1. Thành phần

Thành phần hoạt chất

Mỗi viên nén bao phim Trileptal chứa 300mg oxcarbazepine.

Thành phần tá dược

Lớp lõi: silica dạng keo khan; cellulose vi tinh thể; hypomellose; crospovidone; magnesi stearate;

Lớp bao: hypomellose; talc; titan dioxide (E 171); macrogol 8000; oxid sắt vàng (E172).

2. Công dụng (Chỉ định)

Trileptal được chỉ định trong đơn trị liệu hoặc điều trị phối hợp trong điều trị động kinh cục bộ ở người lớn và đơn trị liệu trong điều trị động kinh cục bộ ở trẻ em từ 4 tuổi trở lên có cơn co giật, và trong điều trị phối hợp cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên có động kinh cục bộ.

3. Cách dùng – Liều dùng

Điều trị phối hợp ở người lớn

Bắt đầu dùng Trileptal với liều 600 mg/ngày, chia làm hai lần một ngày. Nếu được chỉ định lâm sàng, liều có thể được tăng thêm một lượng tối đa mỗi 600 mg/ngày với khoảng cách giữa các lần xấp xỉ 1 tuần, liều tối đa hàng ngày khuyến cáo là 1200 mg/ngày. Liều hàng ngày trên 1200 mg/ngày cho thấy hiệu quả cao hơn trong thử nghiệm có đối chứng, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân không có khả năng dung nạp được liều 2400 mg/ngày, chủ yếu là do các tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống động kinh khi dùng đồng thời trong giai đoạn định liều Trileptal, do những nồng độ này có thể bị thay đổi đặc biệt ở liều Trileptal lớn hơn 1200 mg/ngày (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

Chuyển đổi sang đơn trị liệu ở người lớn

Bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống động kinh có thể được chuyển sang dùng đơn trị liệu bằng cách bắt đầu điều trị bằng Trileptal với liều 600 mg/ngày (liều chia thành 2 lần một ngày) trong khi đồng thời bắt đầu giảm liều thuốc chống động kinh kèm theo. Các thuốc chống động kinh dùng đồng thời nên được ngưng dùng hoàn toàn trong vòng từ 3 đến 6 tuần, trong khi liều tối đa của Trileptal nên đạt được sau khoảng từ 2 đến 4 tuần. Liều Trileptal có thể được tăng lên theo chỉ định lâm sàng với mức tăng tối đa là 600 mg/ngày với khoảng cách giữa các lần là xấp xỉ 1 tuần để đạt được liều tối đa khuyến cáo dùng hàng ngày là 2400 mg/ngày. Liều hàng ngày 1200 mg/ngày đã được chứng minh trong một nghiên cứu là có hiệu quả ở những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bắt đầu với Trileptal. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn chuyển tiếp này.

Khởi đầu đơn trị liệu ở người lớn

Bệnh nhân đang không được điều trị với các thuốc chống động kinh có thể được bắt đầu đơn trị liệu với Trileptal. Ở những bệnh nhân này, bắt đầu dùng Trileptal với liều 600 mg/ngày (chia làm hai lần một ngày); liều nên được tăng thêm 300 mg/ngày sau mỗi 3 ngày cho tới liều 1200 mg/ngày. Các thử nghiệm đối chứng ở những bệnh nhân này đã kiểm tra hiệu quả của liều 1200 mg/ngày; liều dùng 2400 mg/ngày đã được chứng minh là có hiệu quả trên những bệnh nhân chuyển từ các thuốc chống động kinh khác sang đơn trị liệu bằng Trileptal (xem ở trên).

Điều trị phối hợp cho trẻ em (từ 2 đến 16 tuổi)

Ở những bệnh nhân trẻ em từ 4 đến 16 tuổi, bắt đầu dùng Trileptal với liều hàng ngày từ 8 đến 10 mg/kg thường không vượt quá 600 mg/ngày, chia làm hai lần một ngày. Liều duy trì đích của Trileptal nên đạt được trong 2 tuần và phụ thuộc vào cân nặng của bệnh nhân, theo biểu đồ sau:

20 đến 29 kg – 900 mg/ngày
29,1 đến 39 kg – 1200 mg/ngày
≥ 39 kg – 1800 mg/ngày

Trong thử nghiệm lâm sàng, với dự định đạt được các liều mục tiêu này, liều trung bình hàng ngày là 31 mg/kg với khoảng liều từ 6 tới 51 mg/kg.

