỏe của bào thai và trẻ sơ sinh. Không có các dữ liệu dịch tễ học liên quan có giá trị.

Cho con bú

Cho con bú có thể bị ảnh hưởng bởi COCs do chúng làm giảm số lượng và thay đổi các thành phần của sữa mẹ. Bởi vậy việc sử dụng COCs thường không được khuyến cáo cho tới khi người mẹ đã hoàn toàn cai sữa cho trẻ. Một số lượng nhỏ các steroid tránh thai và/hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể được bài tiết vào sữa.

– Tương tác thuốc

Chú ý: Thông tin của các thuốc được sử dụng cùng với Yaz nên được xem xét để xác định các tương tác có thể xảy ra.

Tác dụng của các thuốc khác lên Yaz

Tương tác có thể xảy ra với những thuốc gây cảm ứng các enzyme microsome mà có thể làm tăng độ thanh thải các hormone sinh dục và điều này có thể dẫn đến chảy máu giữa chu kỳ hoặc việc tránh thai thất bại.

Sự cảm ứng enzym có thể được quan sát thấy sau một vài ngày điều trị. Sự cảm ứng enzym mạnh nhất nhìn chung được nhận thấy trong một vài tuần. Sau khi ngừng sử dụng thuốc cảm ứng enzym có thể duy trì trong khoảng 4 tuần.

Những phụ nữ đang điều trị với bất kỳ các loại thuốc ở trên nên sử dụng thêm phương pháp màng chắn cùng với COCs hoặc chọn phương pháp tránh thai khác. Phương pháp màng chắn nên được sử dụng trong suốt thời gian dùng thuốc và kéo dài thêm trong 28 ngày sau khi ngưng, hormone hormone. Nếu trong suốt giai đoạn có sử dụng biện pháp màng chắn mà máu kinh xảy ra ngoài thời điểm kết thúc viên thuốc có chứa hormone, thì nên bỏ qua giai đoạn uống các viên thuốc không chứa hormone và bắt đầu luôn vỉ thuốc mới.

Các chất làm tăng độ thanh thải của các COCs (làm giảm hiệu quả của các COCs bằng các chất gây cảm ứng enzyme), ví dụ: Phenytoin, barbiturates, primidone, carbamazepine, rifampicin, và cũng có thể là oxcarbazepine, topiramate, felbamate, griseofulvin và các sản phẩm có chứa cỏ St John).

Các chất có tác động khác nhau lên độ thanh thải các COCs, ví dụ: Khi dùng cùng với các COCs, nhiều thuốc ức chế protease HIV/HCV và thuốc ức chế sao chép ngược không phải nucleoside có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ huyết tương của estrogen hoặc progestin. Những thay đổi này có thể có liên quan về mặt lâm sàng trong một vài trường hợp.

Các chất làm giảm độ thanh thải của các COCs (các men ức chế):

Chất ức chế CYP3A4 mạnh và trung bình như kháng nấm azole (ví dụ: itraconazole, voriconazole, fluconazole), verapamil, macrolides (ví dụ: clarithromycin, erythromycin), diltiazem và nước bưởi có thể làm tăng nồng độ huyết tương của estrogen hoặc progestin hoặc cả hai.

Trong một nghiên cứu đa liều sử dụng dạng phối hợp drospirenone (3 mg/ngày)/ethinylestradiol (0,02 mg/ngày), dùng cùng chất ức chế CYP3A4 mạnh ketoconazole trong 10 ngày đã làm tăng AUC(0-24h) của drospirenone và ethinylestradiol tương ứng gấp 2,68 lần (Khoảng tin cậy 90% CI: 2,44;2,95) và 1,4 lần (90% CI: 1,31; 1,49).

Liều Etoricoxib 60 đến 120 mg/ngày cho thấy làm tăng tương ứng nồng độ huyết tương của ethinylestradiol gấp 1,4 đến 1,6 lần khi uống cùng một thuốc tránh thai hocmon dạng kết hợp có chứa 0,035 mg ethinylestradiol.

Tác dụng của COCs trên các thuốc khác

Thuốc tránh thai đường uống có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của một số thuốc khác. Theo đó, nồng độ trong huyết tương và các mô có thể tăng lên (như cyclosporin) hoặc giảm đi (như lamotrigine).

