Nồng độ bilirubin

Liều khuyến cáo

20 – 50 µmol/L

½ liều bình thường

> 50 µmol/L

¼ liều bình thường

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Thuốc tiêm doxorubicin chỉ được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ có đủ kinh nghiệm trong điều trị gây độc tế bào dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường dùng bàng quang. Doxorubicin có thể làm tăng độc tính của các liệu pháp điều trị chống ung thư khác. Kiểm soát thận trọng các biến chứng lâm sàng nên được thực hiện, đặc biệt ở những bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân có tiền sử bị bệnh tim hoặc bị ức chế tủy xương hoặc bệnh nhân đã được điều trị trước đó với các dẫn chất anthracyclin hoặc được điều trị bằng bức xạ ở trung thất.

– Cần quan sát chặt chẽ tình trạng bệnh nhân và theo dõi các thử nghiệm tổng quát khi điều trị ban đầu. Do đó khuyến cáo bệnh nhân cần nhập viện ít nhất là trong giai đoạn đầu của điều trị. Doxorubicin có thể gây vô sinh trong thời gian dùng thuốc.

– Bệnh nhân nên hồi phục các độc tính cấp do điều trị trước đó (như viêm miệng, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và nhiễm trùng toàn thân) trước khi bắt đầu điều trị với doxorubicin.

– Trước hoặc trong khi điều trị với doxorubicin, các phép kiểm tra dưới đây được khuyến cáo (tần suất các xét nghiệm phụ thuộc vào tình trạng tổng quát, liều dùng và các thuốc sử dụng đồng thời):

– Chụp X quang phổi và ngực, làm điện tâm đồ (ECG).

– Theo dõi thường xuyên chức năng tim: phân suất tống máu thất trái (LVEF) bằng ECG, UCG và quét MUGA.

– Kiểm tra hàng ngày khoang miệng và họng để xem sự thay đổi niêm mạc.

– Xét nghiệm máu: hematocrit, tiểu cầu, phân biệt bạch cầu, SGPT, SGOT, LDH, bilirubin, acid uric.

– Kiểm soát điều trị: Trước khi điều trị, cần đo chức năng gan bằng các xét nghiệm thông thường như AST, ALT, ALP và bilirubin cũng như chức năng thận.

– Kiểm soát chức năng thất trái: Phân tích LVEF bằng siêu âm hoặc xạ hình tim nên được thực hiện để đánh giá tình trạng tim của bệnh nhân. Kiểm soát này nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và sau mỗi liều tích lũy (khoảng 100 mg/m²).

– Chức năng tim: nhiễm độc tim là một nguy cơ của điều trị bằng anthracyclin và có thể biểu hiện các biến cố sớm (cấp tính) hoặc muộn (chậm xuất hiện).

– Các biến cố sớm (cấp tính): nhiễm độc tim sớm do doxorubicin bao gồm các biểu hiện chủ yếu là nhịp nhanh xoang và/hoặc các bất thường điện tâm đồ như thay đổi sóng ST-T không điển hình. Loạn nhịp nhanh, kể cả co tâm thất sớm, nhịp nhanh thất, chậm nhịp tim cũng như blốc nhĩ thất và blốc nhánh cũng đã được báo cáo. Các triệu chứng này thường là các độc tính cấp tính thoáng qua. Các triệu chứng này thường không tiên đoán được tiến triển tiếp theo của tình trạng nhiễm độc tim muộn và thường không cần phải ngừng thuốc. Mở rộng và làm phẳng phức hợp sóng QRS vượt giới hạn bình thường có thể là dấu hiệu của bệnh cơ tim do doxorubicin. Theo nguyên tắc, những bệnh nhân có giá trị LVEF ban đầu bình thường (= 50%), giảm 10% giá trị tuyệt đối hoặc giảm xuống dưới ngưỡng 50% chỉ ra tình trạng rối loạn chức năng tim và trong tình trạng này, việc điều trị với doxorubicin nên được xem xét thận trọng.