Ở trẻ em từ 2 đến dưới 4 tuổi, bắt đầu dùng Trileptal ở liều hàng ngày từ 8 tới 10 mg/kg thường không vượt quá 600 mg/ngày, chia làm hai lần một ngày. Với những bệnh nhân dưới 20 kg, có thể xem xét liều bắt đầu từ 16 tới 20 mg/kg (xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC và ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC). Liều duy trì tối đa của Trileptal nên đạt được trong vòng từ 2 đến 4 tuần và không được vượt quá 60 mg/kg/ngày với chế độ liều hai lần một ngày.

Trong thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em (2 đến 4 tuổi) mà dự định đạt được liều mục tiêu là 60 mg/kg/ngày, 50% các bệnh nhân đạt được liều cuối cùng tối thiểu là 55 mg/kg/ngày. Trong điều trị phối hợp (có hoặc không có thuốc chống động kinh cảm ứng enzyme), khi đã bình thường hóa theo thể trọng, thì độ thanh thải biểu kiến (L/giờ/kg) giảm trong khi độ tuổi tăng lên, như vậy trẻ em từ 2 đến < 4 tuổi có thể cần gấp đôi liều oxcarbazepine theo thể trọng khi so sánh với người lớn; và trẻ em tuổi từ 4 tới ≤ 12 có thể cần liều oxcarbazepine theo thể trọng cao hơn 50% so với người lớn.

Chuyển đổi sang đơn trị liệu cho trẻ em (từ 4 đến 16 tuổi)

Bệnh nhân dùng phối hợp các thuốc chống động kinh có thể được chuyển sang đơn trị liệu bằng cách bắt đầu điều trị bằng Trileptal với liều từ 8 đến 10 mg/kg/ngày chia làm hai lần, trong khi đồng thời bắt đầu giảm liều thuốc chống động kinh kèm theo. Việc dùng phối hợp các thuốc động kinh có thể được ngưng hoàn toàn trong vòng 3 đến 6 tuần trong khi liều Trileptal có thể tăng lên theo chỉ định lâm sàng với mức tăng liều tối đa là 10 mg/kg/ngày với khoảng cách tăng liều là xấp xỉ một tuần để đạt được liều lượng hàng ngày khuyến cáo. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn chuyển tiếp này. Tổng liều dùng hàng ngày khuyến cáo của Trileptal được thể hiện trong Bảng 1 dưới đây.

Khởi đầu đơn trị liệu cho bệnh nhân trẻ em (từ 4 đến 16 tuổi) Bệnh nhân đang không được điều trị bằng các thuốc chống động kinh có thể dùng đơn trị liệu bắt đầu với Trileptal.

Ở những bệnh nhân này, bắt đầu dùng Trileptal với liều từ 8 đến 10 mg/kg/ngày chia hai lần một ngày. Liều nên được tăng là 5 mg/kg/ngày sau mỗi 3 ngày theo liều lượng hàng ngày được khuyến cáo như trong bảng dưới đây.

Bảng 1: Khoảng liều duy trì của Trileptal cho trẻ em theo cân nặng trong đơn trị liệu

Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận

Đối với bệnh nhân suy chức năng thận (độ thanh thải creatinine dưới 30 mll/phút), khởi đầu dùng Trileptal với liều bằng nửa liều khởi đầu thường dùng (300 mg/ngày, chia hai lần trên ngày) và tăng liều dần để đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn (xem mục ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC và ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC)

Thông tin sử dụng

Các viên nén được rạch khía nên có thể bẻ gãy thành hai nửa viên, giúp cho bệnh nhân dễ nuốt viên thuốc hớn. Với trẻ em nhỏ tuổi hoặc những bệnh nhân không thể nuốt được viên thuốc hoặc liều dùng không cho phép sử dụng viên nén, có thể sử dụng Trileptal dạng hỗn dịch có sẵn trên thị trường.

Hỗn dịch uống Trileptal và viên nén bao phim Trileptal là tương đương sinh học và có thể được chuyển đổi với liều lượng bằng nhau (xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC và ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Trileptal có thể được dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn (xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC và ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Hướng dẫn sử dụng, xử lý và hủy bỏ

Trileptal phải được để xa tầm tay và tầm nhìn của trẻ em.

– Quá liều

Một số trường hợp cá biệt về quá liều đã được báo cáo. Liều tối đa đã được dùng là khoảng 48.000mg.