Trên invitro, drospirenone có khả năng hạn chế từ yếu đến trung bình men cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4.

Dựa trên tương tác in vivo trên các tình nguyện viên nữ sử dụng omeprazole, simvastatin và midazolam như là chất mang dấu ấn, một tương tác có liên quan về mặt lâm sàng của Drospirenone ở liều 3mg với chuyển hóa gián tiếp thông qua cytochrome P450 của các thuốc khác là hầu như không có.

Trên in vitro, ethinyl estradiol là một chất ức chế có thể phục hồi của CYP2C19, CYP1A1 và CYP1A2 cũng như là một chất ức chế dựa trên cơ chế của CYP3A4/5, CYP2C8, và CYP2J2. Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc dùng thuốc tránh thai hocmon có chứa ethinylestradiol không dẫn đến bất kỳ việc tăng hoặc chỉ tăng 1 tuần nồng độ trong huyết tương của CYP3A4 (ví dụ midazolam) trong khi nồng độ trong huyết tương của CYP1A2 có thể tăng yếu (ví dụ theophylline) hoặc trung bình (ví dụ melatonin và tizanidine).

Các tương tác dược lực học

Sử dụng đồng thời các thuốc chứa ethinylestradiol với các thuốc kháng vi rút trực tiếp (DAA) chứa ombitasvir, paritaprevir hoặc dasabuvir và các kết hợp của các thuốc này được thấy rằng có liên quan đến sự tăng mức ALT tới hơn 20 lần mức giới hạn trên của mức bình thường ở những đối tượng phụ nữ khỏe mạnh và phụ nữ nhiễm HCV (xem mục Chống chỉ định).

Các dạng tương tác khác

Kali huyết thanh

Có một khả năng về mặt lý thuyết làm tăng kali huyết thanh ở những phụ nữ dùng những viên nén bao phim màu hồng sáng Yaz có chứa hormone với các thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali huyết thanh.

Các xét nghiệm

Việc sử dụng các steroid tránh thai có thể ảnh hưởng đến nhiều kết quả xét nghiệm. Drospirenone là nguyên nhân tăng hoạt động của renin huyết thanh và aldosterone huyết tương tạo ra do tác dụng chống giữ muối nước nhẹ.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Drospirenone

Hấp thu

Drospirenone hấp thu gần như hoàn toàn và nhanh chóng qua đường uống. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết thanh là khoảng 35 ng/ml, đạt được sau khi uống từ 1 – 2 giờ. Sinh khả dụng khoảng từ 76% tới 85%. Thức ăn không ảnh hưởng tới sinh khả dụng của Drospirenone so với khi uống thuốc vào lúc đói.

Phân bố

Sau khi uống thuốc, các mức Drospirenone huyết thanh giảm trong 2 giai đoạn, với thời gian bán thải (t1/2) lần lượt là 1,6 ± 0,7 giờ và 27 ± 7,5 giờ. Drospirenone gắn kết với albumin huyết thanh và không liên kết với SHBG và CBF. Chỉ có từ 3 – 5% nồng độ thuốc toàn phần trong huyết thanh là tồn tại ở dạng steroid tự do. SHBG tăng do ethinylestradiol không ảnh hưởng đến các protein huyết thanh gắn kết với Drospirenone. Thể tích phân bố của Drospirenone là 3,7 ± 1,21/kg.

Chuyển hóa

Drospirenone được chuyển hóa rộng rãi sau khi uống. Các chất chuyển hóa chính trong huyết tương gồm dạng acid của Drospirenone được tạo ra bằng cách mở vòng lacton và 4,5-dihydro-drospirenone-3sulphat, được hình thành qua quá trình giáng hóa và tiếp sau đó là sulphate hóa. Drospirenone cũng được chuyển hóa bởi quá trình oxi hóa xúc tác bởi CYP3A4.

Thải trừ

Tỷ lệ thanh thải chất chuyển hóa của Drospirenone trong huyết thanh là 1,5 ± 0,2 ml/phút/kg. Drospirenone dạng chưa biến đối được bài tiết chỉ ở dạng vết. Các chất chuyển hóa của Drospirenone được bài tiết qua phân và nước tiểu với tỷ số bài tiết là khoảng 1,2 tới 1,4.T_1/2 của chất chuyển hóa trong phân và nước tiểu là khoảng 40 giờ.