– Các biến cố muộn (chậm xuất hiện): Nhiễm độc tim muộn thường xuất hiện vào cuối đợt điều trị bằng doxorubicin hoặc trong vòng 2 – 3 tháng sau khi đã ngừng thuốc. Một số biến cố xuất hiện chậm hơn (vài tháng tới vài năm) đã được báo cáo. Bệnh cơ tim muộn được biểu hiện bằng giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) và/hoặc các dấu hiệu và triệu chứng suy tim sung huyết (CHF) như khó thở, phù phổi, phù do tư thế, tim to và gan to, thiểu niệu, báng bụng, tràn dịch màng phổi và nhịp gallop. Các biểu hiện bán cấp như viêm màng ngoài tim/viêm cơ tim cũng đã được báo cáo. Suy tim sung huyết gây nguy hiểm tính mạng là dạng bệnh cơ tim nghiêm trọng nhất do sử dụng anthracyclin và tiêu biểu cho độc tính giới hạn liều tích lũy của thuốc.

– Cần đánh giá chức năng tim trước khi bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng doxorubicin và phải theo dõi chức năng tim trong suốt quá trình điều trị để giảm thiểu nguy cơ suy tim nặng. Nguy cơ suy tim có thể giảm xuống khi thường xuyên theo dõi LVEF trong quá trình điều trị và ngừng sử dụng doxorubicin ngay khi phát hiện triệu chứng đầu tiên của suy tim. Phương pháp định lượng thích hợp để đánh giá chức năng tim (đánh giá LVEF) là chụp mạch xạ hình kiểu nhiều cổng (MUGA) hoặc siêu âm tim (ECHO). Khuyến cáo đánh giá ban đầu chức năng tim bằng điện tâm đồ và MUGA hoặc ECHO, nhất là ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ làm tăng nguy cơ nhiễm độc cơ tim. Cần đánh giá lại LVEF bằng MUGA hoặc ECHO, đặc biệt khi dùng dẫn xuất anthracyclin liều cao, tích lũy. Phương pháp sử dụng để đánh giá chức năng tim phải đồng nhất trong quá trình theo dõi.

– Xác suất của suy tim sung huyết tiến triển, ước tính khoảng 1 – 2% tại liều tích lũy 300 mg/m², tăng chậm đến tổng liều tích lũy 450 – 550 mg/m². Sau đó, nguy cơ của suy tim sung huyết tiến triển tăng nhanh và khuyến cáo không được vượt quá liều tích lũy tối đa 550 mg/m². Nếu bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn khác của nhiễm độc tim (tiền sử bệnh tim mạch, điều trị trước đó với các anthracyclin hoặc anthracendion khác, liệu pháp xạ trị trước đó hoặc xạ trị đồng thời tại khu vực trung thất/màng ngoài tim và sử dụng đồng thời các thuốc có thể làm giảm khả năng co bóp cơ tim bao gồm: cyclophosphamid và 5 – fluorouracil) thì nhiễm độc tim do doxorubicin có thể xảy ra tại liều tích lũy thấp hơn và chức năng tim nên được theo dõi thận trọng.

– Trẻ em và thanh thiếu niên có nguy cơ cao đối với tiến triển nhiễm độc tim muộn sau khi sử dụng doxorubicin. Phụ nữ có nguy cơ cao hơn nam giới. Đánh giá chức năng tim định kỳ được khuyến cáo để theo dõi tác động này.

– Độc tính của doxorubicin và các dẫn chất anthracyclin hoặc anthracenedion khác có tính chất hiệp đồng.

– Chức năng gan: Đường thải trừ chính của doxorubicin là qua hệ gan mật. Cần đánh giá nồng độ bilirubin toàn phần trước và trong quá trình điều trị với doxorubicin. Bệnh nhân bị tăng bilirubin có thể có tốc độ thanh thải thuốc chậm hơn, kèm theo tăng nguy cơ nhiễm độc. Khuyến cáo sử dụng liều thấp cho những bệnh nhân này. Bệnh nhân suy gan nặng không nên dùng doxorubicin.

– Độc tính trên huyết học: doxorubicin có thể gây suy tủy. Cần kiểm tra các thông số huyết học trước và trong mỗi chu kì điều trị bằng doxorubicin, bao gồm cả các loại bạch cầu biệt hóa. Giảm bạch cầu và/hoặc giảm bạch cầu hạt (giảm bạch cầu trung tính) phụ thuộc liều dùng và có thể hồi phục là biểu hiện chính của tình trạng nhiễm độc huyết học do doxorubicin và là độc tính cấp tính hay gặp nhất hạn chế liều dùng khi sử dụng thuốc này. Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính thường giảm thấp nhất vào giữa các ngày thứ 10 và 14 sau khi dùng thuốc. Số lượng bạch cầu/bạch cầu trung tính trở về mức bình thường vào ngày 21 ở hầu hết các bệnh nhân. Cần xem xét giảm liều hoặc tăng khoảng thời gian sử dụng thuốc nếu các giá trị huyết học bất thường. Giảm tiểu cầu và thiếu máu cũng có thể xảy ra. Hậu quả lâm sàng của tình trạng suy tủy nặng trên bao gồm: sốt, nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, xuất huyết, thiếu oxy mô hoặc tử vong.