Dấu hiệu và triệu chứng

Tình trạng mất cân bằng dịch và điện giải: hạ natri máu.

Rối loạn thị giác: song thị, co đồng tử, mờ mắt.

Rối loạn hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tăng vận động dạ dày.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: mệt mỏi.

Xét nghiệm: giảm tần số hô hấp, kéo dài khoảng QT.

Rối loạn hệ thần kinh trung ương: uể oải và buồn ngủ, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, mất điều hòa, run, rối loạn phối hợp (bất thường phối hợp), co giật, đau đầu, hôn mê, mất ý thức, rối loạn vận động.

Rối loạn tâm thần: gây hấn, kích động, tình trạng lú lẫn.

Rối loạn mạch: hạ huyết áp.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: khó thở

Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Việc điều trị triệu chứng và hỗ trợ nên được tiến hành thích hợp. Việc loại bỏ thuốc bằng rửa dạ dày và/hoặc bất hoạt thuốc bằng than hoạt nên được xem xét.

4. Chống chỉ định

Quá mẫn với oxcarbazepine hoặc eslicarbazepine hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của Trileptal.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Những phản ứng có hại hay gặp nhất gồm buồn ngủ, nhức đầu, choáng váng, nhìn đôi, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, gặp ở > 10% bệnh nhân.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố bất lợi (AE) thường ở mức độ từ nhẹ tới trung bình, có tính chất thoáng qua và hay gặp hơn khi khởi đầu điều trị.

Phân tích biểu đồ tác dụng không mong muốn theo hệ cơ quan là dựa vào các hiện tượng có hại từ các thử nghiệm lâm sàng được đánh giá có liên quan tới Trileptal. Ngoài ra, các báo cáo có ý nghĩa lâm sàng về kinh nghiệm có hại từ các chương trình với bệnh nhân được xác định và kinh nghiệm khi đưa thuốc ra thị trường cũng được tính đến.

Bảng tóm tắt tổng hợp các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng

Các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 2) được liệt kê theo hệ thống phân loại cơ quan MedDRA. Trong mỗi hệ thống cơ quan, phản ứng bất lợi được xếp hạng theo tần suất, với phản ứng có tần suất cao nhất đứng trước.

Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi được xếp theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng. Thêm vào đó, nhóm tần suất tương ứng được xếp theo qui ước sau (CIOMS III):

Rất thường gặp: (≥ 1/10); thường gặp: (≥ 1/100, < 1/10); ít gặp: (≥ 1/1.000 < 1/100); hiếm gặp: (≥ 1/10.000, < 1/1.000); rất hiếm gặp: (< 1/10.000), bao gồm cả các báo cáo riêng lẻ.

Bảng 2 Các phản ứng bất lợi của thuốc

* Trong khi dùng Trileptal, rất hiếm gặp hạ natri-máu có ý nghĩa lâm sàng (natri < 125 mmol/lít). Thường gặp trong vòng 3 tháng đầu điều trị, mặc dù có những bệnh nhân bị hạ natri-huyết thanh < 125 mmol/lít lần đầu tiên sau hơn 1 năm khởi đầu điều trị (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Trong các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em từ 1 tháng tuổi tới dưới 4 tuổi, phản ứng có hại hay gặp nhất là buồn ngủ, gặp ở khoảng 11% bệnh nhân. Những phản ứng có hại với tần số ≥ 1% và < 10% (thường gặp) là: thất điều, kích ứng, nôn, ngủ lịm, mệt mỏi, rung giật nhãn cầu, run, giảm thèm ăn và tăng acid uric-máu.

Tác dụng không mong muốn ghi nhận từ các báo cáo tự phát và các trường hợp trong y văn (chưa biết tần suất)

Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận từ kinh nghiệm hậu mãi của Trileptal thông qua các báo cáo tự phát và báo cáo trong y văn. Do những tác dụng không mong muốn này được báo cáo tự nguyện từ nguồn bệnh có cỡ mẫu không xác định nên không thể ước lượng chính xác được tần suất, vì vậy mục này sẽ được xếp loại là chưa biết tần suất.

Những tác dụng không muốn được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi hệ cơ quan, ADRs được ghi nhận theo trình tự giảm dần về độ nghiêm trọng.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Hội chứng tiết ADH không thích hợp, với dấu hiệu và triệu chứng như thờ ơ, buồn nôn, chóng mặt, giảm thẩm thấu huyết thanh (máu), nôn, nhức đầu, lú lẫn hoặc các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh khác.

