1. Thành phần

Hoạt chất:

1 viên nén có chứa 10mg rivaroxaban.

Tá dược: Cellulose microcrystalline, Croscarmellose sodium, Hỵpromellose 5 cP, Lactose Monohydrate, Magnesi stearate, sodium lauryl sulfate.

Vỏ bao phim:

Oxide sắt đỏ, Hypromellose 15 cP, Macrogol 3350, Titanium dioxide.

2. Công dụng (Chỉ định)

Xarelto được chỉ định để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối.

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng

Dùng đường uống

Liều khuyến cáo thông thường

Liều khuyến cáo để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong đại phẫu thuật chỉnh hình là một viên nén 10mg hàng ngày.

Thời gian điều trị

Sau khi tiến hành đại phẫu khớp háng, bệnh nhân phải được điều trị trong 5 tuần.

Sau khi tiến hành đại phẫu khớp gối cần phải điều trị trong 2 tuần.

Cách dùng thuốc và khoảng cách liều

Một viên nén 10mg Xarelto uống một lần mỗi ngày.

Xarelto 10mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Liều khởi đầu nên được dùng trong vòng 6-10 giờ sau phẫu thuật, với điều kiện tình trạng cầm máu đã được thiết lập.

Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, viên Xarelto có thể nghiền ra và trộn với nước hay thức ăn mềm như nước sốt táo ngay trước khi ăn hay uống.

Viên Xarelto được nghiền ra có thể cho qua ống thông dạ dày. Phải đặt ống thông dạ dày trước khi dùng Xarelto. Viên thuốc nghiền ra phải được cho vào một lượng nước nhỏ đổ qua ống thông, sau đó dội thêm nước (xem phần ’Đặc tính dược động học’).

Quên liều

Nếu bệnh nhân quên một liều thuốc, phải uống liều Xarelto 10mg ngay khi nhớ ra và ngày hôm sau phải tiếp tục uống thuốc một lần mỗi ngày như lúc trước.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm những bệnh nhân xơ gan với xếp loại Child Pugh B và C (xem phần “Chống chỉ định’).

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Dữ liệu lâm sàng hạn chế trên những bệnh nhân suy thận năng (độ thanh thải creatinine 15-29 ml/phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban huyết tương tăng đáng kể. Vì vậy, nên thận trọng dùng Xarelto cho những bệnh nhân này. Không khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 15 ml/phút.

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 50 – 80 ml/phút) hoặc suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinine 30 – 49 ml/phút).

Chuyển đổi từ các chất đối kháng vitamin K (VKA) sang Xarelto

Khi bệnh nhân chuyển đổi từ VKA sang Xarelto, các giá trị INR sẽ tăng giả tạo sau khi uống Xarelto. INR này không có giá trị để đo hoạt tính chống đông của Xarelto, và vì vậy, không nên sử dụng (xem phần Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Chuyển đổi từ Xarelto sang các chất đối kháng vitamin K (VKA)

Trong quá trình chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, có thể xảy ra tình trạng kháng đông không đầy đủ. Cần đảm bảo tình trạng kháng đông đầy đủ, liên tục trong bất kỳ quá trình chuyển đổi sang thuốc kháng đông thay thế. Cần lưu ý rằng Xarelto có thể góp phần vào việc làm cho giá trị INR tăng lên.

Đối với các bệnh nhân chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, thì nên dùng đồng thời VKA cho tới khi INR > 2,0. Trong hai ngày đầu của thời gian chuyển đổi, nên sử dụng liều VKA tiêu chuẩn, tiếp đến là liều VKA dựa trên xét nghiệm INR. Trong trường hợp bệnh nhân dùng cả Xarelto và VKA, thì không nên xét nghiệm INR trước 24h (sau liều dùng Xarelto trước đó nhưng trước liều dùng Xarelto tiếp theo). Một khi Xarelto bị gián đoạn, có thể tiến hành xét nghiệm INR với mức độ đáng tin cậy trong 24h sau liều dùng cuối cùng (xem các phần Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Chuyển đổi từ các thuốc kháng đông dạng tiêm sang Xarelto

Đối với bệnh nhân hiện đang nhận được thuốc chống đông máu đường tiêm, bắt đầu với Xareto 0 đến 2 giờ trước thời gian dùng của thuốc tiêm tiếp theo (ví dụ như LMWH) hoặc tại thời điểm ngừng của một loại thuốc tiêm sử dụng liên tục (ví dụ như tiêm tĩnh mạch heparin không phân đoạn).

