6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng 

Nhiễm toan Lactic

Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan Lactic liên quan đến Metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan Acid Lactic liên quan đến Metformin thường không có phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan Acid Lactic liên quan đến Metformin được đặc trưng bằng nồng độ Lactat tăng lên trong máu (>5 mmol/L), khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ Lactat/pyruvat và nồng độ Metformin huyết tương nói chung tăng > 5mcg/mL.

Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan Acid Lactic liên quan đến Metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế Carbonic Anhydrase như Topiramat), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan. Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan Acid Lactic liên quan đến Metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng.

Nếu nghi ngờ có toan Lactic liên quan đến Metformin, nên ngưng sử dụng Metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. Ở những bệnh nhân đã điều trị với Metformin, đã được chẩn đoán toan Lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan Lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần Metformin đã bị tích lũy (Metformin Hydrochloride có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170 ml/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.

Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan Lactic và nêu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng thuốc và báo cáo những triệu chứng này cho bác sỹ. Các triệu chứng của nhiễm toan Lactic bao gồm:

• Nôn
• Đau dạ dày (đau bụng)
• Chuột rút cơ bắp
• Suy nhược cơ thể nặng
• Mệt mỏi
• Khó thở
• Giảm nhiệt độ cơ thể và nhịp tim

Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan Lactic liên quan đến Metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan Lactic liên quan đến Metformin, cụ thể như sau:

– Suy thận

Những ca nhiễm toan Lactic liên quan đến Metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy Metformin và nhiễm toan Lactic liên quan đến Metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi Metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm:

• Trước khi khởi đầu điều trị với Metformin cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.
• Chống chỉ định Metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 ml/phút/1,73m2.
• Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với Metformin ở bệnh nhân có GFR nằm trong khoảng 30 – 45 ml/phút/1,73m².
• Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng Metformin. Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi), chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.
• Ở bệnh nhân đang sử dụng Metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 ml/phút/1,73m² đánh giá nguy cơ – lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.

– Tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời Metformin với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan Lactic, nếu xảy ra tương tác thuốc trên bệnh nhân suy thận có thể dẫn đến những thay đổi về mặt huyết động, thay đổi cân bằng Acid-Base hoặc tăng tích luỹ Metformin. Vì vậy, cân nhắc theo dõi bệnh nhân thường xuyên hơn.

– Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên

Nguy cơ toan Lactic liên quan đến Metformin tăng lên theo tuổi của bệnh nhân bởi bệnh nhân cao tuổi có khả năng bị suy gan, suy thận, suy tim lớn hơn những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Cần đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn đối với những bệnh nhân lớn tuổi.

– Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán có sử dụng thuốc cản quang

Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị Metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan Lactic. Ngừng sử dụng Metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa Iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 – 60 ml/phút/1,73m² những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa Iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48 tiếng sau khi chiếu chụp và sử dụng lại Metformin nếu chức năng thận ổn định.

– Phẫu thuật hoặc các thủ thuật khác

Sự lưu giữ thức ăn và dịch trong quá trình phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm thời ngừng sử dụng Metformin khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.

– Tình trạng giảm oxy hít vào

Quá trình theo dõi hậu mãi đã ghi nhận một số ca nhiễm toan Lactic liên quan đến Metformin xảy ra trong bệnh cảnh suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm theo giảm tưới máu và giảm oxy huyết). Trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy huyết có mối liên quan với toan Lactic và cũng có thể gây Nitơ huyết trước thận. Khi những biến cố này xảy ra, ngừng Metformin.

– Uống rượu

Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của Metformin lên chuyển hóa lactat và từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan Lactic liên quan đến Metformin. Cảnh báo bệnh nhân không uống rượu khi sử dụng Metformin.

– Suy gan

Bệnh nhân suy bạn có thể tiến triển thành toan Lactic liên quan đến Metformin do suy giảm thải trừ Lactate dẫn tới tăng nồng độ lactat trong máu. Vì vậy, tránh sử dụng Metformin trên những bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh gan thông qua bằng chứng xét nghiệm hoặc làm sàng.

Suy giảm hấp thu Vitamin B12 và Acid Folic từ hệ tiêu hóa do điều trị với Metformin HCl trong thời gian dài.

Trẻ em

Trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát kéo dài một năm không ghi nhận ảnh hưởng của Metformin đối với sự tăng trưởng và tuổi dậy thì, nhưng không có dữ liệu lâu dài về những tiêu chí cụ thể nào. Do đó, cần theo dõi ảnh hưởng của của Metformin trên các thông số ở trẻ em, đặc biệt là trẻ em trước tuổi dậy thì.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Khi dùng metformin đơn trị liệu không gây hạ đường huyết. Vì thế, không ảnh hưởng đến khả ănng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời metformin với các thuốc điều trị đái tháo đường khác (Sulfonylurea, insulin, meglitinide).

– Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Một số ít tài liệu báo cáo là metformin không nên dùng ở phụ nữ mang thai vì làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh. Nghiên cứu ở động vật không thấy tác hại gì đối với thai kỳ, sự phát triển hôi hoặc thai, lúc sinh hoặc sau sinh. Khi bệnh nhân dự định mang thai và đang mang thai, khuyến cáo không nên dùng metformin điều trị bệnh đái tháo đường mà chủ yếu dùng insulin để duy trì mức đường huyết càng gần bình thường càng tốt, để giảm nguy cơ dị tật thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Metformin được tiết vào sữa mẹ. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ mới sinh bú sữa mẹ. Tuy nhiên, một số ít tài l iệu khuyến cáo alfk hông nên cho con bú trong khi điều trị với metformin. Do đó, không nên dùng thuốc khi đang cho con bú, cân nhắc đến lợi ích của việc cho con bú và những nguy cơ tiềm ẩn ảnh hưởng đến trẻ em.

– Tương tác thuốc

Các thuốc trị đái tháo đường: Acarbose làm giảm sinh khả dụng của Metformin HCl. Ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2, điều trị kết hợp Glibenclamide và Metformin HCl cho thấy sự giảm sút biến thiên của diện tích dưới đường cong của nồng độ trong máu theo thời gian (AUC) cũng như nồng độ đỉnh của Glibenclamide trong máu.

Thuốc lợi tiểu: các thuốc lợi tiểu loại thiazide có thể làm cho bệnh đái tháo đường trầm trọng hơn đưa đến gia tăng nhu cầu về các thuốc đái tháo đường dạng uống, mất kiểm soát đái tháo đường tạm thời hoặc không đáp ứng với thuốc trị đái tháo đường. Sử dụng cùng lúc Furosemide và Metformin HCl làm tăng nồng độ đỉnh của Metformin HCl trong huyết tương và trong máu khoảng 22%, AUC của Metformin HCl khoảng 15%. Khi dùng với Metformin HCl, nồng độ đỉnh trong huyết tương của Furosemide giảm 31% và AUC của Furosemide giảm 12% so với khi dùng một mình, và thời gian bán huỷ của Furosemide giảm 32%.

Nifedipine: sử dụng cùng lúc Metformin HCl và Nifedipine ở người khỏe mạnh làm tăng hấp thu và tăng bài tiết Metformin HCl qua nước tiểu.

Các dược phẩm được thải trừ qua ống thận (như Amiloride, Digoxin, Morphine, Procainamide, Quinidine, Quinine, Ranitidine, Triamterene, Trimethoprim, Vancomycin): có thể làm tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương, nồng độ trong máu toàn phần và AUC trong máu toàn phần của Metformin HCl.

Cimetidine: trong các nghiên cứu đơn và đa liều ở những người khỏe mạnh, sử dụng đồng thời Cimetidine và Metformin HCl làm tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và nồng độ của Metformin HCl trong máu toàn phần khoảng 60 – 81% và AUC của Metformin HCl tăng khoảng 40 – 50%.

Các thuốc chẹn Beta-adrenergic: các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể làm giảm sự dung nạp glucose, tăng tần số và làm cho tình trạng giảm glucose huyết trầm trọng hơn, ức chế triệu chứng tim đập nhanh và tăng tiết mồ hôi khi hạ glucose huyết, làm chậm tốc độ hồi phục nồng độ glucose huyết sau khi glucose huyết hạ do dùng thuốc; làm thay đổi đáp ứng huyết động học suy giảm tuần hoàn ngoại vi.

Rượu: sử dụng phối hợp rượu và Metformin HCl làm tăng nguy cơ hạ glucose huyết và nhiễm acid lactic.

Các thuốc ức chế men chuyển – angiotensin (ACE): các thuốc ức chế ACE (như Captopril, Enalapril) làm giảm nồng độ glucose huyết lúc bụng đói ở những người không bị đái tháo đường và tăng nhạy cảm với insulin.

Các thuốc khác: các thuốc làm tăng glucose huyết và có thể ảnh hưởng không tốt đến kiểm soát glucose huyết ở những bệnh nhân bị đái tháo đường gồm có các corticosteroid, thuốc ngừa thai dùng đường uống, thuốc cường giao cảm, Phenothiazine, Niacin, các thuốc ức chế kênh calci, và Isoniazid.