1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim Abiratred chứa:

Tá dược: Lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, croscarmellose natri, povidon, natri lauryl sulfat, colloidal silicon dioxyd, magnesi stearat, opadry White OY-58900 vừa đủ 1 viên.

2. Công dụng (Chỉ định)

Abirateron thuộc nhóm thuốc điều trị ung thư được chỉ định dùng đồng thời với prednison hoặc prednisolon cho các trường hợp:

• Ung thư tiền liệt tuyến di căn đề kháng với liệu pháp loại bỏ hormon sinh dục nam trên bệnh nhân nam trưởng thành, không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau khi thất bại trong liệu pháp điều trị loại bỏ androgen và chưa có chỉ định hóa trị liệu trên lâm sàng.
• Ung thư tiền liệt tuyến di căn đề kháng với liệu pháp loại bỏ hormon sinh dục nam trên bệnh nhân nam trưởng thành, bệnh đang tiến triển hoặc sau chế độ hóa trị dựa trên docetaxel.

3. Cách dùng – liều dùng

– Cách dùng

Thuốc sử dụng đường uống, nuốt nguyên viên với nước.

Abiratred nên dùng sau khi ăn ít nhất 2 giờ và không ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc. 

– Liều dùng

Liều đề nghị là 1000 mg (4 viên 250 mg), dùng liều duy nhất mỗi ngày, không được sử dụng cùng với thức ăn, nếu dùng chung với thức ăn sẽ làm tăng tác dụng toàn thân của abirateron.

Abirateron được dùng cùng với prednison hoặc prednisolon liều thấp. Liều khuyến cáo của prednison hoặc prednisolon là 10 mg mỗi ngày.

Loại bỏ hormon sinh dục nam bằng chất tương tự LHRH nên được duy trì trên những bệnh nhân không loại bỏ tinh hoàn bằng phẫu thuật.

Transaminase huyết thanh nên được đo trước khi bắt đầu điều trị, mỗi 2 tuần cho 3 tháng điều trị đầu và sau đó là đo hàng tháng. Huyết áp, kali huyết thanh và khả năng giữ nước nên được theo dõi hàng tháng. Tuy nhiên, những bệnh nhân có nguy cơ suy tim xung huyết rõ rệt nên được theo dõi mỗi 2 tuần cho 3 tháng đầu điều trị và hàng tháng sau đó.

Với những bệnh nhân có tiền sử hạ kali máu hoặc hạ kali máu đang tiến triển trong khi điều trị với abirateron, phải theo dõi duy trì nồng độ kali của bệnh nhân > 4.0 mM.

Với những bệnh nhân biểu hiện độc tính cấp độ > 3 bao gồm tăng huyết áp, hạ kali huyết, phù nề và các độc tính non-mineralocorticoid khác, không chỉ định điều trị và nên thiết lập một sự quản lý y khoa thích hợp. Không nên bắt đầu điều trị lại bằng abirateron cho đến khi những triệu chứng độc tính được đưa về cấp độ 1 hoặc về giá trị cơ bản.

Trong trường hợp có ngày quên uống một trong 2 thuốc abirateron, prednison hoặc prednisolon, hôm sau vẫn uống với liều bình thường.

Độc tính trên gan

Với những bệnh nhân có biểu hiện độc tính trên gan trong quá trình điều trị (tăng alanin aminotransferase (ALT) hoặc tăng aspartat aminotransferase (AST) trên 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường (ULN), nên ngừng ngay lập tức việc điều trị. Điều trị trở lại sau đó khi các thử nghiệm chức năng gan trở về giá trị cơ bản của bệnh nhân với liều giảm còn 500 mg (2 viên) một lần mỗi ngày. Với bệnh nhân đang được điều trị lại, transaminase nên được theo dõi tối thiểu mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu và mỗi tháng sau đó. Nếu độc tính trên gan xảy ra lại ở liều giảm 500 mg/ ngày, nên ngưng điều trị.

Với những bệnh nhân biểu hiện độc tính gan dữ dội (ALT hoặc AST cao 20 lần so với giới hạn trên của mức bình thường) vào bất cứ khi nào trong khi điều trị, nên ngưng điều trị và không nên tái điều trị.