Chuyển đổi từ Xarelto sang các thuốc kháng đông dạng tiêm

Ngừng dùng Xarelto và chuyển sang dùng liều đầu tiên thuốc kháng đông đường tiêm vào thời gian mà đáng lẽ sẽ dùng liều Xarelto tiếp theo.

Trẻ em (từ trẻ sơ sinh tới 16 hoặc 18 tuổi tuỳ theo luật của nước sở tại)

Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Do vậy, không nên dùng Xarelto cho trẻ dưới 18 tuổi.

Người cao tuổi

Không cần hiệu chỉnh liều theo lứa tuổi (xem phần “Đặc tính dược động học”).

Giới tính

Không cần chỉnh liều theo giới tính

Cân nặng

Không cần Chỉnh liều theo cân nặng cơ thể.

Chủng tộc khác nhau

Không phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân thuộc các chủng tộc khác nhau

– Quá liều

Một số ít trường hợp quá liều lên đến 600mg đã được báo cáo không có biến chứng chảy máu hoặc phản ứng bất lợi khác. Do sự hấp thu bị hạn chế, nên hiệu quả ở mức tối đa mà không có thêm sự gia tăng phơi nhiễm trong huyết tương trung bình có thể xảy ra ở liều trên điều trị 50mg hoặc cao hơn.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối kháng với tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Việc sử dụng than hoạt tính làm giảm hấp thu trong trường hợp quá liều Xarelto có thể được xem xét. Do rivaroxaban gắn với protein huyết tương cao nên có thể không thẩm tách được.

Xử trí chảy máu

Nếu một biến chứng chảy máu xảy ra ở bệnh nhân đang dùng rivaroxaban, thì cần trì hoãn việc uống thuốc tiếp theo hoặc cần ngưng điều trị thích hợp. Rivaroxaban có thời gian bán hủy khoảng 5 đến 13 giờ. Xử trí cho từng cá nhân tùy theo mức độ nghiêm trọng và vị trí xuất huyết. Điều trị triệu chứng thích hợp có thể được sử dụng khi cần thiết, chẳng hạn như nén ép cơ học (ví dụ như, đối với chảy máu cam nặng), cầm máu phẫu thuật với các thủ thuật kiểm soát chảy máu, truyền dịch và hỗ trợ về huyết động học, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương đông lạnh tươi, tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) hoặc tiểu cầu.

Nếu chảy máu không thể kiểm soát được bằng các biện pháp trên, thì dùng một chất thay đổi tiền đông máu đặc hiệu cần được xem xét, chẳng hạn như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin cô đặc được hoạt hóa (APCC), hoặc tái tổ hợp yếu tố Vila (r-FVIIa). Tuy nhiên, hiện nay kinh nghiệm lâm sàng còn rất hạn chế với việc sử dụng các sản phẩm này trên những người đang dùng Xarelto (xem mục “Dược lực học”).

Protamine sulfate và vitamin K sẽ không được xem là có ảnh hưởng đến hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban.

Kinh nghiệm còn hạn chế với axit tranexamic và không có kinh nghiệm với axit aminocaproic và aprotinin ở người dùng Xarelto.

Không có lý do khoa học cho lợi ích cũng như kinh nghiệm với desmopressin cầm máu toàn thân trên những người dùng Xarelto.

4. Chống chỉ định

Xarelto chống chỉ định ở bệnh nhân quá mẫn với rivaroxaban hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm (xem “Đặc tính bào chế”).

Xarelto chống chỉ định cho bệnh nhân đang chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng (ví dụ chảy máu trong sọ não, chảy máu đường tiêu hoá).

Xarelto chống chỉ định ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm những bệnh nhân xơ gan với xếp loại Child Pugh B và C.

Xarelto chống chỉ định ở các bệnh nhân có tổn thương hoặc có bệnh lý, nếu được xem là một nguy cơ chảy máu nghiêm trọng. Điều này có thể bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, xuất hiện khối u ác tính với nguy cơ chảy máu cao, gần đây có tổn thương não hoặc cột sống, gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt, xuất huyết nội sọ gần đây, được biết hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc các bất thường mạch máu lớn trong cột sống hoặc nội sọ.

