1. Thành phần

Mỗi viên Lixiana 15mg chứa:

• Edoxaban: dưới dạng Edoxaban Tosilat, 15mg Edoxaban tương đương với Edoxaban Tosilat 20,205 mg.

Tá dược:

• Lõi viên: Mannitol, tinh bột tiền gelatin hóa, Crospovidon, Hydroxypropylcellulose, Magie Stearat, nước tinh khiết.
• Vỏ phim: Hypromellose, Macrogol 8000, Titanium Dioxid; Talc; Carnauba wax; Oxit sắt vàng.

2. Công dụng (chỉ định)

Thuốc Lixiana chứa thành phần Edoxaban tác dụng chính giúp ngăn ngừa hình thành cục máu đông. 

Thuốc Lixiana 15mg được chỉ định trong các trường hợp:

• Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ không do van tim (NVAF) với một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, chẳng hạn như suy tim sung huyết, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75, đái tháo đường, đột quỵ trước đó hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA).
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), và để phòng ngừa DVT và PE tái phát ở người lớn.

3. Cách dùng – Liều dùng

– Cách dùng

• Lixiana có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn đều được.
• Đối với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên, có thể nghiền viên Lixiana và trộn với nước thường hoặc nước táo táo xay nhuyễn và uống ngay lập tức. Nếu vẫn còn sót lại bột thuốc thì thêm nước vào ly và tiếp tục sử dụng hết để bảo đảm đã dùng đủ liều lượng thuốc.
• Ngoài ra, thuốc có thể được nghiền nhỏ và hoà trong một lượng nhỏ nước và đưa ngay qua ống thông dạ dày, sau đó phải cho thêm nước sạch vào ống để bảo đảm đủ liều lượng thuốc, bột thuốc không sót lại ở thành ống. Thuốc nghiền ổn định trong nước và táo xay nhuyễn đến 4 giờ.

– Liều dùng

Liều dùng Lixiana thay đổi tùy theo phác đồ điều trị phù hợp với tình trạng bệnh cụ thể.

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống:

• Liều khuyến cáo là 60mg x 1 lần/ngày.
• Nên tiếp tục điều trị Lixiana kéo dài cho bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, điều trị thuyên tắc phổi và dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi tái phát:

• Liều khuyến cáo là 60mg Edoxaban 1 lần/ngày, sau khi dùng thuốc chống đông máu đường tiêm ít nhất 5 ngày; không nên dùng đồng thời Edoxaban và thuốc chống đông máu đường tiêm.
• Thời gian điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch – VTE) và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát tùy thuộc vào từng bệnh nhân sau khi đã được đánh giá cẩn thận lợi ích điều trị so với nguy cơ chảy máu. Thời gian điều trị ngắn (ít nhất 3 tháng) nên dựa trên các yếu tố nguy cơ tạm thời (như mới phẫu thuật, chấn thương, bất động) và khoảng thời gian điều trị dài hơn nên dựa trên các yếu tố nguy cơ kéo dài như huyết khối tĩnh mạch sâu hay thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vô căn.
• Trong trường hợp bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim và huyết khối tĩnh mạch sâu: Liều khuyến cáo là 30mg, 1 lần/ngày trên bệnh nhân có một hoặc nhiều hơn các yếu tố nguy cơ trên lâm sàng dưới đây: Suy thận nặng hoặc trung bình (thanh thải Creatinin (CrCl) 15-50mL/phút); nhẹ cân ≤ 60kg; sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp) như Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin hoặc Ketoconazol.

– Đối tượng đặc biệt

Đánh giá chức năng thận:

• Nên đánh giá chức năng thận trên tất cả các bệnh nhân bằng cách tính mức độ thanh thải (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị bằng Lixiana để loại trừ các bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (trường hợp CrCL < 15 ml/phút), để sử dụng đúng liều Lixiana cho bệnh nhân có CrCL 15-50 mL/phút (30 mg 1 lần/ngày), ở bệnh nhân có CrCL >50 mL/phút (60 mg 1 lần/ngày) và khi quyết định sử dụng Lixiana cho bệnh nhân có mức độ thanh thải Creatinin tăng lên.
• Chức năng thận cũng nên được đánh giá khi có nghi ngờ chức năng thận thay đổi trong quá trình điều trị (như hạ kali máu, mất nước và khi sử dụng đồng thời với một số thuốc khác). Phương pháp được sử dụng để đánh giá chức năng thận (CrCL tính theo mL/phút) trong quá trình phát triển lâm sàng của Lixiana là phương pháp Cockcroft-Gault, được khuyến cáo để đánh giá mức thanh thải Creatinin của bệnh nhân CrCL trước và trong quá trình điều trị bằng Lixiana.

Suy giảm chức năng thận:

• Trên bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCl > 50-80ml/phút), liều được khuyến cáo là 60mg Lixiana 1 lần/ngày.
• Trên bệnh nhân suy thận mức độ trung bình và nặng (CrCl 15-50ml/phút), liều được khuyến cáo là 30mg Lixiana 1 lần/ngày.
• Trên bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CrCl < 15ml/phút) hoặc đang phải lọc máu, khuyến cáo không sử dụng Lixiana.

Suy giảm chức năng gan:

• Chống chỉ định dùng Lixiana cho bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến bệnh lý đông máu và nguy cơ liên quan đến chảy máu trên lâm sàng.
• Không khuyến cáo dùng Lixiana cho bệnh nhân suy gan nặng.
• Trên bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, liều được khuyến cáo là 60mg Lixiana 1 lần/ngày. Nên thận trọng khi sử dụng Lixiana cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.
• Bệnh nhân có men gan tăng cao (ALT/AST > 2 lần giới hạn trên của mức bình thường) hoặc Bilirubin toàn phần ≥ 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường bị loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng do đặc điểm nguy cơ cao của nhóm đối tượng, do đó, nên thận trọng khi sử dụng Lixiana cho quần thể bệnh nhân này. Nên kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu dùng Lixiana và kiểm tra định kỳ xuyên suốt trong thời gian điều trị thuốc.

Trọng lượng cơ thể:

• Đối với các bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≤ 60kg, liều được khuyến cáo là 30mg Lixiana 1 lần/ngày.