Các trạng thái ổn định

Trong chu kỳ điều trị, nồng độ ổn định tối đa lớn nhất của Drospirenone trong huyết thanh là 60  ng/ml đạt được vào ngày thứ 7 và ngày thứ 14 của điều trị. Nồng độ Drospirenone huyết thanh tích lũy từ khoảng 2 tới 3 như hệ quả của tỉ số T_1/2 giai đoạn cuối và khoảng thời gian dùng thuốc. Nồng độ Drospirenone tích lũy thêm ngoài chu kỳ điều trị quan sát được ở giữa chu kỳ 1 và chu kỳ 6. Nhưng sau đó, không có sự tích lũy thêm nào quan sát được.

Nhóm đối tượng đặc biệt

Tác dụng trên bệnh nhân suy thận

Nồng độ Drospirenone ổn định trong huyết thanh ở phụ nữ suy thận nhẹ (creatinine clearance CLcr, 50 – 80 mL/phút) đã được so sánh với những phụ nữ có chức năng thận bình thường (CLcr > 80 ml/phút). Nồng độ Drospirenone huyết thanh trung bình cao hơn 37% ở những phụ nữ suy thận vừa phải (CLcr 30 – 50 ml/phút) so với những phụ nữ có chức năng thận bình thường. Drospirenone điều trị dung nạp tốt ở tất cả các nhóm bệnh nhân. Drospirenone điều trị đã không cho thấy bất cứ tác dụng nào có ý nghĩa lâm sàng trên nồng độ kali huyết thanh.

Tác dụng trên bệnh nhân suy gan

Ở những phụ nữ có chức năng gan trung bình, (Child-Pugh B) có nghĩa là nồng độ Drospirenone huyết thanh trong dữ liệu theo thời gian tương đương với những phụ nữ có chức năng gan bình thường trong pha hấp thu/phân bố với giá trị tương tự. Giá trị t1/2 cuối của Drospirenone ở những người tình nguyện suy gan trung bình là lớn hơn 1,8 lần so với những người tình nguyện có chức năng gan bình thường.

Độ thanh thải đường uống giảm rõ khoảng 50% (Cl/f) được thấy ở những người tình nguyện có suy gan trung bình với những người có chức năng gan bình thường. Sự suy giảm độ thanh thải Drospirenone quan sát được ở những người tình nguyện suy gan trung bình so với các tình nguyện bình thường không áp dụng cho các thông số khác như nồng độ kali huyết thanh giữa 2 nhóm tình nguyện viên. Ngay cả khi có bệnh tiểu đường và điều trị đồng thời với Spironolactone (2 tác nhân có thể làm tăng kali huyết) thì sự tăng nồng độ kali huyết thanh trên mức giới hạn bình thường đã không được ghi nhận. Do đó có thể kết luận được rằng Drospirenone dung nạp tốt ở những bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa (Child-Pugh B).

Chủng tộc

Ảnh hưởng của yếu tố chủng tộc trên dược động học của Drospirenone và Ethinylestradiol đã được nghiên cứu khi cho uống liều đơn, lặp lại hàng ngày trên những phụ nữ da trắng và Nhật Bản khỏe mạnh. Kết quả cho thấy sự khác biệt chủng tộc giữa phụ nữ Nhật Bản và da trắng không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan tới dược động học của Drospirenone và ethinylestradiol.

Ethinylestradiol

Hấp thu

Ethinylestradiol đường uống được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh là khoảng 33 pg/ml đạt được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối là kết quả của sự liên hợp trước khi xâm nhập toàn thân và chuyển hóa lần đầu là khoảng 60%. Sử dụng đồng thời với thức ăn làm giảm sinh khả dụng của ethinylestradiol khoảng 25% trên các đối tượng nghiên cứu, trong khi không có thay đổi nào quan sát được trên những người khác.