Rối loạn da và mô dưới da

Phát ban do thuốc với tăng bạch cầu eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP).

Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng phẫu thuật

Té ngã.

Rối loạn hệ thần kinh

Rối loạn ngôn ngữ (bao gồm loạn vận ngôn), thường gặp hơn khi tăng liềuTrileptal.

Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết

Đã có báo cáo về tình trạng giảm mật độ khoáng ở xương, thiếu xương, loãng xương và gãy xương ở bệnh nhân điều trị lâu dài với Trileptal. Cơ chế oxcarbazepine ảnh hưởng đến hệ xương vẫn chưa được xác định.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sau khi uống viên nén Trileptal, oxcarbazepine được hấp thu hoàn toàn và được chuyển hóa phần lớn thành sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính dược lý (dẫn xuất 10-monohydroxy, MHD).

Sau khi dùng liều duy nhất 600mg viên nén Trileptal trên những người nam tình nguyện khỏe mạnh nhịn ăn, giá trị C_max trung bình của MHD là 34 micromol/L, với giá trị t_max trung bình tương ứng là 4,5 giờ.

Dạng viên nén và hỗn dịch uống oxcarbazepine là tương đương sinh học vì đường cong nồng độ trung bình ở liều đơn và trạng thái ổn định, Cmax và AUC trong khoảng 0,85 đến 1,86 (90% khoảng tin cậy).

Trong một nghiên cứu cân bằng khối lượng trên người, chỉ có 2% tổng số phóng xạ trong huyết tương là do oxcarbazepine ở dạng không đổi, khoảng 70% là do MHD, và phần còn lại là do các sản phẩm chuyển hóa thứ cấp nhanh chóng bị đào thải.

Thức ăn không ảnh hưởng đến tỷ lệ và khả năng hấp thu oxcarbazepine; do đó Trileptal có thể dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG)

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến của MHD là 49 lít.

Khoảng 40% MHD gắn với protein huyết thanh, chủ yếu với albumin. Sự gắn kết này không phụ thuộc vào nồng độ huyết thanh trong phạm vi liên quan đến việc điều trị. Oxcarbazepine và MHD không gắn với alpha-1-acid glycoprotein.

Biến đổi sinh học/chuyển hóa

Oxcarbazepine nhanh chóng được các enzyme cytosolic ở gan chuyển hóa thành MHD, chất này chịu trách nhiệm chính đối với các tác dụng dược lý của Trileptal. MHD tiếp tục được chuyển hóa bởi sự kết hợp với acid glucuronic. Một lượng nhỏ (4% liều dùng) được oxy hóa thành sản phẩm chuyển hóa không có hoạt tính (dẫn xuất 10,11 -dihydroxy, DHD).

Thải trừ

Oxcarbazepine được thải trừ khỏi cơ thể phần lớn ở dạng các sản phẩm chuyển hóa và được bài tiết chủ yếu qua thận. Hơn 95% liều dùng thải ra nước tiểu, trong đó dưới 1% ở dạng oxcarbazepine không đổi. Lượng bài tiết qua phân chiếm dưới 4% liều dùng. Khoảng 80% liều được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng hoặc là MHD kết hợp glucuronide (49%) hoặc là MHD không đổi (27%), còn lượng DHD không có hoạt tính chiếm khoảng 3% và các chất kết hợp của oxcarbazepine chiếm 13% liều dùng.

Oxcarbazepine nhanh chóng được loại trừ khỏi huyết tương với thời gian bán hủy khoảng 1,3 – 2,3 giờ. Trái lại, thời gian bán hủy biểu kiến trong huyết tương của MHD là 9,3 ± 1,8 giờ.

Tuyến tính/không tuyến tính

Nồng độ MHD trong huyết tương ở trạng thái bền vững đạt được sau 2-3 ngày trên bệnh nhân khi Trileptal được dùng chia làm hai lần trong ngày. Ở trạng thái bền vững, dược động học của MHD có tính chất tuyến tính và cho thấy tính cân đối liều ở mức 300-2.400 mg/ngày.