Người cao tuổi

• Không cần thiết phải điều chỉnh liều đối với người cao tuổi.

Giới tính:

• Không cần thiết phải điều chỉnh liều theo giới tinh.

Sử dụng đồng thời Lixiana với các thuốc ức chế P-glycoprotein:

• Trên các bệnh nhân sử dụng đồng thời Lixiana và các thuốc ức chế P-gp sau đây: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin hoặc Ketoconazol, liều được khuyến cáo là 30mg Lixiana 1 lần/ngày. Không cần thiết phải giảm liều khi dùng đồng thời với Amiodaron, Quinidin hoặc Verapamil.
• Sử dụng Lixiana với các thuốc ức chế P-gp khác bao gồm cả các thuốc ức chế HIV protease hiện chưa được nghiên cứu.

Quần thể bệnh nhi:

• Mức độ an toàn và hiệu quả của Lixiana trên trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Các dữ liệu hiện chưa có.

Bệnh nhân trải qua các thủ thuật tim mạch:

• Có thể bắt đầu hoặc tiếp tục dùng Lixiana cho các bệnh nhân cần làm thủ thuật tim mạch. Đối với trường hợp siêu âm tim qua thực quản (TEE) cho những bệnh nhân trước đây chưa được điều trị bằng các thuốc chống đông máu, điều trị bằng Lixiana nên được bắt đầu ít nhất 2 giờ trước khi làm thủ thuật tim mạch để đảm bảo tác dụng chống đông có hiệu quả. Thủ thuật tim mạch nên được thực hiện không muộn hơn 12 giờ sau khi dùng liều trong ngày của Lixiana theo liệu trình.
• Đối với tất cả các bệnh nhân phải làm thủ thuật tim mạch: Cần xác nhận bệnh nhân đã dùng Lixiana theo như kê đơn trước khi tiến hành làm thủ thuật tim mạch. Việc bắt đầu điều trị lúc nào và thời gian điều trị bao lâu nên được thực hiện tuân thủ theo các hướng dẫn điều trị bằng thuốc chống đông trên tất cả bệnh nhân phải làm thủ thuật tim mạch.

– Chuyển sang dùng và ngừng dùng Lixiana

– Quên liều

• Trong trường hợp quên 1 liều Lixiana, khuyến cáo uống ngay liều bị quên và sau đó tiếp tục ngày tiếp theo với liều 1 lần/ngày.
• Bệnh nhân không được dùng liều gấp đôi liều được kê trong cùng một ngày để bù lại liều đã quên.

– Quá liều và xử lý quá liều

Quá liều Edoxaban có thể dẫn đến xuất huyết. Kinh nghiệm về các trường hợp quá liều còn rất hạn chế. Kháng thể đặc hiệu kháng lại tác dụng dược lực học của Edoxaban hiện chưa có. Cân nhắc sử dụng than hoạt trong trường hợp quá liều Edoxaban để làm giảm hấp thu. Khuyến cáo này dựa trên điều trị cơ bản trong trường hợp dùng quá liều thuốc và dữ liệu hiện có với các hợp chất tương tự, vì việc sử dụng than hoạt để làm giảm hấp thu edoxaban chưa được nghiên cứu cụ thể trong chương trình nghiên cứu lâm sàng edoxaban.

Kiểm soát chảy máu

Nếu biến chứng chảy máu xuất hiện ở bệnh nhân đang dùng edoxaban, việc dùng liều kế tiếp Edoxaban nên được lùi lại hoặc ngừng điều trị nếu cần thiết. Edoxaban có thời gian bán thải khoảng 10 đến 14 giờ. Việc kiểm soát chảy máu theo từng bệnh nhân tùy thuộc mức độ nghiêm trọng và vị trí chảy máu. Điều trị triệu chứng phù hợp có thể được sử dụng khi cần thiết như nén cơ học (ví dụ trường hợp chảy máu cam), cầm máu trong quá trình phẫu thuật theo quy trình kiểm soát chảy máu, bổ sung dịch và hỗ trợ huyết động, các chế phẩm máu (túi hồng cầu hoặc huyết tương tươi đông lạnh, tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh lý đông máu) hoặc tiểu cầu.

Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng không kiểm soát được bằng các biện pháp như truyền máu hoặc cầm máu, việc sử dụng phức hợp Prothrombin 4 yếu tố (PCC) ở nồng độ 50 IU/kg đã được chứng minh làm đảo ngược tác dụng của Lixiana 30 phút sau khi truyền xong.

Yếu tố tái tổ hợp VIIa (r-FVIIa) cũng có thể được xem xét. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng chế phẩm này còn hạn chế trên các bệnh nhân đang dùng Edoxaban. Tùy thuộc vào khả năng của từng địa phương, tư vấn chuyên gia về huyết học nên được cân nhắc trong trường hợp chảy máu nghiêm trọng.

Protamin sulfat và vitamin K không ảnh hưởng đến tác dụng chống đông của Edoxaban.

Không có kinh nghiệm về việc sử dụng các tác nhân tiêu sợi huyết (Acid Tranexamic, Acid Aminocaproic) trên các bệnh nhân đang dùng Edoxaban. Không có cơ sở khoa học về lợi ích cũng như kinh nghiệm sử dụng thuốc chống đông máu toàn thân (Desmopressin, Aprotinin) cho các bệnh nhân đang dùng Edoxaban. Do Edoxaban gắn với Protein huyết tương với tỷ lệ cao nên không thể loại trừ bằng cách lọc máu.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.
• Đang bị chảy máu đáng kể trên lâm sàng.
• Bệnh gan liên quan đến bệnh lý đông máu và nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.
• Tổn thương hoặc có nguy cơ chảy máu ồ ạt. Điều này có thể bao gồm cả trường hợp đang bị loét đường tiêu hóa hoặc gần đây có bị loét đường tiêu hóa; sự có mặt của các khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao; chấn thương não và cột sống gần đây; gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa; gần đây bị xuất huyết nội sọ; nghi ngờ hoặc có chẩn đoán xác định giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động mạch, phình mạch hoặc bất thường mạch máu nội tủy hoặc nội sọ.
• Tăng huyết áp nghiêm trọng không kiểm soát được.
• Điều trị đồng thời với bất cứ thuốc chống đông máu nào khác như Heparin không phân đoạn, Heparin trọng lượng phân tử thấp (Enoxaparin, Dalteparin,…), các dẫn xuất của Heparin (Fondaparinux, …), các thuốc chống đông đường uống (Warfarin, Dabigatran Etexilat, Rivaroxaban, Apixaban…) ngoại trừ các trường hợp đặc biệt phải chuyển sang điều trị bằng các thuốc chống đông đường uống hoặc dùng Heparin không phân đoạn ở mức liều cần thiết để duy trì đặt catheter tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.