Xarelto chống chỉ định ở các bệnh nhân dùng phối hợp với các thuốc chống đông như heparins không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, w…), các dẫn xuất heparin (fondaparinux, w. ), thuốc chống đông dạng uống (warfarin, dabigatran etexalate, apixaban, w…), trừ các trường hợp đặc biệt trong liệu trình chuyển đổi thuốc kháng đông (xem mục Liều lượng và cách dùng) hoặc khi UFH được sử dụng ở liều cần thiết để duy trì catheter động hoặc tĩnh mạch trung tâm mở.

Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của rivaroxaban trên phụ nữ có thai. Các dữ liệu trên động vật cho thấy Xarelto qua được hàng rào rau thai. Vì vậy chống chỉ định dùng Xarelto trong suốt thai kỳ (xem “Phụ nữ có thai và cho con bú”, “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng”).

Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của rivaroxaban cho phụ nữ cho con bú. Các dữ liệu trên động vật cho thấy Xarelto bài tiết vào sữa mẹ. Vì vậy chỉ sử dụng Xarelto khi ngừng cho con bú (xem “Phụ nữ có thai và cho con bú”, “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng”).

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ tính an toàn

Tính an toàn của Xarelto đã được đánh giá trong bốn nghiên cứu pha III bao gồm 6097 bệnh nhân dùng Xarelto 10mg phẫu thuật chỉnh hình chi dưới (thay toàn bộ khớp háng hay khớp gối) trên 3997 bệnh nhân bệnh nội khoa nhập viện được điều trị tới 39 ngày, và trong ba thử nghiệm pha III điều trị VTE với 4556 bệnh nhân dùng hoặc 15mg Xarelto 2 lần mỗi ngày trong 3 tuần tiếp theo 20mg một lần/ngày hoặc 20mg một lần mỗi ngày điều trị đến 21 tháng.

Hơn nữa tính an toàn của Xarelto cũng đã được đánh giá trên 7750 bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim từ hai nghiên cứu pha III với ít nhất một liều Xarelto cũng như trên 10,225 bệnh nhân ACS với ít nhất một liều hoặc 2.5mg (hai lần/ngày) hoặc 5mg (hai lần mỗi ngày) Xarelto thêm vào hoặc ASA hoặc ASA cùng với clopidogrel hay ticlopidine.Do phương thức tác dụng dược lý, Xarelto có thể đi kèm với tăng nguy cơ chảy máu tiềm ẩn hoặc rõ ràng từ bất kỳ mô và cơ quan có thể dẫn đến thiếu máu hậu xuất huyết. Nguy cơ chảy máu có thể tăng trong một số các nhóm bệnh nhân, ví dụ bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được và/hoặc dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng đến sự cầm máu (xem phần cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng). Các dấu hiệu, triệu chứng, và mức độ nghiêm trọng (bao gồm cả kết quả tử vong) sẽ thay đổi theo vị trí và mức độ hay phạm vi chảy máu và/hoặc thiếu máu (xem phần ‘quá liều / Xử trí chảy máu’).

Biến chứng xuất huyết có thể biểu hiện như suy yếu, tái xanh, choáng váng, nhức đầu hoặc sưng tấy, khó thở và sốc không giải thích được. Trong một số trường hợp là một hậu quả của thiếu máu, các triệu chứng của thiếu máu cục bộ tim như đau ngực hoặc đau thắt ngực đã được quan sát.

Các biến chứng thứ cấp đã biết đến của việc chảy máu nghiêm trọng như hội chứng khoang và suy thận do giảm tưới máu đã được báo cáo cho Xarelto. Do đó, khả năng xuất huyết nên được xem xét trong việc đánh giá các điều kiện trong bất cứ bệnh nhân điều trị thuốc chống đông máu nào.

Bảng tần suất các tác dụng ngoại ý

Các tần suất của ADRs báo cáo với Xarelto được tóm tắt trong bảng dưới đây. Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Tần suất được xác định như sau:

Rất phổ biến (≥ 1/10), Phổ biến (≥ 1/100 đến <1 /10), Không phổ biến (≥1/1.000 đến <1/100), Hiếm gặp (≤ 1/10.000 đến <1/1.000),

Bảng 1: Tất cả các phản ứng thuốc trong thời gian điều trị được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu giai đoạn III (cộng dồn từ RECORD 1-4, ROCKET, J ROCKET, MAGELLAN, ATLAS và EINSTEIN (DVT/PE/Extension))