– Bệnh bạch cầu thứ phát: bệnh bạch cầu thứ phát có hoặc không có giai đoạn tiền bệnh bạch cầu đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị bằng các dẫn chất anthracyclin kể cả doxorubicin. Bệnh bạch cầu thứ phát thường gặp hơn khi sử dụng phối hợp với các thuốc chống ung thư gây phá hủy ADN, khi bệnh nhân đã được điều trị bằng liều cao trước đó các thuốc gây độc tế bào hoặc khi liều anthracyclin tăng nhanh. Bệnh bạch cầu có thể ủ bệnh trong 1 đến 3 năm.

– Truyền vào bàng quang:

• Doxorubicin có thể gây các triệu chứng của viêm bàng quang do thuốc (tiểu khó, tiểu nhiều lần, tiểu đêm, tiểu rắt, tiểu ra máu, hoại tử thành bàng quang). Cần đặc biệt lưu ý các trường hợp liên quan đến đặt ống thông đường tiểu (như tắc niệu đạo do khối u lớn bên trong bàng quang). Đường truyền vào bàng quang chống chỉ định đối với các khối
  u đã xâm nhập vào bàng quang.
• Đường truyền vào bàng quang không nên điều trị cho bệnh nhân có các khối u xâm lấn đã xâm nhập vào thành bàng quang, nhiễm trùng đường tiết niệu và viêm bàng quang.

– Kiểm soát acid uric huyết thanh: Trong quá trình điều trị, acid uric có thể tăng. Trường hợp này, liệu pháp hạ acid uric nên được thực hiện.

– Ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng, giảm liều là cần thiết.

– Ảnh hưởng đường tiêu hóa:

• Dự phòng thuốc chống nôn được khuyến cáo.
• Lưu ý: Doxorubicin không nên được sử dụng trong trường hợp có viêm, loét hoặc tiêu chảy.

– Thoát mạch: Thoát mạch dung dịch doxorubicin sau khi truyền có thể gây hoại tử tại chỗ, viêm tĩnh mạch huyết khối. Cảm giác bỏng rát tại vị trí tiêm truyền là dấu hiệu của thoát mạch. Nếu thoát mạch xảy ra nên dừng tiêm hoặc tiêm truyền ngay lập tức, kim tiêm nên được giữ trong thời gian ngắn, sau đó được rút ra sau thời gian ngắn rút nòng. Trong trường hợp thoát mạch, bắt đầu tiêm truyền tĩnh mạch dexrazoxan, không quá 6 giờ sau khi thoát mạch. Trong trường hợp dexrazoxan bị chống chỉ định, khuyến cáo bôi dimethyl sulfonid (DMSO) tại chỗ với diện tích gấp đôi vùng diện tích bị thoát mạch và lặp lại 3 lần mỗi ngày trong thời gian không ít hơn 14 ngày. Có thể tiến hành phẫu thuật cắt bỏ phần hoại tử nếu cần thiết. Do cơ chế đối kháng, vùng đã bôi nên được làm lạnh sau khi bôi DMSO để giảm đau. Không nên sử dụng DMSO ở những bệnh nhân sử dụng dexrazoxan để điều trị thoát mạch.

– Xạ trị: Độc tính do phóng xạ (đối với cơ tim, niêm mạc, da và gan) cũng đã được báo cáo. Đặc biệt thận trọng là bắt buộc đối với những bệnh nhân đã được xạ trị trước đó hoặc đang được xạ trị đồng thời hoặc có kế hoạch xạ trị. Những bệnh nhân này có nguy cơ đặc biệt xảy ra các phản ứng tại chỗ (hiện tượng nhắc lại) nếu sử dụng doxorubicin hydroclorid. Nhiễm độc gan (tổn thương gan) nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong đã được báo cáo khi sử dụng kết hợp. Xạ trị trước đó tại trung thất làm tăng nhiễm độc tim do doxorubicin. Liều tích lũy 400 mg/m2 không được vượt quá trong trường hợp này.