5. Tác dụng phụ

Độ an toàn của Edoxaban đã được đánh giá trong 2 nghiên cứu lâm sàng pha 3 gồm 21.105 bệnh nhân bị rung tâm nhĩ không do nguyên nhân van tim và 8.292 bệnh nhân bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi) và thông tin kinh nghiệm từ các ca lâm sàng được uỷ quyền báo cáo. Các phản ứng bất lợi được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến điều trị bằng Edoxaban:

• Chảy máu cam (7,7%).
• Đái ra máu (6,9%).
• Thiếu máu (5,3%).
• Chảy máu có thể xuất hiện tại bất cứ vị trí nào và có thể nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong.

Danh sách các phản ứng bất lợi từ 2 nghiên cứu lâm sàng then chốt pha 3 trên bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và bệnh nhân bị rung tâm nhĩ không do nguyên nhân van tim kết hợp cho cả hai chỉ định và phản ứng có hại của thuốc được xác định sau khi dùng thuốc. Các phản ứng bất lợi được phân nhóm theo hệ cơ quan và tần suất xuất hiện, sử dụng quy ước dưới đây: Phổ biến (≥ 1/10), Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), Ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), Rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn: Thiếu máu do xuất huyết.

• Do cơ chế tác dụng dược lý, việc sử dụng Lixiana có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ chảy máu không giải thích được hoặc chảy máu từ bất cứ mô hoặc cơ quan nào dẫn đến tình trạng thiếu máu sau xuất huyết. Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nghiêm trọng (bao gồm cả dẫn đến tử vong) thay đổi tùy thuộc vào vị trí và mức độ chảy máu và/hoặc thiếu máu. Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (như chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết đường sinh dục) và thiếu máu đã được ghi nhận thường xảy ra hơn khi điều trị dài ngày bằng Edoxaban so với điều trị bằng thuốc kháng Vitamin K. Do đó, ngoài việc theo dõi đầy đủ trên lâm sàng, các xét nghiệm Hemoglobin/Hematocrit nên được thực hiện để xác định chảy máu không rõ nguyên nhân.
• Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên ở một số nhóm bệnh nhân như các bệnh nhân có tăng huyết áp động mạch nặng không kiểm soát được và/hoặc đang điều trị đồng thời bằng các thuốc ảnh hưởng đến quátrình đông máu. Kinh nguyệt có thể nhiều hơn và/hoặc kéo dài. Các biến chứng xuất huyết có thể xảy ra như mệt mỏi, xanh xao, chóng mặt, đau đầu hoặc sưng không rõ nguyên nhân, khó thở và sốc không rõ nguyên nhân.
• Các biến chứng thứ phát của mất máu nặng đã được biết đến như hội chứng chèn ép khoang và suythận do giảm tưới máu đã được ghi nhận với Lixiana. Do đó, khả năng xuất huyết nên được xem xét đến khi đánh giá bệnh nhân đang dùng bất cứ thuốc chống đông máu nào.

7. Dược lý

– Dược lý:

Nhóm dược lý điều trị: Thuốc chống huyết khối, thuốc ức chế yếu tố Xa trực tiếp, mã ATC: B01AF03.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

Edoxaban ức chế chọn lọc cao, trực tiếp và có hồi phục yếu tố Xa, Serin Protease ở vị trí cuối trong con đường chung của quá trình đông máu. Edoxaban ức chế yếu tố Xa tự do và hoạt tính Prothrombinase. Ức chế yếu tố Xa trong chuỗi các phản ứng đông máu làm giảm hình thành Thrombin, kéo dài thời gian tạo cục máu đông và giảm nguy cơ hình thành huyết khối.

Tác dụng dược lực học

Edoxaban khởi phát tác dụng nhanh trong vòng 1-2 giờ tương ứng với nồng độ đỉnh của Edoxaban (Cmax). Tác dụng dược lực học được đo bằng thử nghiệm kháng yếu tố Xa là có thể sự đoán được và tương quan với liều và nồng độ Edoxaban. Do ức chế yếu tố Xa, Edoxaban cũng kéo dài thời gian tạo cục máu đông trong các xét nghiệm như thời gian Prothrombin (PT) và thời gian hoạt hóa một phần Thromboplastin (aPTT). Các thay đổi được ghi nhận trong các xét nghiệm đông máu này dự kiến ở liều điều trị, tuy nhiên, các thay đổi này nhỏ, có mức độ dao động cao và không có lợi ích trong việc theo dõi tác dụng chống đông máu của Edoxaban.

Ảnh hưởng đến các chất chỉ điểm đông máu khi chuyển từ Rivaroxaban, Dabigatran hoặc Apixaban sang Edoxaban

Trong các nghiên cứu dược lý lâm sàng, người tình nguyện khỏe mạnh dùng Rivaroxaban 20 mg 1 lần/ngày, Dabigatran 150 mg 2 lần/ngày hoặc Apixaban 5 mg 2 lần/ngày, tiếp theo dùng liều đơn Edoxaban 60 mg vào Ngày 4. Ảnh hưởng trên thời gian Prothrombin (PT) và các chất chỉ điểm sinh học đông máu khác (như kháng yếu tố Xa, aPTT) đã được xác định. Sau khi chuyển sang dùng Edoxaban vào Ngày 4, thời gian Prothrombin tương ứng với Ngày 3 dùng Rivaroxaban và Apixaban. Trong trường hợp dùng Dabigatran, hoạt tính aPTT cao hơn đã được ghi nhận sau khi dùng Edoxaban với điều trị bằng Dabigatran trước đó so với sau điều trị bằng Edoxaban đơn độc. Điều này được xem như do tác dụng điều trị của Dabigatran, tuy nhiên không làm kéo dài thời gian chảy máu.