Phân bố

Nồng độ ethinylestradiol huyết thanh giảm trong 2 pha, pha cuối được đặc trưng bởi t1/2 khoảng 24 giờ. Ethinylestradiol gắn kết cao nhưng không đặc hiệu với albumin huyết thanh (khoảng 98,5%) và làm tăng nồng độ SHBG trong huyết thanh. Thể tích phân bố được xác định là khoảng 51/kg.

Chuyển hóa

Ethinylestradiol được chuyển hóa bước một qua gan và ruột một cách đáng kể. Ethinylestradiol và chất chuyển hóa bởi quá trình oxi hóa được liên hợp với glucuronides hoặc sulfate. Tốc độ thanh thải chuyển hóa vào khoảng 5 ml/phút/kg.

Thải trừ

Ethinylestradiol dạng không thay đổi không được bài tiết, các chất chuyển hóa của ethinylestradiol được bài tiết trong nước tiểu và mật theo tỉ số 4:6. Thời gian bán thải của bài tiết chất chuyển hóa vào khoảng 1 ngày.

Các trạng thái ổn định

Trạng thái ổn định đạt được trong nửa sau của chu kỳ điều trị và nồng độ ethinylestradiol huyết thanh tích lũy là khoảng 1,4 tới 2,1.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý (ATC): Kết hợp liều cố định của progestogen và estrogen.

Mã ATC: G03AA12.

Tác dụng tránh thai của COCs được dựa trên sự tương tác của nhiều nhân tố, yếu tố được xem là quan trọng nhất là ức chế phóng noãn và thay đổi chất nhầy tử cung.

Trong một nghiên cứu ức chế rụng trứng ở 3 chu kỳ so sánh Yaz trong phác đồ 24 ngày với một COCs có chứa drospirenon 3 mg/ ethinylestradiol 0.020mg trong một phác đồ thông thường 21 ngày, kết quả cho thấy Yaz ức chế nang trứng phát triển mạnh hơn. Sau khi cố ý sử dụng sai liều trong chu kỳ thứ ba của quá trình điều trị, trên nhóm phụ nữ sử dụng phác đồ 21 ngày cho thấy hoạt động của buồng trứng bao gồm sự phóng noãn xảy ra nhiều hơn khi so sánh với những phụ nữ dùng Yaz.

Trong một nghiên cứu thuần tập, tiến cứu, so sánh, không can thiệp tại Mỹ trên phụ nữ có sử dụng COCs, kết quả cho thấy chỉ số Pearl điển hình trên nhóm Yaz thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với các COCs khác. Điều này chứng tỏ Yaz có hiệu quả tránh thai cao hơn trong điều kiện y tế thông thường so với các COCs khác.

Các nghiên cứu đánh giá độ an toàn sau khi thuốc lưu hành (PASS) cho thấy tần suất của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch từ 7-10 trên 10,000 phụ nữ-năm trên những người sử dụng COCs với liều thấp của estrogen (<50 μg ethinylestradiol). Đa số các dữ liệu hiện tại cho thấy rằng tần suất của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là khoảng 4 trên 10,000 phụ nữ-năm trên người không dùng COCs và không mang thai, và từ 20 đến 30 trên 10,000 phụ nữ mang thai hoặc sau khi sinh hormone

Sự tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch khi sử dụng thuốc COCs được cho là liên quan đến thành phần estrogen, vẫn còn tranh luận khoa học liên quan đến bất kỳ tác dụng nào lên nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch của thành phần progestin trong các COCs. Các nghiên cứu dịch tễ học so sánh nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch của việc sử dụng ethinylestradiol/drospirenon so với các COCs chứa levonorgestrel cho ra các kết quả khác nhau như từ không có sự khác biệt đến nguy cơ tăng lên 3 lần. Phần lớn các nghiên cứu được thực hiện với Yasmin.

Bên cạnh tác dụng tránh thai, các COCs có một vài các đặc tính có lợi và bất lợi các (Xem mục Cảnh báo và thận trọng và Tác dụng không mong muốn), có thể giúp trong việc chọn lựa biện pháp tránh thai. Chu kỳ đều hơn, hành kinh ít đau hơn và với sự chảy máu kinh ít hơn có thể giúp giảm sự thiếu hụt sắt.