Đối tượng đặc biệt

Suy gan

Dược động học và sự chuyển hóa oxcarbazepine và MHD đã được đánh giá trên những người tình nguyện khỏe mạnh và những đối tượng có suy gan sau khi uống liều duy nhất 900mg. Suy gan nhẹ và vừa không ảnh hưởng tới dược động học của oxcarbazepine và MHD. Trileptal chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Suy thận

Có một mối liên hệ tuyến tính giữa hệ số thanh thải creatinine và hệ số thanh thải qua thận của MHD. Khi Trileptal được cho dùng liều duy nhất 300mg trên bệnh nhân suy thận (hệ số thanh thải creatinine < 30 mL/phút), thời gian bán hủy của MHD bị kéo dài 19 giờ với một mức tương ứng tăng gấp đôi trên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC).

Trẻ em

Độ thanh lọc của MHD được điều chỉnh theo thể trọng sẽ giảm khi tuổi tác và thể trọng tăng lên tiếp cận với tuổi và thể trọng của người lớn. Vì vậy, thấy độ thanh lọc trung bình của MHD đã được điều chỉnh theo thể trọng ở trẻ em (từ 1 tháng tuổi tới dưới 4 tuổi) sẽ chiếm 93% cao hơn độ thanh lọc ở người lớn. Cũng do đó, sự phơi nhiễm của MHD trong cơ thể các trẻ em này được thấy chỉ là khoảng một nửa so với sự phơi nhiễm của MHD ở người lớn, khi cũng dùng liều như nhau được điều chỉnh theo thể trọng. Độ thanh lọc trung bình của MHD đã được điều chỉnh theo thể trọng ở trẻ em (từ 4 tới 12 tuổi) sẽ cao hơn 43% so với độ thanh lọc trung bình ở người lớn Vì vậy, sự phơi nhiễm của MHD trong cơ thể của các trẻ em này chỉ là 2/3 so với sự phơi nhiễm ở người lớn, khi cùng dùng liều như nhau đã được điều chỉnh theo thể trọng. Một khi có tăng thể trọng, thì với bệnh nhân ≥ 13 tuổi, thấy độ thanh lọc của MHD được điều chỉnh theo thể trọng, được đánh giá là đạt độ thanh lọc MHD ở người lớn.

Phụ nữ có thai

Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ MHD huyết tương có thể giảm dần trong suốt thai kỳ (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG, PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN).

Người già

Sau khi dùng liều duy nhất (300mg) và nhiều lần (600 mg/ngày) Trileptal trên những người già tình nguyện (60 – 82 tuổi), nồng độ huyết tương tối đa và các giá trị AUC của MHD cao hơn từ 30 – 60% so với những người tình nguyện trẻ hơn (18 – 32 tuổi). Việc so sánh hệ số thanh thải giữa người trẻ và người già cho thấy sự khác nhau này là do sự suy giảm liên quan đến tuổi tác đối với hệ số thanh thải creatinine. Không cần phải có khuyến cáo đặc biệt nào về liều vì liều điều trị được điều chỉnh theo từng cá thể.

Giới

Không có sự khác biệt nào về dược động học liên quan đến giới được thấy ở trẻ em, người lớn hoặc người già.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc chống động kinh.

Mã ATC: N03A F02.

Cơ chế tác dụng (MOA)

Hoạt tính dược học của Trileptal (hay oxcarbazepine) chủ yếu được phát huy qua sản phẩm chuyển hóa (MHD) của oxcarbazepine (xem “DƯỢC ĐỘNG HỌC” – Biến đổi sinh học/chuyển hóa). Cơ chế hoạt động của oxcarbazepine và MHD được cho là chủ yếu dựa trên việc chẹn các kênh natri nhạy cảm điện thế, do đó làm ổn định màng thần kinh bị tăng hưng phấn, ức chế sự kích thích lặp lại ở tế bào thần kinh và giảm bớt sự lan tỏa của các xung động qua synap thần kinh. Ngoài ra, độ dẫn kali tăng và sự điều biến của các kênh calci hoạt hóa điện thế cao cũng có thể góp phần vào các tác dụng chống co giật của thuốc. Không có tương tác thuốc quan trọng nào với các vị trí thụ thể điều hòa thần kinh hoặc chất dẫn truyền thần kinh.