Dựa trên các dữ liệu này, khi chuyển từ các thuốc chống đông máu này sang Edoxaban, Edoxaban có thể bắt đầu được dùng tại thời điểm kế tiếp của thuốc chống đông dùng trước đó theo lịch trình.

Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống

Nghiên cứu lâm sàng Edoxaban trong rung nhĩ đã được thiết kế để chứng minh hiệu quả và độ an toàn của 2 mức liều Edoxaban so với Warfarin trong dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim và có nguy cơ đột quỵ ở mức trung bình đến cao và biến cố thuyên tắc toàn thân (SEE).

Trong nghiên cứu then chốt ENGAGE AF-TIMI 48 (nghiên cứu theo nhóm sự kiện, pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi trên 21.105 bệnh nhân suy tim sung huyết, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75, đái tháo đường, đột quỵ với điểm CHADS2 trung bình là 2,8, được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị dùng Edoxaban 30 mg 1 lần/ngày, nhóm điều trị dùng Edoxaban 60 mg 1 lần/ngày và nhóm dùng Warfarin. Bệnh nhân trong cả 2 nhóm điều trị bằng Edoxaban đều được giảm nửa liều nếu có các yếu tố lâm sàng dưới đây: suy thận ở mức độ trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút), nhẹ cân (≤ 60 kg) hoặc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế đặc hiệu P-gp (Verapamil, Quinidin, Dronedaron).

Tiêu chí đánh giá chính là sự kết hợp đột quỵ và thuyên tắc toàn thân. Tiêu chí đánh giá phụ bao gồm: kết hợp đột quỵ, thuyên tắc toàn thân và tử vong do tim mạch (CV); các biến cố bất lợi chính trên tim mạch (MACE), kết hợp với nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, thuyên tắc toàn thân không gây tử vong và tử vong do bệnh tim mạch hoặc do chảy máu; kết hợp đột quỵ, thuyên tắc toàn thân và tử vong do mọi nguyên nhân.

Nghiên cứu có thời gian điều trị bằng thuốc edoxaban trung bình với cả 2 nhóm 60 mg và 30 mg là 2,5 năm. Thời gian theo dõi trung bình cả 2 nhóm edoxaban 60 mg và 30 mg là 2,8 năm. Thời gian điều trị trung bình năm trên 1 bệnh nhân là 15.471 và 15.840 tương ứng với nhóm 60 mg và 30 mg; thời gian theo dõi trung bình năm trên 1 bệnh nhân là 19.191 và 19.216 tương ứng với nhóm 60 mg và nhóm 30mg.

Trong nhóm dùng Warfarin, TTR trung bình (thời gian trong khoảng điều trị, INR 2,0 đến 3,0) là 68,4%. 

Phân tích chính về hiệu quả nhằm mục đích cho thấy sự tương đương của Edoxaban so với Warfarin trên lần đột quỵ đầu tiên hoặc thuyên tắc toàn thân xuất hiện trong quá trình đột quỵ hoặc trong vòng 3 ngày sau liều cuối cùng trong quần thể thay đổi xu hướng điều trị (mITT). Edoxaban 60 mg không thua kém so với Warfarin về tiêu chí đánh giá hiệu quả chính liên quan đến đột quỵ hoặc thuyên tắc toàn thân (giới hạn trên của khoảng tin cậy 97,5% của HR nằm dưới biên độ không thấp hơn được chỉ định trước là 1,38).

Trong giai đoạn nghiên cứu tổng thể trong quần thể ITT (phân tích được thiết lập để thể hiện sự vượt trội), đột quỵ hoặc thuyên tắc toàn thân xảy ra trên 296 bệnh nhân trong nhóm dùng Edoxaban 60 mg (1,57%/năm) và 337 bệnh nhân trong nhóm dùng Warfarin (1,8%/năm). So với nhóm điều trị bằng Warfarin, tỷ suất ngẫu nhiên trong nhóm dùng Edoxaban 60 mg là 0,87 (khoảng tin cậy 99%: 0,71; 1,07, p=0,08 đối với mức độ vượt trội).

Trong các phân tích dưới nhóm, đối với các bệnh nhân trong nhóm điều trị edoxaban 60 mg phải giảm liều xuống 30 mg trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 (do trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, suy thận ở mức độ trung bình hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp), tỷ lệ các biến cố là: 2,29%/năm đối với tiêu chí đánh giá chính, so với tỷ lệ biến cố là 2,66%/năm so với các đối tượng tương ứng trong nhóm dùng Warfarin [HR (khoảng tin cậy 95%: 0,86 (0,66 ; 1,13)].

Kết quả đánh giá về hiệu quả của các phân nhóm chính được chỉ định trước (có giảm liều nếu cần thiết), bao gồm tuổi, cân nặng, giới tính, tình trạng chức năng thận, tiền sử đột quỵ hoặc TIA, đái tháo đường và các thuốc ức chế P-gp nhìn chung phù hợp với kết quả đánh giá chính trên toàn bộ quần thể trong nghiên cứu.

Tỷ suất ngẫu nhiên (Edoxaban 60 mg so với Warfarin) cho tiêu chí đánh giá chính cho các trung tâm với giá trị INR thấp hơn ngưỡng mục tiêu (INR TTR) cho nhóm dùng warfarin là 0,73-0,80 với ba tứ phân vị thấp nhất (INR TTR ≤ 57.7% đến ≤ 73.9%).Giá trị này là 1,07 với các trung tâm kiểm soát điều trị Warfarin (tứ phân vị thứ tư> 73.9% giá trị INR trong khoảng điều trị).

Có sự tương tác có ý nghĩa thống kê giữa tác dụng của Edoxaban so với Warfarin trên các kết quả nghiên cứu chính (đột quỵ/thuyên tắc toàn thân) và chức năng thận (giá trị p 0,0042; mITT, giai đoạn nghiên cứu tổng thể).

Trong số các phân nhóm theo chức năng thận, kết quả về các tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ phù hợp với kết quả tiêu chí đánh giá chính.