Drospirenon có các lợi ích cộng thêm bên cạnh tác dụng tránh thai. Drospirenon có hoạt tính kháng mineralocorticoid có thể ngăn chặn việc tăng cân và các triệu chứng khác do giữ nước. Nó chống lại sự giữ muối liên quan đến estrogen giúp thuốc có khả năng dung nạp tốt và có các tác dụng tích cực lên hội chứng tiền hành kinh (PMS). Yaz có khoảng nghỉ hormone được rút ngắn đã được nghiên cứu trên hội chứng PMDD. PMDD là một dạng nặng của PMS. Trong 2 nghiên cứu pha 3 có đối chứng giả dược trên hơn 500 người, Yaz cho thấy hiệu quả vượt trội trong việc giảm các triệu chứng của PMDD. Với sự kết hợp ethinylestradiol, drospirenon được chứng minh giúp tăng HDL. Drospirenon có tác dụng kháng androgen tạo ra hiệu quả tích cực trên da và giảm tổn thương mụn trứng cá và sản sinh bã nhờn. Ngoài ra, drospirenon không chống lại sự tăng SHBG liên quan đến ethinylestradiol, điều này có ích cho việc kết hợp và bất hoạt các nội tiết tố androgen nội sinh.Trong 2 nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược đánh giá hiệu quả và an toàn của Yaz được sử dụng như phác đồ điều trị mụn trên những phụ nữ bị mụn mức độ trung bình cho thấy Yaz có hiệu quả kháng mụn có ý nghĩa lâm sàng và thống kê trên tất cả các yếu tố trong tiêu chí chính về hiệu quả (tổn thương viêm, tổn thương không viêm, số lượng tổn thương chung, số lượng và tỉ lệ phụ nữ có mụn trứng cá “sạch” hoặc “gần sạch” trong đánh giá toàn cầu Investigator’s Stated Global Assessment (ISGA) và trong đa số các yếu tố của tiêu chí phụ về hiệu quả. Trong 2 nghiên cứu đa trung tâm tại Nhật, tính an toàn và hiệu của Yaz [drospirenone 3mg/ethinylestradiol 20μg (dưới dạng β-cyclodextrin clathrat) được chứng minh trên phụ nữ bị đau bụng kinh.

Trong 1 nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, Yaz được chứng minh có liều tối ưu khi so sánh với các chế phẩm có chứa drospirenon 2 mg/ethinylestradiol 20 μg (dưới dạng β-cyclodextrin clathrat), drospirenon 1 mg/ethinylestradiol 20 μg (dưới dạng β-cyclodextrin clathrat) và giả dược.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơn đánh giá hiệu quả của ethinylestradiol về chảy máu giữa chu kỳ trong suốt 24 tuần (6 chu kỳ) với Yaz và các chế phẩm có chứa drospirenon 3 mg/ethinylestradiol 30 μg trên những bệnh nhân bị đau bụng kinh. Nghiên cứu này cũng nghiên cứu tính an toàn dài hạn của việc sử dụng Yaz trong 52 tuần (13 chu kỳ).

Drospirenon không có bất kỳ tác dụng của androgen, estrogen, glucocorticoid và kháng glucocorticoid. Điều này, kết hợp với các hoạt tính kháng mineralocorticoid và kháng androgen, giúp drospirenon có các thông số sinh hóa và dược lý gần giống với các progesteron tự nhiên. Ngoài ra, còn có các bằng chứng về việc giảm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung và ung thư buồng trứng. Hơn nữa, các COCs liều cao hơn (0,05mg ethinylestradiol) làm giảm tỉ lệ mắc u nang buồng trứng, viêm vùng chậu, bệnh vú lành tính và mang thai ngoài tử cung. Liệu điều này có áp dụng được với các COCs liều thấp hơn không vẫn cần được xác minh.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén bao phim.

Viên thuốc chứa hormone có màu hồng nhạt, tròn với các mặt lồi, một mặt đánh dấu các ký tự “DS” trong hình lục giác đều.

Viên thuốc không có hormone có màu trắng, tròn với các mặt lồi, một mặt đánh dấu các ký tự “DP” trong hình lục giác đều.

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Bayer Weimar GmbH und Co. KG.