Đặc tính dược lực học

Oxcarbazepine và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính của nó (MHD) đều có khả năng chống co giật mạnh và hiệu quả trên súc vật. Chúng bảo vệ các loài gặm nhấm chống được co cứng-co giật toàn thể, ở một mức độ thấp hơn, các cơn động kinh rung giật, và làm mất hoặc giảm tần suất của các cơn động kinh cục bộ thường xuyên mãn tính trên khỉ Rhesus được cấy những mảnh aluminium. Không có sự dung nạp (ví dụ: suy giảm hoạt động chống co giật) đối với các cơn động kinh co cứng-co giật được quan sát thấy trên chuột nhắt và chuột cống được điều trị hàng ngày trong 5 ngày hoặc trong 4 tuần bằng oxcarbazepine hoặc MHD.

8. Thông tin thêm

– Thông tin khác

Các nghiên cứu về đơn trị liệu với Trileptal

Hiệu quả của Trileptal trong đơn trị liệu đã được chứng minh qua 4 nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng được thực hiện trên dân số chủ yếu là người trưởng thành. Hai nghiên cứu đối chứng Trileptal với giả dược, và hai nghiên cứu sử dụng thiết kế rút ngẫu nhiên để so sánh Trileptal ở liều cao (2.400mg) và liều thấp (300mg) sau khi thay thế Trileptal 2.400 mg/ngày cho tối thiểu một thuốc trị động kinh khác (AEDs). Tất cả các liều được cho theo chế độ 2 lần/ngày. Nghiên cứu thứ năm là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, được làm mù, có đối chứng, thực hiện trên dân số trẻ em, đã không thể chứng minh khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa các nhóm điều trị với Trileptal liều thấp và cao.

Hình 1 ước tính Kaplan-Meier về tỷ lệ gặp tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu theo nhóm điều trị

Nghiên cứu đối chứng giả dược thứ hai được thực hiện trên 67 bệnh nhân không được điều trị (từ 8 đến 69 tuổi) mới được chẩn đoán và chỉ mới khởi phát động kinh cục bộ gần đây. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị giả dược hoặc Trileptal, khởi đầu ở 300mg 2 lần/ngày và chuẩn độ liều đến 1.200 mg/ngày (chia thành 2 liều 600mg mỗi ngày) trong vòng 6 ngày, sau đó điều trị duy trì trong 84 ngày. Đánh giá hiệu quả chính là so sánh thời gian dẫn đến cơn động kinh đầu tiên. Khác biệt giữa 2 nhóm điều trị là có ý nghĩa thống kê và nghiêng về Trileptal (xem hình 2) vớl p=0,046.

Hình 2 ước tính Kapla-Meier về tỷ lệ gặp cơn động kinh đầu tiên theo nhóm điều trị

Nghiên cứu lâm sàng thứ ba dùng đơn trị liệu Trilptal liều 2.400 mg/ngày thay cho carbamazepine trên 143 bệnh nhân từ 12 đến 65 tuổi có động kinh cục bộ không kiểm soát tốt bằng carbamazepine (CBZ) đơn trị liệu ở liều ổn định từ 800 đến 1.600 mg/ngày, và duy trì liều Trileptal trong 56 ngày (giai đoạn ban đầu). Những bệnh nhân có thể tăng đến liều 2.400 mg/ngày đồng thời trong quá trình giảm dần liều carbamazepine được ngẫu nhiên hóa vào nhóm điều trị Trileptal 300 mg/ngày hoặc Trileptal 2.400 mg/ngày. Bệnh nhân được quan sát trong 126 ngày hoặc cho đến khi xuất hiện 1 trong 4 tiêu chí ngưng điều trị theo nghiên cứu sau: 1) tăng gấp đôi tần suất động kinh đo lường trong 28 ngày so với giai đoạn ban đầu; 2) tăng gấp đôi tần suất động kinh cao nhất đo lường trong 2 ngày liên tiếp so với giai đoạn ban đầu; 3) xuất hiện 1 cơn động kinh toàn thể hóa nếu chưa từng có trong giai đoạn ban đầu; hoặc 4) cơn động kinh toàn thể hóa kéo dài. Đánh giá hiệu quả chính là so sánh thời gian đạt được tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu giữa các nhóm. Khác biệt giữa 2 đường biểu diễn là có ý nghĩa thống kê và nghiêng về nhóm điều trị với Trileptal 2.400 mg/ngày (xem hình 3), với p=0,0001.