Thử nghiệm vượt trội hơn được thực hiện trong trên ITT trong giai đoạn nghiên cứu toàn thể. Đột quỵ và thuyên tắc toàn thân xuất hiện ít hơn ở nhóm bệnh nhân dùng Edoxaban 60 mg so với nhóm dùng Warfarin (tương ứng 1,57% và 1,80% mỗi năm) với HR=0,87 (khoảng tin cậy 99%: 0,71 ; 1,07, p=0,0807 về mức vượt trội hơn).

Các tiêu chí tổng hợp được chỉ định trước để so sánh nhóm điều trị Edoxaban 60 mg với Warfarin về biến cố đột quy, thuyên tắc toàn thân và tử vong do biến cố tim mạch HR (khoảng tin cậy 99%) là 0,87 (0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78; 1,00), và biến cố đột quỵ, thuyên tắc toàn thân, tử vong do mọi nguyên nhân 0,90 (0,80; 1,01).

Kết quả tử vong do mọi nguyên nhân (các trường hợp tử vong được đánh giá) trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 là 769 (3,99%/năm) đối với các bệnh nhân dùng edoxaban 60 mg (liều giảm 30 mg) so với 836 (75%/năm) đối với nhóm bệnh nhân dùng warfarin [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,91 (0,83; 1,01)].

Tử vong do mọi nguyên nhân (các trường hợp tử vong được đánh giá) theo phân nhóm chức năng thận (edoxaban so với warfarin): CrCL 30 đến ≤ 50 mL/phút [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCL > 50 đến < 80 mL/phút [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCL ≥ 80 mL/phút [HR (khoảng tin cậy 95%): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (liều giảm 30 mg) có tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch thấp hơn so với nhóm dùng Warfarin [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,86 (0,77; 0,97)].

Hiệu quả đánh giá trên tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch theo phân nhóm chức năng thận (Edoxaban so với Warfarin): CrCL 30 đến ≤ 50 mL/phút [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCL > 50 đến < 80 mL/phút [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,75 (0,62 ; 0,90)]; CrCL ≥ 80 mL/phút [HR (khoảng tin cậy 95%): 1,16 (0,92; 1,46)].

– Mức độ an toàn trên bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI48:

Tiêu giá chính để đánh giá độ an toàn là biến cố chảy máu ồ ạt.

Trong nhóm điều trị bằng Edoxaban 60 mg, nguy cơ chảy máu ồ ạt và các loại chảy máu khác giảm có ý nghĩa so với nhóm dùng Warfarin (tương ứng 2,75% và 3,43% mỗi năm) [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (tương ứng 0,39% và 0,85% mỗi năm) [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001].

Trong nhóm điều trị bằng Edoxaban 60 mg, biến cố chảy máu dẫn đến tử vong giảm có ý nghĩa so với nhóm điều trị bằng Warfarin (0,21% và 0,38%) [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,55 (0,36 ; 0,84); p = 0,0059 về mức độ vượt trội], chủ yếu do giảm tỷ lệ tử vong do chảy máu ICH [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,58 (0,35 ; 0,95); p = 0,0312].

Trong các phân tích dưới nhóm, đối với các bệnh nhân trong nhóm dùng Edoxaban liều 60 mg phải giảm liều xuống 30 mg trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 do trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, suy thận mức độ trung bình hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp, 104 (3,05% mỗi năm) trong nhóm bệnh nhân dùng liều giảm 30 mg và 166 (4,85%/năm) trong nhóm bệnh nhân dùng liều giảm Warfarin có biến cố xuất huyết ồ ạt [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,63 (0,50 ; 0,81)].

Trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48, đã có sự cải thiện đáng kể về các kết quả lâm sàng rõ rệt (lần đột quỵ đầu tiên, biến cố thuyên tắc toàn thân, chảy máu ồ ạt, hoặc tử vong do mọi nguyên nhân; quần thể mITT, giai đoạn nghiên cứu tổng thể) nghiêng về nhóm dùng Edoxaban, HR (khoảng tin cậy 95%): 0,89 (0,83 ; 0,96); p= 0,0024 khi so sánh nhóm điều trị bằng Edoxaban 60 mg so với Warfarin.

Điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu, điều trị thuyên tắc phổi và phòng ngừa tái phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

Chương trình nghiên cứu lâm sàng Edoxaban trong điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu được thiết kế để chứng minh hiệu quả và độ an toàn của Edoxaban trong điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, dự phòng tái phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.

Trong nghiên cứu then chốt Hokusai-VTE, 8292 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị ban đầu bằng Heparin (Enoxaparin hoặc Heparin không phân đoạn), sau đó dùng Edoxaban 60 mg 1 lần/ngày hoặc thuốc đối chiếu. Trong nhóm dùng thuốc đối chiếu, bệnh nhân điều trị bằng Heparin ban đầu đồng thời với Warfarin, được điều chỉnh đến INR mục tiêu từ 2,0 đến 3,0, sau đó dùng Warfarin đơn độc. Thời gian điều trị từ 3 tháng đến 12 tháng, được theo dõi bởi các nghiên cứu viên dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Phần lớn bệnh nhân được điều trị là người da trắng (69,6%) và người châu Á (21,0%), 3,8% là người da đen, 14,3% thuộc nhóm các chủng tộc khác.

Thời gian điều trị ít nhất là 3 tháng đối với 3718 (91,6%) bệnh nhân dùng Edoxaban so với 3727 (91,4%) bệnh nhân dùng Warfarin; ít nhất 6 tháng đối với 3495 (86,1%) bệnh nhân dùng Edoxaban so với 3491 (85,6%) bệnh nhân dùng Warfarin; và 12 tháng đối với 1643 (40,5%) bệnh nhân dùng Edoxaban so với 1659 (40,4%) bệnh nhân dùng Warfarin.

Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là sự tái phát triệu chứng thuyên tắc tĩnh mạch sâu, được định nghĩa là sự kết hợp tái phát triệu chứng thuyên tắc tĩnh mạch sâu triệu chứng thuyên tắc phổi không gây tử vong và thuyên tắc phổi gây tử vong trên bệnh nhân trong 12 tháng nghiên cứu. Tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ bao gồm cả kết quả lâm sàng của thuyên tắc tĩnh mạch sâu tái phát và tử vong do mọi nguyên nhân.