Suy gan

Không điều chỉnh liều trên bệnh nhân có tiền sử suy gan nhẹ, Child-Pugh cấp A.

Suy gan trung bình (Child-Pugh cấp B) cho thấy sự tăng tiếp xúc của cơ thể với abirateron khoảng 4 lần sau khi uống liều đơn abirateron acetat 1000 mg. Không có dữ liệu lâm sàng về mặt an toàn hoặc hiệu quả của liều đa abirateron acetat khi sử dụng cho bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (Child-Pugh cấp B hoặc C). Có thể dự đoán không cần điều chỉnh liều. Việc sử dụng abirateron nên được đánh giá cẩn thận trên những bệnh nhân suy gan trung bình, những người mà lợi ích điều trị vượt trội rõ ràng hơn nguy cơ. Không nên sử dụng abirateron cho bệnh nhân suy gan nặng.

Suy thận

Không điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, chưa có kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến và suy thận nặng. Thận trọng trên những bệnh nhân này.

Trẻ em

Không thích hợp sử dụng abirateron cho nhóm trẻ em.

– Quá liều

Kinh nghiệm về việc dùng quá liều abirateron trên người bị giới hạn.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Trong trường hợp quá liều, ngưng sử dụng và các biện pháp hỗ trợ chung được thực hiện, bao gồm theo dõi loạn nhịp tim, hạ kali huyết và các dấu hiệu và triệu chứng giữ nước. Chức năng gan cũng nên được đánh giá.

4. Chống chỉ định

Abiratred chống chỉ định trong các trường hợp:

• Nhạy cảm với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ mang thai hoặc có khả năng mang thai.
• Suy gan nặng (Child-Pugh cấp C).

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Phần lớn các phản ứng không mong muốn xuất hiện là phù ngoại biên, hạ kali huyết, tăng huyết áp và nhiễm trùng đường tiết niệu. Các phản ứng bất lợi quan trọng khác bao gồm các rối loạn về tim, độc tính trên gan, gãy xương, và viêm phổi dị ứng.

Abirateron có thể gây tăng huyết áp, hạ kali huyết và giữ nước như là hệ quả dược lực của cơ chế tác động của nó. Trong những nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi về mineralocorticoid đã tiên liệu được thấy phổ biến hơn trên những bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat so với những bệnh nhân dùng giả dược: hạ kali huyết 21% so với 11%, tăng huyết áp 16% so với 11% và giữ nước (phù ngoại biên) 26% so với 20%. Trên những bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat, hạ kali huyết cấp 3 và 4 theo tiêu chuẩn CTCAE (phiên bản 3.0), và tăng huyết áp theo tiêu chuẩn CTCAE (phiên bản 3.0) cấp 3 và 4 được theo dõi tương ứng trên 4% và 2% bệnh nhân. Các phản ứng mineralocorticoid, một cách khái quát, có thể được kiểm soát thành công về mặt y khoa. Việc sử dụng đồng thời một chất thuộc nhóm corticosteroid làm giảm tác động và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi này.

Bảng tóm tắt các phản ứng không mong muốn

Những nghiên cứu trên các bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển có di căn đang sử dụng chất tương tự hormon giải phóng lutropin (LHRH), hoặc đã cắt bỏ tinh hoàn, dùng abirateron liều 1000 mg/ ngày phối hợp với liều thấp prednison hoặc prednisolon (10 mg/ ngày).

Các phản ứng bất lợi đã theo dõi trong nghiên cứu lâm sàng và kinh nghiệm sau khi đưa ra thị trường được liệt kê dưới đây theo phân loại tần số. Các phân loại tần số được xác định như sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), không thường gặp (≥ 1/1,000 đến <1/100), hiếm gặp (≥ 1/10,000 đến < 1/1,000), rất hiếm gặp (< 1/10,000) và không được biết (tần số xuất hiện không được đánh giá từ các dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần số, các tác động không mong muốn được thể hiện trong thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng. 