Hình 3 Ước tính Kaplan-Meier về tỷ lệ gặp tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu theo nhóm điều trị

Một nghiên cứu thay thế đơn trị liệu khác được thực hiện trên 87 bệnh nhân từ 11 đến 66 tuổi có động kinh không được kiểm soát tốt bằng một hoặc hai thuốc chống động kinh. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa vào các nhóm điều trị Trileptal 2.400 mg/ngày hoặc 300 mg/ngày trong khi điều trị chống động kinh cơ bản của họ được loại bỏ dần dần trong vong 6 tuần điều trị mù đôi. Điều trị mù đôi tiếp tục thêm 84 ngày kế tiếp (tổng thời gian điều trị mù đôi là 126 ngày) hoặc cho đến khi xuất hiện 1 trong 4 tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu như trong nghiên cứu kể trên. Đánh giá hiệu quả chính là so sánh tỉ lệ bệnh nhân đạt tiêu chí ngưng điều trị theo nghiên cứu giữa các nhóm, kết quả khác biệt có ý nghĩa thống kê nghiêng về nhóm điều trị với Trileptal 2.400 mg/ngày (14/34; 41,2%) so với nhóm Trileptal 300 mg/ngày (4245; 93,3%) với p<0,0001. Thời gian đến khi đạt được tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu cũng khác biệt có ý nghĩa thống kê và thiên về nhóm điều trị Trileptal 2.400 mg/ngày (xem hình 4) với p=0,0001.

Hình 4 Ước tính Kaplan-Meier về tỷ lệ gặp tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu theo nhóm điều trị

Một nghiên cứu đơn trị liệu được thực hiện trên 92 bệnh nhi từ 1 tháng đến 16 tuổi có động kinh cục bộ không được kiểm soát tốt hoặc mới khởi phát bệnh động kinh cục bộ. Bệnh nhân được nhập viện và ngẫu nhiên hóa vào nhóm Trileptal 10 mg/kg/ngày hoặc chuẩn độ liều đến 40-60 mg/kg/ngày trong vòng 3 ngày trong khi loại bỏ điều trị chống động kinh trước đó vào ngày thứ hai. Cơn động kinh được ghi nhận bằng giám sát EEG hình ảnh liên tục từ ngày 3 đến ngày 5. Bệnh nhân kết thúc 5 ngày điều trị hoặc đạt 1 trong 2 tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu sau: 1) 3 cơn động kinh quy định chuyên biệt của nghiên cứu (tức là cơn động kinh thể hiện trên điện não đồ và tương quan với hành vi); hoặc 2) cơn động kinh quy định chuyên biệt trong nghiên cứu kéo dài. Đánh giá hiệu quả chính là so sánh thời gian đến khi đạt tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu giữa các nhóm điều trị cho thấy khác biệt giữa các đường biểu diễn không có giá trị thống kê (p=0,904). Đa số bệnh nhân ở cả 2 nhóm điều trị hoàn thành 5 ngày nghiên cứu mà không đạt tiêu chí ngừng điều trị theo nghiên cứu.

Mặc dù nghiên cứu này không chứng minh được hiệu quả của oxcarbazepine trong đơn trị liệu cho bệnh nhi, có nhiều yếu tố về thiết kế bao gồm thời gian điều trị và đánh giá ngắn, không sử dụng giả dược thật khiến cho kết quả không thể diễn giải được. Vì lý do này, kết quả nghiên cứu không phủ quyết kết luận rằng oxcarbazepine là đơn trị liệu hiện quả cho trẻ em từ 4 tuổi trở lên, dựa trên phân tích dược động học/dược lực học.

Các nghiên cứu về Trileptal trong điều trị phối hợp

Hiệu quả của Trileptal trong điều trị phối hợp trên động kinh cục bộ được hình thành qua 2 nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, trong đó một nghiên cứu thực hiện trên 692 bệnh nhân từ 15 đến 66 tuổi và nghiên cứu còn tại thực hiện trên 264 bệnh nhi từ 3 đến 17 tuổi, và qua 1 nghiên cứu đa trung tâm, được làm mù, ngẫu nhiên, phân tầng theo tuổi, nhóm song song so sánh 2 liều oxcarbazepine trên 18 bệnh nhi từ 1 tháng đến dưới 4 tuổi.