Edoxaban 30 mg 1 lần/ngày được sử dụng cho bệnh nhân có một hoặc nhiều hơn các yếu tố lâm sàng dưới đây: suy thận ở mức độ trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút; trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg; sử dụng đồng thời các thuốc ức chế P-gp đặc hiệu.
Trong nghiên cứu Hokusai-VTE (Bảng 10) Edoxaban được chứng minh không thua kém Warfarin về kết quả đánh giá hiệu quả chính, tái phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu, xuất hiện trên 130 trong tổng số 4118 bệnh nhân (3.2%) trong nhóm dùng Edoxaban so với 146 trên 4122 bệnh nhân (3,5%) trong nhóm dùng Warfarin [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 về mức độ không thúa kém]. Trong nhóm dùng Warfarin, TTR trung bình (thời gian trong khoảng điều trị, INR 2,0 đến 3,0) là 65,6%. Đối với các bệnh nhân bị thuyên tắc phổi (có hoặc không kèm theo thuyên tắc tĩnh mạch sâu) 47 bệnh nhân (2,8%) trong nhóm dùng edoxaban và 65 (3,9%) trong nhóm dùng Warfarin có tái phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,73 (0,50; 1,06)].

Đối với các bệnh nhân dùng liều giảm 30 mg (chủ yếu do nhẹ cân hoặc chức năng thận) 15 bệnh nhân (2,1%) dùng Edoxaban và 22 (3,1%) dùng Warfarin có thuyên tắc tĩnh mạch tái phát [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,69 (0,36 ; 1,34)].

Phức hợp tiêu chí đánh giá phụ về thuyên tắc tĩnh mạch tái phát và tử vong do mọi nguyên nhân xuất hiện trên 138 bệnh nhân (3,4%) trong nhóm dùng Edoxaban và 158 bệnh nhân (3,9%) trong nhóm dùng Warfarin [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,87 (0,70; 1,10)].

Kết quả tử vong do mọi nguyên nhân (tử vong được đánh giá) trong nghiên cứu Hokusai-VTE là 136 (3,3%) bệnh nhân dùng Edoxaban 60 mg (liều giảm 30 mg) so với 130 (3,2%) bệnh nhân dùng Warfarin.

Trong phân tích nhóm chỉ định trước về biến cố thuyên tắc phổi, 447 bệnh nhân (30,6%) điều trị bằng Edoxaban và 483 bệnh nhân (32,2%) điều trị bằng Warfarin, được xác định có biến cố thuyên tắc phổi và NT-proBNP ≥ 500 pg/mL. Kết quả đánh giá hiệu quả chính gặp trên 14 (3,1%) bệnh nhân dùng Edoxaban và 30 (6,2%) bệnh nhân dùng Warfarin [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,50 (0,26; 0,94)].

Kết quả đánh giá hiệu quả các nhóm chính được chỉ định trước (với liều giảm trong trường hợp cần thiết) bao gồm tuổi, cân nặng, giới tính và chức năng thận phù hợp với kết quả đánh giá hiệu quả chính trong toàn bộ quần thể được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng.

– Độ an toàn trên bệnh nhân bị thuyên tắc tĩnh mạch (thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi trong nghiên cứu Hokusai-VTE
Tiêu chí chính đánh giá độ an toàn liên quan đến xuất huyết trên lâm sàng (xuất huyết ồ ạt hoặc không ồ ạt nhưng có biểu hiện trên lâm sàng).

Nhóm dùng Edoxaban giảm có ý nghĩa nguy cơ so với nhóm dùng warfarin về tiêu chí đánh giá độ an toàn chính liên quan đến xuất huyết, kết hợp biến cố chảy máu ồ ạt với chảy máu không ồ ạt nhưng có biểu hiện trên lâm sàng (CRNM), xuất hiện trên 349 trong tổng số 4118 bệnh nhân (8,5%) trong nhóm dùng Edoxaban và trên 423 trong tổng số 4122 bệnh nhân (10,3%) trong nhóm dùng Warfarin [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,81 (0,71 ; 0,94); p = 0,004 về mức độ vượt trội].

Trong phân tích dưới nhóm, bệnh nhân dùng liều giảm 30 mg trong nghiên cứu Hokusai-VTE do có trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, suy thận ở mức độ trung bình hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp, 58 (7,9%) bệnh nhân dùng liều giảm Edoxaban 30 mg và 92 (12,8%) bệnh nhân dùng Warfarin có xuất huyết ồ ạt hoặc biến cố xuất huyết không ồ ạt nhưng có biểu hiện lâm sàng [HR (95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

Trong nghiên cứu Hokusai-VTE, kết quả lâm sàng rõ rệt (huyết khối tĩnh mạch tái phát, xuất huyết ồ ạt, tử vong do mọi nguyên nhân; quần thể mITT, giai đoạn nghiên cứu tổng thể) HR (khoảng tin cậy 95%) là 1,00 (0,85; 1,18) khi so sánh Edoxaban với Warfarin.

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim có CrCl cao (CrCl> 100 mL/phút).

Một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên chuyên dụng (E314) đã được thực hiện trên 607 bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim có CrCl cao (CrCl> 100 mL / phút được đo bằng công thức Cockcroft-Gault) với mục đích chính là đánh giá PK / PD của edoxaban 60 mg một lần mỗi ngày so với 75 mg một lần mỗi ngày. Ngoài điểm cuối PK / PD khởi đầu, nghiên cứu còn bao gồm việc đánh giá các điểm cuối lâm sàng của đột quỵ và chảy máu trong thời gian điều trị 12 tháng.

Liều Edoxaban 75 mg QD trong nhóm phụ có CrCl cao (> 100 mL / phút) làm tăng khả năng phơi nhiễm khoảng 25% so với liều Edoxaban 60 mg QD như dự đoán.

Số lượng đối tượng trải qua đột quỵ / cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) / biến cố tắc mạch hệ thống (SEE) bị hạn chế và bao gồm 2 biến cố đột quỵ trong nhóm edoxaban 60 mg (0,7%; KTC 95%: 0,1% đến 2,4%) và 3 biến cố đột quỵ ở nhóm dùng Edoxaban 75 mg (1%; KTC 95%: 0,2% đến 2,9%).