Các phản ứng bất lợi cấp 3 theo CTCAE (phiên bản 3.0) sau đây đã xảy ra trên bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat: hạ kali huyết 3%; nhiễm trùng đường tiết niệu, tăng alanine aminotransferase, tăng huyết áp, tăng aspartate aminotransferase, gãy xương 2%, phù ngoại biên, suy tim, và rung tâm nhĩ 1% cho mỗi loại. Tăng triglycerid máu và đau thắt ngực cấp 3 theo CTCAE (phiên bản 3.0) xảy ra trên < 1% bệnh nhân. Phù ngoại biên, hạ kali huyết, nhiễm trùng đường tiết niệu, suy tim và gãy xương cấp 4 theo CTCAE (phiên bản 3.0) xảy ra trên < 1% bệnh nhân.

Mô tả về các phản ứng bất lợi được lựa chọn

Các phản ứng tim mạch

Cả 2 nghiên cứu pha 3 loại trừ những bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim rõ rệt trên lâm sàng có bằng chứng nhồi máu cơ tim, hoặc huyết khối động mạch trong 6 tháng trước, cơn đau thắt ngực dữ dội và không hồi phục, hoặc suy tim cấp độ III hoặc IV theo phân loại của Hiệp hội tim mạch New York NYHA(nghiên cứu 301) hoặc suy tim cấp độ từ II đến IV (nghiên cứu 302), hoặc số đo phân suất tống máu của tim <50%. Tất cả bệnh nhân tham gia (cả bệnh nhân được điều trị bằng hoạt chất và giả dược) được điều trị đồng thời bằng giải pháp loại bỏ androgen, chủ yếu bằng cách sử dụng chất tương tự LHRH, mà việc sử dụng này có liên quan đến đái tháo đường, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não và đột tử do tim. Phạm vi ảnh hưởng của các phản ứng bất lợi lên tim mạch trong các nghiên cứu pha 3 trên những bệnh nhân có uống abirateron so với những bệnh nhân dùng giả dược như sau: tăng huyết áp 14.5% so với 10.5%, rung tâm nhĩ 3.4% so với 3.4%, nhịp tim nhanh 2.8% so với 1.7%, đau thắt ngực 1.9% so với 0.9%, suy tim 1.9% so với 0.6%, và loạn nhịp tim 1.1% so với 0.4%.

