1. Thành phần

Bosentan (dưới dạng bosentan monohydrat) 125mg

2. Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Misenbo 125 mg Hasan 3X10 được chỉ định điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (nhóm I Tổ chức y tế thế giới) ở bệnh nhân có các triệu chứng nhóm III hoặc IV Tổ chức y tế thế giới, để cải thiện khả năng luyện tập và làm giảm tỷ lệ trường hợp xấu về lâm sàng.

3. Cách dùng – Liều dùng

Không được bắt đầu điều trị với bosentan nếu huyết áp tâm thu dưới 85 mmHg.

Bosentan chống chỉ định với những bệnh nhân suy gan vừa và nặng. Nồng độ aminotransferase gan nên được đo trước khi bắt đầu điều trị, 1 lần/tháng trong quá trình điều trị và 2 tuần sau khi tăng liều.

• Không nên bắt đầu điều trị với bosentan ở những bệnh nhân có nồng độ aminotransferase cao gấp 3 lần giới hạn trên.

• Nếu nồng độ aminotransferase cao gấp 3 – 5 lần trong quá trình điều trị, nên ngưng sử dụng bosentan hay giảm liều và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. Nếu mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị, có thể tiếp tục liệu pháp điều trị hay bắt đầu lại, nhưng nồng độ aminotransferase nên được kiểm tra sau 3 ngày, sau 2 tuần và mỗi tháng.

• Nếu nồng độ aminotransferase tăng gấp 5 – 8 lần, nên ngưng dùng bosentan và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. Khi các mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị xem xét việc điều trị trở lại.

• Nếu nồng độ tăng hơn 8 lần hay có những triệu chứng của độc gan hay tăng bilirubin toàn phần cao gấp 2 lần, ngưng điều trị và không xem xét việc điều trị trở lại với bosentan.

Cần theo dõi nồng độ hemoglobin sau 1 và 3 tháng điều trị và sau đó cứ 3 tháng một lần trong suốt quá trình điều trị. Nếu giảm rõ rệt nồng độ hemoglobin, cần đánh giá thêm để xác định nguyên nhân và nhu cầu về trị liệu đặc hiệu.

Không nên dùng bosentan ở những bệnh nhân hạ huyết áp. Mặc dù không có bằng chứng về sự hồi ứng cấp tính sau khi ngưng bosentan, để tránh khả năng xấu đi về lâm sàng, nên giảm liều từ từ.

Nếu các dấu hiệu của phù phổi xảy ra khi dùng bosentan, cần xem xét khả năng có bệnh tắc tĩnh mạch phổi kết hợp và phải ngưng dùng bosentan. 

Thận trọng lựa chọn liều đối với bệnh nhân cao tuổi, xét đến tần số cao giảm chức năng gan, thận hoặc tim, các bệnh mắc đồng thời hoặc điều trị với các thuốc khác.

Bosentan và những thuốc đối kháng thụ thể endothelin gây quái thai ở chuột và không nên dùng cho phụ nữ mang thai hay phụ nữ có khả năng sinh đẻ nhưng không sử dụng phương pháp tránh thai tin cậy; các biện pháp tránh thai nội tiết tố có thể không đầy đủ.

– Quá liều

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là nhức đầu nhẹ đến vừa, nôn, buồn nôn, chóng mặt, mờ mắt, tăng nhịp tim. Quá liều lớn có thể dẫn đến hạ huyết áp rõ rệt cần sự hỗ trợ tim mạch tích cực.

Không có kinh nghiệm riêng biệt về quá liều bosentan.

4. Chống chỉ định

Thuốc Misenbo 125 mg Hasan 3X10 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với bosentan hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Phụ nữ có thai.

• Dùng đồng thời với cyclosporin A (gây tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của bosentan), glyburic (tăng nguy cơ tăng các enzym gan).

• Suy gan vừa hoặc nặng, bệnh nhân có aminotransferase cao (> 3 x ULN).

5. Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Misenbo 125 mg Hasan 3X10, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Tác dụng phụ được báo cáo bao gồm nhức đầu, viêm mũi – họng, đỏ bừng mặt, phù nề, hạ huyết áp, chóng mặt, đánh trống ngực, rối loạn tiêu hóa, ngứa, phát ban, mệt mỏi, chuột rút, thiếu máu.

Sốc phản vệ và phù mạch hiếm khi được báo cáo.

Tăng enzym gan phụ thuộc liều có thể xảy ra, bất thường chức năng gan, xơ gan và suy gan đã được báo cáo.

Bosentan gây quái thai ở động vật.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Hiệu quả của MISENBO trên bệnh nhân tăng áp động mạch phổi (PAH) nặng chưa được thiết lập.

Khuyến cáo sử dụng liệu pháp khác ở bệnh nhân PAH nặng nếu tình trạng lâm sàng xấu đi.

So sánh lợi ích nguy cơ chưa được thực hiện ở bệnh nhân có triệu chứng PAH thuộc nhóm I.

Chỉ sử dụng MISENBO khi huyết áp tâm thu lớn hơn 85 mmHg.

MISENBO không có tác dụng làm lành các vết loét có sẵn.

Chức năng gan

Nồng độ enzym gan aspartat và alanin aminotransferases (AST và/hoặc ALT) phụ thuộc vào liều của bosentan. Những thay đổi về enzym gan thường xảy ra trong vòng 26 tuần đầu tiên điều trị, nhưng cũng có thể xảy ra muộn hơn. Sự gia tăng này có thể một phần là do sự ức chế cạnh tranh của việc loại bỏ muối mật từ tế bào gan, các cơ chế khác chưa được xác định rõ ràng, có thể liên quan đến sự xuất hiện của rối loạn chức năng gan. Sự tích lũy bosentan trong các tế bào gan gây phân hủy tế bào dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng hoặc do cơ chế miễn dịch. Rối loạn chức năng gan có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời các thuốc là chất ức chế thải trừ muối mật như rifampicin, glibenclamid và cyclosporin A tuy nhiên còn hạn chế về dữ liệu.