Các biến cố chảy máu nghiêm trọng được dự đoán xảy ra ở 2 đối tượng (0,7%; KTC 95%: 0,1% đến 2,4%) trong nhóm Edoxaban 60 mg so với 3 đối tượng (1,0%; KTC 95%: 0,2% đến 2,9%) trong nhóm Edoxaban 75 nhóm mg. Trong số 2 trường hợp chảy máu nghiêm trọng ở nhóm edoxaban 60 mg, một là ở vùng / cơ quan quan trọng (nội nhãn) và trường hợp chảy máu nghiêm trọng còn lại là chảy máu tiêm bắp. Trong số 3 trường hợp chảy máu nghiêm trọng ở nhóm Edoxaban 75 mg, 2 trường hợp xảy ra ở vùng / cơ quan quan trọng (nội sọ / 1 trường hợp tử vong) và 1 trường hợp chảy máu đường tiêu
hóa trên (GI) (đe dọa tính mạng). Cũng có 9 (3%) chảy máu không nghiêm trọng (CRNM) có liên quan về mặt lâm sàng ở nhóm Edoxaban 60 mg và 7 (2,3%) chảy máu CRNM ở nhóm Edoxaban 75 mg.

Ngoài thử nghiệm lâm sàng E314, một nghiên cứu tiềm năng, đa quốc gia, đa trung tâm, sau ủy quyền, nghiên cứu quan sát (ETNA-AF) đã được thực hiện ở 10 quốc gia châu Âu và bao gồm 13.980 đối tượng. Trong quần thể này, 1.826 người có CrCl> 100 ml / phút và nhận được Edoxaban 60 mg phù hợp với tiêu chí dùng thuốc được nêu trong tóm tắt đặc tính sản phẩm. Tổng hợp tỷ lệ hàng năm của đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc thuyên tắc hệ thống là 0,39% / năm và các biến cố chảy máu nghiêm trọng xảy ra là 0,73% / năm.

Dựa trên tổng số dữ liệu từ ENGAGE AF, E314 và ETNA-AF, những bệnh nhân bị rung nhĩ không do nguyên nhân van tim và CrCl cao được điều trị bằng Edoxaban 60 mg dự kiến có tỷ lệ đột quỵ do thiếu máu cục bộ / thuyên tắc toàn thân hàng năm ≤ 1%. Tăng liều trên 60 mg ở bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim có CrCl cao (> 100 mL / phút) không được cho là chống đột quỵ nhiều hơn và có thể làm tăng tác dụng phụ. Do đó, phác đồ Edoxaban 60 mg x 1 lần / ngày được khuyến cáo ở những bệnh nhân này sau khi đánh giá cẩn thận nguy cơ huyết khối tắc mạch và chảy máu của bệnh nhân.

Bệnh nhân phải chuyển nhịp

Một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, tiền cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở với tiêu chí đánh giá mù (ENSURE- AF) được thực hiện với 2199 bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim được phân nhóm ngẫu nhiên (không biết thuốc chống đông máu đường uống và đã điều trị trước đó) đã được lên lịch chuyển nhịp nhằm mục đích so sánh Edoxaban 60 mg 1 lần/ngày với Enoxaparin/Warfarin để duy trì INR điều trị nằm trong khoảng 2,0 đến 3,0 (phân nhóm ngẫu nhiên 1:1, TTR trung bình ở nhóm dùng Warfarin là 70,8%. Tổng số 2149 bệnh nhân được điều trị bằng Edoxaban (N=1067) hoặc Enoxaparin/Warfarin (N = 1082). Các bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng Edoxaban dùng 30 mg, 1 lần/ngày nếu có một hoặc nhiều hơn các yếu tố sau: suy thận ở mức độ trung bình (CrCL 30 – 50 mL/min), nhẹ cân (≤ 60 kg) hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp đặc hiệu. Phần lớn bệnh nhân trong nhóm dùng Edoxaban và Warfarin được làm chuyển nhịp (tương ứng 83,7% và 78,9%) hoặc được tự động chuyển đổi (tương ứng 6,6% và 8,6%). Chuyển nhịp được thực hiện nhờ siêu âm tim qua thực quản (trong vòng 3 ngày kể từ khi bắt đầu) hoặc chuyển nhịp thông thường (ít nhất 21 ngày trước điều trị) được sử dụng. Bệnh nhân được duy trì điều trị trong 28 ngày sau chuyển nhịp.
Kết quả đánh giá hiệu quả chính phù hợp với các trường hợp đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do bệnh tim mạch. Tổng số có 5 (0,5%, khoảng tin cậy 95% 0,15% – 1,06%) biến cố xảy ra ở nhóm bệnh nhân dùng Edoxaban (N = 1095) và 11 (1,0%, khoảng tin cậy 95% 0,50% – 1,78%) biến cố ở nhóm dùng Warfarin (N = 1104); OR 0,46 (khoảng tin cậy 95% 0,12 – 1,43); phân tích ITT trong giai đoạn nghiên cứu tổng thể với thời gian trung bình 66 ngày.

Kết quả về độ an toàn chính dựa trên sự kết hợp biến cố xuất huyết ồ ạt và xuất huyết không ồ ạt nhưng có biểu hiện trên lâm sàng. Tổng số 16 biến cố (1,5%, khoảng tin cậy 95% 0,86% – 2,42%) xuất hiện ở nhóm bệnh nhân dùng Edoxaban (N = 1067) và 11 biến cố (1,0%, khoảng tin cậy 95% 0,51% – 1,81%) trong nhóm dùng warfarin (N = 1082); OR 1,48 (khoảng tin cậy 95% 0,64 – 3,55); phân tích độ an toàn trong quá trình điều trị.

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bị xuất huyết ồ ạt và xuất huyết không ồ ạt nhưng có biểu hiện trên lâm sàng, thuyên tắc tĩnh mạch thấp trong cả 2 nhóm điều trị khi thực hiện chuyển nhịp.