^Aquan sát sau phẫu thuật chỉnh hình chi dưới

^BQuan sát thấy trong điều trị VTE rất phổ biến ở phụ nữ < 55 tuổi

^Cquan sát không thường xuyên trong trị liệu ACS (sau khi can thiệp qua da)

< Sự mô tả thuật ngữ ADR được dựa trên MedADR phiên bản 13,0 >

Các khảo sát sau khi thuốc đưa ra thị trường

• Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận cùng với thời gian Xarelto lưu hành trên thị trường.
• Các rối loạn hệ thống miễn dịch: phù mạch và phù dị ứng.
• Các rối loạn đường mật của gan: Tắc mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan).
• Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

– Dược lý

Rivaroxaban là một chất ức chế trực tiếp chọn lọc cao đối với yếu tố Xa với sinh khả dụng qua đường uống.

Sự hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) qua con đường nội sinh và ngoại sinh đóng vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu. FXa trực tiếp biến đổi prothrombin thành thrombin thông qua phức hợp prothrombinase và cuối cùng, dẫn đến sự hình thành cục máu đông fibrin và hoạt hóa tiểu cầu bởi thrombin. Một phân tử FXa có khả năng tạo ra trên 1000 phân tử thrombin do bản chất khuếch đại của dòng thác đông máu. Ngoài ra, tỷ lệ phản ứng của prothrombinase-gắn FXa tăng lên gấp 300.000 lần so với FXa ở dạng tự do và dẫn đến sự bùng nổ tạo thrombin. Các chất ức chế chọn lọc FXa có thể kìm hãm quá trình bùng nổ khuếch đại tạo thrombin. Kết quả là một số test chung và đặc hiệu về tạo cục máu đông bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban. Sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa phụ thuộc liều dùng được ghi nhận trên người.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu và sinh khả dụng

Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (C_max) khoảng 2-4 giờ sau khi uống thuốc.

Sự hấp thu theo đường uống của rivaroxaban là gần như hoàn toàn va sinh khả dụng đường uống khá cao (80 – 100%) đối với liều thuốc viên 10mg, bất kể điều kiện nhịn đói/ hay đã ăn.

Dùng đồng thời với thức ăn không làm ảnh hưởng tới AUC hay C_max của rivaroxaban ở liều 10mg. Viên Xarelto 10mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần ”Liều lượng và cách dùng”).

Tính biến thiên về dược động học của rivaroxaban ở mức vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) giới hạn từ 30% đến 40%.

Trong trường hợp dùng rivaroxaban qua con đường khác (ví dụ nghiền thuốc ra và đưa qua ống thông dạ dày), tránh đưa rivaroxaban đến đoạn xa hơn dạ dày vì điều này thế làm giảm sự hấp thu và phơi nhiễm thuốc

Tính sinh khả dụng (AUC và C_max) tương tự đối với viên rivaroxaban 20mg nghiền ra và trộn vào nước sốt táo hoặc nước dùng đường uống qua ống thông dạ dày tiếp theo sau đó là bữa ăn lỏng so với uống toàn viên thuốc. Do đặc tính dược động học tương ứng với liều có thể dự đoán được của rivaroxaban, nên tính sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho liều rivaroxaban thấp hơn.

Phân bố

Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng 92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin. Thể tích phân bố ở mức vừa phải với giá trị V_ss khoảng 50L.

Chuyển hoá và thải trừ

Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bị thoái biến do chuyển hoá, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lại qua phân. 1/3 liều dùng được thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua bài tiết tích cực ở thận.

Rivaroxaban được chuyển hoá nhờ CYP3A4, CYP2J2, và cơ chế độc lập với CYP. Sự thoái biến do oxid hóa phân nửa morpholinone và thủy phân các liên kết amide là các vị trí sinh chuyển hoá chính. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và Bcrp (protein đối kháng ung thư vú).

Rivaroxaban dạng không bị chuyển hoá là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người không có chất chuyển hoá tuần hoàn chủ yếu hoặc có hoạt tính nào. Với độ thanh thải cơ thể khoảng 10 l/h, có thể xếp rivaroxaban vào nhóm các thuốc thanh thải chậm. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi.

Người cao tuổi

Nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân cao tuổi cao hơn so với ở bệnh nhân trẻ tuổi với các giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 1,5 lần, chủ yếu là do giảm độ thanh thải qua thận và toàn phần (xem phần ‘‘Liều lượng và cách dùng”).

Giới tính

Không có khác biệt về dược động học trên lâm sàng giữa bệnh nhân nam và nữ (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).