Độc tính trên gan

Độc tính trên gan có ALT cao, aspartat transaminase (AST) và bilirubin toàn phần được báo cáo trên những bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat. Qua tất cả những nghiên cứu lâm sàng, mức độ cao trong các thử nghiệm chức năng gan (ALT hoặc AST tăng > 5 x ULN hoặc bilirubin tăng > 1.5 x ULN) được báo cáo trên khoảng 4% bệnh nhân có dùng abirateron acetat, tiêu biểu trong 3 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị. Trong nghiên cứu lâm sàng 301, những bệnh nhân có giá trị cơ bản ALT hoặc AST đã cao thì có nhiều khả năng có mức cao trong các thử nghiệm chức năng gan hơn là những người bắt đầu với giá trị bình thường. Khi mức cao của hoặc là ALT hoặc AST > 5 x ULN, hoặc mức cao của bilirubin > 3 x ULN đã được theo dõi, không chỉ định điều trị bằng abirateron acetat hoặc ngưng điều trị. Trong 2 trường hợp đã đánh dấu, có tăng thêm các thử nghiệm chức năng gan. Hai bệnh nhân này có giá trị cơ bản chức năng gan bình thường, đã tăng mức cao ALT hoặc AST từ 15 lên 40 x ULN và mức cao bilirubin từ 2 lên 6 x ULN. Nhờ ngưng điều trị, cả hai bệnh nhân đã trở lại bình thường trong các thử nghiệm chức năng gan của họ và một bệnh nhân đã tái điều trị mà không xảy ra tăng. Trong nghiên cứu AST lên cấp 3 hoặc 4 đã theo dõi trên 35 bệnh nhân (chiếm 6.5%) được điều trị bằng abirateron acetat. Mức cao aminotransferase đã được giải quyết cho tất cả bệnh nhân trừ 3 bệnh nhân (2 người có nhiều các di căn gan mới và 1 người có mức cao AST khoảng 3 tuần sau khi dùng liều cuối abirateron acetat). Việc ngưng điều trị liên quan đến tăng ALT và AST đã được báo cáo trong 1.7% và 1.3% bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat và 0.2% và 0% bệnh nhân được dùng giả dược, một cách tương ứng. Không có báo cáo tử vong liên quan đến các trường hợp độc tính trên gan.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, nguy cơ về độc tính trên gan đã được giảm nhẹ bằng cách loại trừ những bệnh nhân viêm gan có giá trị cơ bản hoặc có bất thường đáng kể trong các thử nghiệm chức năng gan. Trong thử nghiệm 301, những bệnh nhân có giá trị cơ bản ALT và AST > 2.5 x ULN không có di căn gan và > 5 x ULN có di căn gan bị loại trừ. Trong thử nghiệm 302, những bệnh nhân có di căn gan không được chọn và những bệnh nhân có giá trị cơ bản ALT và AST ≥ 2.5 x ULN bị loại trừ. Những thử nghiệm bất thường chức năng gan thực hiện trên những bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng được theo dõi chặt chẽ bằng cách ngưng điều trị và tái điều trị chỉ sau khi các thử nghiệm chức năng gan trở về giá trị cơ bản của bệnh nhân. Những bệnh nhân có mức cao ALT hoặc AST>20 x ULN không chỉ định tái điều trị. Tính an toàn của việc tái điều trị trên những bệnh nhân này không được biết. Cơ chế của độc tính trên gan không được hiểu rõ.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Sau khi uống abirateron acetat, dược động của abirateron và abirateron acetat được nghiên cứu trên những đối tượng người khỏe mạnh, bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển và di căn và các đối tượng không ung thư nhưng có suy gan hoặc suy thận. In vivo, abirateron acetat được chuyển hóa nhanh chóng thành abirateron, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen.

Hấp thu

Sau khi uống abirateron acetat trong tình trạng đói, thời gian để đạt đến nồng độ abirateron cao nhất trong huyết tương khoảng 2 giờ.

Việc sử dụng abirateron acetat cùng với thức ăn, so với sử dụng lúc bụng đói, làm tăng lên gấp 10 lần AUC và tăng lên đến 17 lần Cmax, làm tăng sự tiếp xúc trung bình của cơ thể với abirateron, tùy thuộc vào lượng chất béo của bữa ăn. Với những biến đổi bình thường về thành phần bữa ăn, sử dụng abirateron cùng với thức ăn có khả năng làm sự tiếp xúc biến thiên cao. Vì vậy, không được dùng abirateron với thức ăn. Nên uống thuốc ít nhất 2 giờ sau khi ăn và không ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc. Viên thuốc được nuốt nguyên viên cùng với nước.

Phân bố

Sự gắn kết với protein huyết tương của ‘4C-abirateron trong huyết tương người là 99,8%. Thể tích phân.

Chuyển hóa

Sau khi uống 14C-abirateron acetat dạng viên nang cứng, abirateron acetat được thủy phân hóa thành abirateron, chất này trải qua sự chuyển hóa bao gồm sulphat hóa, hydroxyl hóa và oxy hóa chủ yếu ở gan. Đa số hoạt độ phóng xạ trong tuần hoàn (khoảng 92%) được tìm thấy ở dạng các chất chuyển hóa của abirateron. Với 15 chất chuyển hóa có thể phát hiện, trong đó gồm 2 chất chuyển hóa chính: abirateron sulphat và N-oxide abirateron sulphat, mỗi chất hiện diện khoảng 43% trong tổng hoạt độ phóng xạ.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình của abirateron trong huyết tương khoảng 15 giờ dựa trên dữ liệu nghiên cứu trên người khỏe mạnh. Sau khi uống 14C-abirateron acetat 1000 mg, khoảng 88% liều có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân và khoảng 5% trong nước tiểu. Đa số những hợp chất được tìm thấy trong phân trong phân là abirateron acetat và abirateron dưới dạng không biến đổi (tương ứng khoảng 55% và 22% liều dùng).