Quần thể bệnh nhi

Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu đã hoãn việc bắt buộc phải đệ trình kết quả nghiên cứu với Edoxaban trên một hoặc nhiều tập hợp quần thể bệnh nhi trong dự phòng thuyên tắc động mạch, điều trị thuyên tắc tĩnh mạch và dự phòng thuyên tắc tĩnh mạch.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Edoxaban được hấp thu đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1-2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khoảng 62%. Thức ăn làm tăng nồng độ đỉnh ở các mức độ khác nhau nhưng ít ảnh hưởng đến nồng độ toàn phần của thuốc trong tuần hoàn. Edoxaban được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 và nghiên cứu Hokusai-VTE. Edoxaban tan kém ở pH từ 6 trở lên. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế bơm proton không ảnh hưởng đến nồng độ Edoxaban trong tuần hoàn.

Phân bố

Thuốc phân bố 2 pha. Thể tích phân bố trung bình là 107 (19,9) L (SD). Trên in vitro thuốc gắn với protein huyết tương khoảng 55%. Không có biểu hiện lâm sàng liên quan đến tích lũy Edoxaban (tỷ lệ tích lũy 1,14) với liều 1 lần /ngày. Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 ngày.

Chuyển hóa sinh học

Edoxaban không biến đổi là dạng chủ yếu trong huyết tương. Edoxaban được chuyển hóa theo con đường thủy phân (qua trung gian Carboxylesterase 1), liên hợp hoặc oxy hóa bởi CYP3A4/5 (<10%). Edoxaban có 3 chất chuyển hóa có hoạt tính, chất chuyển hóa chiếm ưu thế (M-4), được hình thành qua quá trình thủy phân, có hoạt tính và đạt dưới 10% nồng độ của thuốc mẹ trên người tình nguyện khỏe mạnh. Các chất chuyển hóa khác chiếm dưới 5%. Edoxaban là cơ chất của hệ vận chuyển P-glycoprotein (P-gp), nhưng không phải là cơ chất của hệ vận chuyển hấp thu như hệ vận chuyển anion hữu cơ OATP1B1, hệ vận chuyển anion hữu cơ OAT1 hoặc OAT3 hoặc hệ vận chuyển cation hữu cơ OCT2. Chất chuyển hóa có hoạt tính của Edoxaban là cơ chất của OATP1B1.

Thải trừ

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, thanh thải toàn phần được ước tính là 22 (± 3) L/giờ; 50% thanh thải thận (11 L/giờ). Thanh thải thận ước tính khoảng 35% liều dùng. Thanh thải còn lại bao gồm chuyển hóa và thải trừ qua mật/ruột non. Thời gian bán thải của thuốc dùng đường uống là 10-14 giờ.

Tuyến tính/không tuyến tính

Edoxaban cho thấy dược động học tỷ lệ xấp xỉ liều trong khoảng liều từ 15 mg đến 60 mg trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Quần thể đặc biệt

– Người cao tuổi

Sau khi tính đến chức năng thận và trọng lượng cơ thể, tuổi ảnh hưởng không có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của Edoxaban trong phân tích dược động học quần thể nghiên cứu lâm sàng then chốt pha 3 trên bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim (ENGAGE AF-TIMI 48).

– Giới tính

Sau khi tính đến trọng lượng cơ thể, giới tính không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của Edoxaban khi phân tích dược động học quần thể nghiên cứu lâm sàng pha 3 trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim (ENGAGE AF-TIMI 48).

– Chủng tộc

Trong phân tích dược động học quần thể của nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48, nồng độ đỉnh và nồng độ toàn phần của thuốc trong huyết tương trên bệnh nhân châu Á và bệnh nhân không phải châu Á tương tự nhau.

– Suy thận

Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương trên bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL > 50 – 80 mL/phút), trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút) và nặng (CrCL < 30 mL/phút) nhưng không phải lọc máu tăng tương ứng 32%, 74% và 72% so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Trên các bệnh nhân suy thận, quá trình chuyển hóa thuốc thay đổi và lượng chất chuyển hóa có hoạt tính tạo thành lớn hơn.

Có mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ Edoxaban trong huyết tương và tác dụng kháng yếu tố Xa không liên quan đến chức năng thận.

Các bệnh nhân ESRD phải thẩm tách phúc mạc có nồng độ tổng của thuốc trong tuần hoàn cao hơn 93% so với người khỏe mạnh.

Mô hình dược động học quần thể cho thấy nồng độ thuốc trong tuần hoàn trên bệnh nhân suy thận nặng (CrCL 15 – 29 mL/phút) gấp đôi trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

– Hoạt tính kháng yếu tố Xa theo mức độ thanh thải CrCL.

Mặc dù điều trị bằng Edoxaban không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên, tác dụng chống đông máu có thể được đánh giá thử nghiệm định lượng hiệu chuẩn kháng yếu tố Xa có thể có ích trong một số trường hợp đặc biệt khi thông tin về nồng độ Edoxaban trong tuần hoàn có thể giúp đưa ra các quyết định trên lâm sàng như quá liều và phẫu thuật cấp cứu.

– Lọc máu

Lọc máu trong 4 giờ làm giảm dưới 9% tổng nồng độ edoxaban trong tuần hoàn.

– Suy giảm chức năng gan

Dược lực học và dược động học của thuốc trên bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình tương đường
với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Edoxaban chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng.

– Trọng lượng cơ thể

Trong phân tích dược động học quần thể của nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 trên bệnh nhân trung nhĩ không do van tim, Cmax và AUC trên bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình thấp (55 kg) tăng tương ứng 40% và 13% so với bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình cao (84 kg). Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3 (cả trên chỉ định cho bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim và thuyên tắc tĩnh mạch), bệnh nhân có cân nặng ≤ 60 kg giảm 50% liều Edoxaban thu được hiệu quả tương tự và bị xuất huyết ít hơn so với Warfarin.

Mối tương quan dược động học/dược lực học

PT, INR, aPTT và kháng yếu tố Xa có mối tương quan tuyến tính với nồng độ Edoxaban.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

– Bảo quản

Bảo quản thuốc Lixiana 15mg ở nhiệt độ dưới 30 độ C, ở nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh để thuốc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 vỉ x 14 viên.

– Hạn sử dụng

60 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Daiichi Sankyo Europe GmbH.