Bệnh nhân trong 2 nghiên cứu đối chứng với giả dược được dùng 1 đến 3 thuốc đồng thời điều trị động kinh, ở cả 2 nghiên cứu, bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc đồng thời điều trị động kinh trong 8 tuần giai đoạn ban đầu. Những bệnh nhân có ít nhất 8 cơn động kinh cục bộ (tối thiểu 1 – 4 cơn mỗi tháng) trong giai đoạn ban đầu sẽ được ngẫu nhiên hóa vào nhóm giả dược hoặc nhóm điều trị với Trileptal ở một liều xác định thêm vào với thuốc đồng thời điều trị động kinh.

Trong các nghiên cứu này, liều dùng được tăng dần trong vòng 2 tuần cho đến khi đạt tới liều mong muốn hoặc có tình trạng không dung nạp không cho phép tiếp tục tăng liều.

Bệnh nhân sau đó bước vào giai đoạn duy trì kéo dài 14 tuần (với bệnh nhi) hoặc 24 tuần (với người lớn).

Trong nghiên cứu trên người lớn, bệnh nhân được nhân các liều cố định 600,1.200 hoặc 2.400 mg/ngày. Trong nghiên cứu trên bệnh nhi, bệnh nhân được nhận liều duy trì trong khoảng 30-46 mg/kg/ngày, tùy vào cân nặng ban đầu. Đánh giá hiệu quả chính ở cả 2 nghiên cứu là so sánh tỷ lệ phần trăm thay đổi về tần suất cơn động kinh cục bộ trong giai đoạn điều trị mù đôi so với giai đoạn ban đầu giữa các nhóm điều trị. So sánh này cho thấy khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nghiêng về Trileptal ở tất cả các liều thử nghiệm trong cả 2 nghiên cứu (p=0,0001 cho tất cả các liều ở cả 2 nghiên cứu). Số lượng bệnh nhân ngẫu nhiên hóa vào mỗi liều, trung vị tỷ lệ động kinh ở giai đoạn ban đầu, và trung vị của tỷ lệ phần trăm giảm đi trong mỗi nhóm được thể hiện trong Bảng 3. Một điều quan trọng cần lưu ý là ở nhóm điều trị liều cao ở người lớn, hơn 65% bệnh nhân ngừng điều trị vì biến cố bất lợi, chỉ có 46 bệnh nhân (27%) hoàn thành nghiên cứu 28 tuần (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC), điều này không được quan sát thấy trong các nghiên cứu về đơn trị liệu.

Các phân tích phân nhóm về hiệu quả chống động kinh của Trileptal theo giới tính trong những nghiên cứu này cho thấy không có khác biệt quan trọng trong đáp ứng giữa nam và nữ. Do có rất ít bệnh nhân trên 65 tuổi trong các nghiên cứu có đối chứng, tác dụng của thuốc đối với người lớn tuổi chưa được đánh giá đầy đủ.

Nghiên cứu thứ 3 về điều trị phối hợp thu trên 128 bệnh nhi từ 1 tháng đến dưới 4 tuổi có động kinh cục bộ không được kiểm soát đầy đủ bằng 1-2 thuốc chống động kinh dùng đồng thời. Các bệnh nhân có ít nhất 2 cơn động kinh trong nghiên cứu (tức là cơn động kinh thể hiện trên điện não đồ và tương quan với hành vi) trong giai đoạn 72 giờ ban đầu được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị với Trileptal 10 mg/kg/ngày hoặc chuẩn độ liều đến 60 mg/kg/ngày trong vòng 26 ngày. Bệnh nhân được duy trì ở liều mục tiêu trong 9 ngày và các cơn động kinh được ghi nhận bằng giám sát EEG hình ảnh liên tục trong vòng 72 giờ cuối của giai đoạn duy trì. Đánh giá hiệu quả chính trong nghiên cứu này là so sánh sự thay đổi về tần suất động kinh trong 24 giờ so với
tỷ lệ động kinh ở giai đoạn ban đầu giữa các nhóm điều trị. Trong tổng số bệnh nhân được thu nhận, so sánh này là có ý nghĩa lâm sàng thiên vềTrileptal 60 mg/kg/ngày. Trong nghiên cứu này, không có bằng chứng cho thấy Trileptal có hiệu quả với bệnh nhân dưới 2 tuổi (N=75).

– Đặc điểm

Viên nén bao phim.

Viên nén hình thuôn hai mặt hơi lồi, màu vàng, có vạch ở 2 mặt. Chạm chữ TE/TE ở một mặt và chữ CG/CG ở mặt kia.

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C. Bảo quản thuốc trong bao bì còn nguyên.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Novartis Farma S.p.A.