Bệnh nhân suy gan

Dược động học của aborateron acetat được khảo sát trên những người có tiền sử suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh cấp A và B) và trên người khỏe mạnh. Sự tiếp xúc của cơ thể với abirateron sau khi uống đơn liều 1000 mg tăng lên tương ứng khoảng 11% trên người suy gan nhẹ và 260% trên những người tiền sử suy gan mức độ trung bình. Thời gian bán hủy trung bình của abirateron được kéo dài khoảng 18 giờ trên những đối tượng suy gan nhẹ và khoảng 19 giờ trên những đối tượng suy gan trung bình.

Trong một thử nghiệm khác, dược động học của abirateron được khảo sát trên những người có tiền sử suy gan nặng (n=8) (Child-Pugh cấp C) và trên người khỏe mạnh với chức năng gan bình thường. Sự tiếp xúc của cơ thể (AUC) với abirateron tăng lên khoảng 600% và phần thuốc tự do tăng 80% trên những người suy gan nặng với những người có chức năng gan bình thường. Không điều chỉnh liều trên bệnh nhân có tiền sử suy gan nhẹ. Việc sử dụng abirateron nên được đánh giá cẩn thận trên những bệnh nhân suy gan trung bình, những người mà lợi ích điều trị vượt trội rõ ràng hơn nguy cơ. Không nên sử dụng abirateron cho bệnh nhân suy gan nặng. Với những bệnh nhân phát triển độc tính trên gan trong khi điều trị, có thể yêu cầu và điều chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận

Dược động học của abirateron acetat được so sánh trên bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối theo một lịch trình chạy thận nhân tạo ổn định, so với các người có chức năng thận bình thường. Sự tiếp xúc của cơ thể với abirateron sau khi dùng đơn liều không tăng trên những đối tượng bệnh thận giai đoạn cuối có thẩm tách. Không yêu cầu giảm liều khi dùng cho bệnh nhân suy thận, bao gồm cả suy thận nặng. Tuy nhiên, chưa có kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến và suy thận nặng. Thận trọng trên những bệnh nhân này.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

Abirateron acetat được chuyển hóa in vivo thành abirateron, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen. Abirateron ức chế chọn lọc enzym 17a-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17). Enzym này cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp androgen tại tinh hoàn, tuyến thượng thận và các mô khối u tuyến tiền liệt. CYP17 xúc tác sự chuyển hóa pregnenolon và progesteron thành tiền chất của testosteron, DHEA và androstenedion, tương ứng bằng cách 17a-hydroxyl hóa và phân cắt liên kết C17, 20. Chất ức chế CYP17 cũng dẫn đến tăng sản xuất mineralocorticoid bởi tuyến thượng thận. Ung thư biểu mô tiền liệt tuyến nhạy cảm androgen đáp ứng với các liệu pháp làm giảm nồng độ androgen. Các liệu pháp loại trừ androgen, như điều trị bằng chất tương tự LHRH hoặc phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn, làm giảm việc sản xuất androgen trong tinh hoàn nhưng không ảnh hưởng đến việc sản xuất androgen bởi tuyến thượng thận hay trong các khối u. Điều trị bằng abirateron làm giảm testosteron huyết thanh đến mức không phát hiện khi dùng cùng với chất tương tự LHRH (hoặc cắt bỏ tinh hoàn).

Abirateron làm giảm testosteron huyết thanh và các androgen khác đến mức thấp hơn mức đạt được khi dùng đơn độc chất tương tự LHRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn. Các kết quả này là do sự ức chế chọn lọc enzym CYP17 cần cho sinh tổng hợp androgen. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) hoạt động như một chất đánh dấu sinh học trên bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến. Trong một nghiên cứu lâm sàng pha 3 trên những bệnh nhân đã thất bại với hóa trị bằng taxan trước đó, 38% bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat, so với 10% bệnh nhân dùng giả dược, có ít nhất một sự suy giảm 50% mức PSA so với giá trị cơ bản.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sáng, tránh ẩm.

Để thuốc tránh xa tầm tay trẻ em.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ chứa 120 viên nén bao phim.

– Hạn sử dụng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.