Cân nặng

Những bệnh nhân ở những thái cực trọng lượng cơ thể khác nhau ( < 50 kg so với >120 kg) chỉ có ảnh hưởng rất ít đến nồng độ thuốc rivaroxaban trong huyết tương (< 25%) (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).

Trẻ em (từ lúc sinh ra cho tới 16 hoặc 18 tuổi tuỳ thuộc luật ở nước sở tại)

Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).

Chủng tộc khác nhau

Không có sự khác biệt trên lâm sàng giữa các dân tộc người da trắng, Mỹ -Phi, Tây ban nha và Bồ đào nha, Nhật bản hay Trung quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của thuốc (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).

Suy gan

Ảnh hưởng của suy gan tới dược động học của rivaroxaban đã được nghiên cứu trên các bệnh nhân được phân loại theo xếp loại Child Pugh, một quy trình chuẩn trong nghiên cứu phát triển về lâm sàng. Mục đích cơ bản của xếp loại Child Pugh là để đánh giá tiên lượng của bệnh gan mạn tính, chủ yếu là xơ gan. Ở những bệnh nhân được dự định điều trị chống đông, thì khía cạnh quan trọng của suy gan là giảm tổng hợp các yếu tố đông máu bình thường tại gan. Do vấn đề này chỉ được đánh giá thông qua một trong số 5 chỉ số lâm sàng/sinh hoá cấu thành hệ thống phân loại Child Pugh, nên nguy cơ chảy máu của bệnh nhân có thể không tương quan chặt chẽ tới cách thức xếp loại này. Vì vậy quyết định điều trị chống đông cho bệnh nhân sẽ độc lập với mức độ xếp loại Child Pugh.

Xarelto chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu dẫn tới các nguy cơ chảy máu trên lâm sàng. Bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan nhẹ (phân loại Child Pugh A) chỉ bị thay đổi rất ít về dược động học của rivaroxaban (AUC trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1,2 lần), gần như có thể so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Không nhận thấy có sự khác biệt về đặc tính dược lực học giữa các nhóm này.

Ở bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan trung bình (phân loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng lên đáng kể, gấp 2,3 lần so với người tình nguyện khoẻ mạnh, do độ thanh thải của thuốc bị giảm đáng kể, cho thấy bệnh gan nghiêm trọng. AUC của phần thuốc tự do tăng lên 2,6 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 khi so sánh với người tình nguyện khỏe mạnh, sự kéo dài thời gian PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Bệnh nhân suy gan trung bình nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn tới mối tương quan PK/PD giữa nồng độ thuốc và PT tăng dốc đứng hơn.

Hiện không có dữ liệu trên bệnh nhân Child Pugh C (xem phần “Liều lượng và cách dùng”, “Chống chỉ định”).

Suy thận

Sự phơi nhiễm rivaroxaban tăng lên, tương quan nghịch đảo với sự suy giảm chức năng thận, được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinine.

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrC < 80-50 mL/phút), trung bình (CrC từ 50-30 mL/phút) hoặc nặng (CrC từ 30-15 mL/phút), nồng độ rivaroxaban huyết tương (AUC) tăng lên gấp 1,4; 1,5 và 1,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần “Liều lượng và cách dùng”, “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Sự tăng tương ứng của hiệu quả dược lực học rõ ràng hơn (xem phần “Liều lượng và cách dùng”, “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng, hoạt tính ức chế yếu tố Xa nói chung tăng lên với hệ số tương ứng là 1,5; 1,9 và 2,0 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh; kéo dài PT cũng tăng tương tự với hệ số tương ứng là 1,3; 2,2 và 2,4. Không có dữ liệu trên bệnh nhân với CrC < 15 mL/phút.

Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 15 ml/phút. Sử dụng thận trọng Xarelto trên bệnh nhân suy thận nặng có độ thanh thải creatinine 15-30 ml/phút (xem phần “Liều lượng và cách dùng”, “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa dùng theo đường uống.

Sự hoạt hoá yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) thông qua các con đường nội sinh và ngoại sinh giữ vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu.