– Vô sinh:

• Doxorubicin có thể gây độc trên gen. Doxorubicin có thể gây vô sinh trong thời gian dùng thuốc. Ở nữ giới, doxorubicin có thể gây vô kinh. Mãn kinh sớm có thể xảy ra, mặc dù sự rụng trứng và kinh nguyệt xuất hiện trở lại sau khi kết thúc điều trị. Nữ giới không nên có thai trong khi điều trị và 6 tháng sau khi điều trị.
• Doxorubicin gây đột biến và có thể gây tổn thương nhiễm sắc thể trong tinh trùng nam giới. Giảm tinh trùng hoặc không còn tinh trùng có thể xảy ra vĩnh viễn. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, số lượng tinh trùng được báo cáo trở lại mức tạo tinh trùng bình thường. Ảnh hưởng này có thể xảy ra vài năm sau khi kết thúc điều trị. Nam giới đang được điều trị bằng doxorubicin nên được sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả. Đồng thời, không nên có con trong khi đang dùng thuốc và tới 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. Nếu có thể nên lưu giữ tinh trùng do bệnh nhân có nguy cơ vô sinh không hồi phục do dùng thuốc.

– Liệu pháp chống ung thư: Doxorubicin có thể làm tăng độc tính của các phương pháp điều trị chống ung thư khác. Các đợt cấp của viêm bàng quang xuất huyết do cyclophosphamid và độc tính gan được tăng thêm do 6-mercaptopurin đã được báo cáo. Cũng như các thuốc gây độc tế bào khác, doxorubicin đã được báo cáo có thể gây viêm tĩnh mạch huyết khối và hiện tượng huyết khối tắc mạch bao gồm cả thuyên tắc phổi (một số trường hợp tử vong).

– Vắc-xin: Doxorubicin nên tránh kết hợp với các chế phẩm vắc-xin chứa vi khuẩn sống hoặc giảm độc lực. Nên tránh sử dụng cho bệnh nhân được tiêm phòng vắc-xin chống bại liệt gần đây. Sử dụng các chế phẩm vắc-xin chứa vi khuẩn sống hoặc giảm độc lực cho những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do các thuốc hóa trị như doxorubicin có thể gây ra tình trạng nhiễm khuẩn nặng, thậm chí tử vong. Các chế phẩm vắc-xin chứa vi khuẩn bị giết hoặc bất hoạt có thể được sử dụng. Tuy nhiên, các phản ứng với các vắc-xin này có thể giảm nhẹ.

– Khác: Độ thanh thải của doxorubicin bị giảm ở bệnh nhân béo phì (như > 130% cân nặng lý tưởng).

– Hội chứng ly giải khối u: Doxorubicin có thể gây tăng acid uric trong máu do làm dị hóa mạnh purin đồng thời làm ly giải các tế bào ung thư nhanh chóng (hội chứng ly giải khối u). Cần kiểm tra nồng độ acid uric, kali, canxi phosphat và creatinin trong máu sau khi bắt đầu điều trị. Bổ sung nước, kiềm hóa nước tiểu và dự phòng bằng allopurinol có thể giúp giảm thiểu nguy cơ xảy ra các biến chứng của hội chứng ly giải khối u.

– Cảm giác bỏng rát hoặc bị châm tại vị trí tiêm có thể biểu hiện mức độ nhỏ của thoát mạch. Nếu nghi ngờ hoặc xảy ra thoát mạch nên ngừng tiêm và tiêm lại ở mạch máu khác. Làm mát vùng bị thoát mạch trong 24 giờ có thể giảm cảm giác khó chịu. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận trong vài tuần. Nếu cần thiết có thể tiến hành phẫu thuật.

– Doxorubicin có thể làm nước tiểu có màu đỏ. Bệnh nhân nên được cảnh báo rằng điều này không gây ra bất kỳ các nguy hiểm đến sức khỏe.

– Không nên lặp lại cùng một liều dùng khi xuất hiện hoặc tiến triển của ức chế tủy xương hoặc loét miệng. Loét miệng có thể được xảy ra trước bằng cảm giác nóng rát báo trước ở miệng và sự tái diễn xuất hiện các triệu chứng này không được khuyến cáo.

– Thai kỳ và cho con bú

Không dùng thuốc cho phụ nữ có thai và phụ nữ đang cho con bú.