Tác dụng dược lực

Sự ức chế hoạt tính của Yếu tố Xa phụ thuộc liều đã được quan sát thấy trên người. Thời gian Prothrombin (PT) bị ảnh hưởng lệ thuộc theo liều rivaroxaban sử dụng có tương quan chặt chẽ với các nồng độ huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu dùng Neoplastin để thử. Các thuốc thử khác có thể cho các kết quả khác nhau. Kết quả cho PT được tính theo giây, bởi vì chỉ số INR (Tỉ lệ chuẩn hoá quốc tế) chỉ được định chuẩn và có giá trị đối với coumarin và không thể sử dụng cho bất cứ thuốc chống đông khác, ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình, tỉ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống thuốc (tức là thời gian đạt tác dụng tối đa) trong giới hạn từ 13 tới 25 giây.

Thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc vào liều dùng; tuy nhiên không khuyến cáo sử dụng các chỉ số này để đánh giá tác dụng dược lực của rivaroxaban. Hoạt tính đối kháng Yếu tố Xa cũng bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban; tuy nhiên hiện chưa có chuẩn để đánh giá.

Không cần thiết phải theo dõi các tham số đông máu trong quá trình điều trị với Xarelto.

Độ an toàn và hiệu quả lâm sàng

Ngăn ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân đại phẫu thuật chỉnh hình ở hai chi dưới.

Chương trình nghiên cứu lâm sàng rivaroxaban được thiết kế để chứng minh hiệu quả của Xarelto trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), nghĩa là huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần và đoạn xa (DVT) và nghẽn mạch phổi (PE) ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu thuật chỉnh hình ở hai chi dưới. Hơn 9.500 bệnh nhân (7.050 bệnh nhân phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng và 2.531 bệnh nhân phẫu thuật thay toàn bộ khớp gối) đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng pha III mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng, chương trình nghiên cứu RECORD.

Xarelto 10mg một lần mỗi ngày bắt đầu sau phẫu thuật 6 giờ trở đi được so sánh với enoxaparin 40mg một lần mỗi ngày bắt đầu trước phẫu thuật 12 giờ.

Trong cả 3 nghiên cứu pha III (xem bảng 1), rivaroxaban làm giảm đáng kể tỉ lệ tổng VTE (bất kỳ DVT có triệu chứng hãy phát hiện qua chụp tĩnh mạch, PE không tử vong hoặc tử vong) và VTE nghiêm trọng (DVT đoạn gần, PE không tử vong và tử vong liên quan đến VTE), các tiêu chí đánh giá hiệu quả chính và phụ được định trước. Hơn nữa trong cả 3 nghiên cứu, tỉ lệ VTE có triệu chứng (DVT có triệu chứng, PE không tử vong và tử vong liên quan VTE) ở bệnh nhân nhóm điều trị Xarelto thấp hơn so với nhóm điều trị bằng enoxaparin.

Tiêu chí an toàn chính là chảy máu trầm trọng xảy ra với tỉ lệ có thể so sánh ở hai nhóm bệnh nhân sử dụng Xarelto 10mg và enoxaparin 40mg.

Bảng 1: Kết quả về độ an toàn và hiệu quả từ các nghiên cứu lâm sàng pha III

Phân tích các kết quả gộp từ các thử nghiệm pha III đã củng cố thêm các dữ liệu thu được trong các nghiên cứu riêng biệt về mức độ giảm tổng VTE, VTE nghiêm trọng và VTE có triệu chứng khi sử dụng Xarelto 10mg một lần mỗi ngày so sánh với enoxaparin 40mg một lần mỗi ngày.

Các dân số bệnh nhân đặc biệt

– Khác biệt về dân tộc (xem phần “Đặc tính dược động học”).

– Người cao tuổi/giới tính (xem phần “Đặc tính dược động học”).

– Các loại cân nặng khác nhau (xem phần “Đặc tính dược động học”).

– Suy gan (xem phần “Đặc tính dược động học”).

– Suy thận (xem phần “Đặc tính dược động học”).

– Nghiên cứu tiền lâm sàng

Đánh giá về mức độ an toàn tiền lâm sàng trong các dữ liệu từ nghiên cứu quy ước và thích hợp về dược lý học an toàn, và độc tính của liều đơn và lặp lại, tính độc gen, tính độc do ánh sáng, và tính gây ung thư và tính độc đôi với sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt đối với con người.

Không có độc tính đặc hiệu cho cơ quan đối với thuốc chống đông được giám sát thử nghiệm với những liều cao nhất (150mg/kg trong tất cả nghiên cứu trên động vật không phải loài gậm nhấm).

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén bao phim

– Bảo quản

Dưới 30°C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Bayer Pharma AG.