Cần xác định nồng độ aminotransferase trước khi bắt đầu điều trị và 1 lần/tháng trong quá trình điều trị, 2 tuần sau khi tăng liều.

• 3 x ULN < ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN: có thể giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc. Theo dõi nồng độ aminotransferase 2 lần/tuần. Nếu nồng độ aminotransferase trở về mức trước điều trị, xem xét tiếp tục liệu pháp hoặc bắt đầu lại.

• 5 x ULN < ASAT/ALAT ≤ 8 x ULN: ngưng điều trị và theo dõi nồng độ aminotransferase 2 lần/tuần. Nếu nồng độ aminotransferase trở về mức trước điều trị, có thể xem xét tái điều trị bằng MISENBO.

• ASAT/ALAT > 8 x ULN: khuyến cáo ngưng điều trị bằng MISENBO.

Trong trường hợp có triệu chứng lâm sàng liên quan đến tổn thương gan: buồn nôn, nôn, sốt, đau bụng, vàng da, thờ ơ hoặc mệt mỏi bất thường, hội chứng giống cúm (đau khớp, đau cơ, sốt), phải ngưng điều trị và không khuyến cáo tái điều trị bằng MISENBO.

Tái điều trị bằng MISENBO chỉ được xem xét khi lợi ích thu được lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn và nồng độ aminotransferase thấp hơn mức trước khi điều trị. Cần xác định nồng độ aminotransferase sau khi tái điều trị 3 ngày, 2 tuần và theo khuyến cáo trên.

Nồng độ hemoglobin

Trong quá trình điều trị, nồng độ hemoglobin giảm phụ thuộc liều bosentan. Nồng độ hemoglobin giảm sau 4 – 12 tuần điều trị. Cần kiểm tra nồng độ hemoglobin trước khi điều trị, 1 lần/tháng trong 4 tháng đầu tiên và sau đó cứ 3 tháng 1 lần. Nếu giảm nồng độ hemoglobin có biểu hiện trên lâm sàng, cần tiến hành xác định nguyên nhân và có biện pháp điều trị cụ thể. Đã có trường hợp thiếu máu cần phải truyền hồng cầu được báo cáo.

Nguy cơ trên phụ nữ có khả năng sinh sản

MISENBO làm mất tác dụng của các liệu pháp tránh thai nội tiết tố và nguy cơ tăng áp động mạch phổi ở phụ nữ có thai cũng như gây quái thai ở động vật. Chống chỉ định MISENBO cho phụ nữ có khả năng mang thai trừ khi sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả và có xét nghiệm thai nghén âm tính.

Thuốc tránh thai nội tiết tố không có hiệu quả trong khi điều trị bằng MISENBO.

Xét nghiệm thai nghén trong quá trình điều trị được khuyến cáo để phát hiện sớm việc mang thai.

Tắc nghẽn mạch phổi

Các trường hợp phù phổi đã được báo cáo với các thuốc giãn mạch (chủ yếu là prostacyclin) khi được sử dụng ở những bệnh nhân bị tắc tĩnh mạch phổi. Do đó, khi có các dấu hiệu của phù phổi tiến triển trên bệnh nhân sử dụng MISENBO, nên cân nhắc khả năng bệnh tắc nghẽn mạch. Trong giai đoạn hậu tiếp thị đã có những báo cáo hiếm gặp về phù phổi ở những bệnh nhân được điều trị bằng MISENBO.

Tăng áp động mạch phổi đồng thời với suy tim trái

Không có nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân tăng huyết áp phổi và rối loạn chức năng tim trái đồng thời. Tuy nhiên, trong nghiên cứu đối chứng giả dược (nghiên cứu AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) gồm 1611 bệnh nhân (804 sử dụng bosentan và 807 giả dược) bị suy tim mãn tính nặng (CHF) được điều trị trong thời gian trung bình 1,5 năm, tỷ lệ nhập viện do CHF trong 4 – 8 tuần điều trị đầu tiên tăng lên ở nhóm bosentan, có thể là kết quả của việc giữ nước (tăng cân sớm, giảm nồng độ hemoglobin và tăng tỷ lệ phù chân). Vào cuối nghiên cứu, không có sự khác biệt trong tổng số nhập viện do suy tim và tử vong giữa bệnh nhân được điều trị bằng bosentan và giả dược. Do đó, các bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu giữ nước (tăng cân). Nếu điều này xảy ra, điều trị bằng thuốc lợi tiểu hoặc tăng liều thuốc lợi tiểu hiện có. Điều trị bằng thuốc lợi tiểu nên được xem xét ở những bệnh nhân có bằng chứng giữ nước trước khi bắt đầu điều trị bằng MISENBO.

Tăng áp động mạch phổi đồng thời với nhiễm HIV

Hạn chế các nghiên cứu lâm sàng sử dụng bosentan ở bệnh nhân PAH có nhiễm virus HIV đang được điều trị bằng các thuốc kháng virus. Một nghiên cứu trên những người khỏe mạnh sử dụng đồng thời bosentan và lopinavir + ritonavir cho thấy nồng độ bosentan trong huyết tương tăng lên và đạt tối đa sau 4 ngày điều trị. Cần theo dõi chặt chẽ, nhất là giai đoạn đầu điều trị với bosentan ở bệnh nhân dùng các thuốc ức chế protease do nguy cơ hạ huyết áp và tiến hành xét nghiệm chức năng gan. Không thể loại trừ nguy cơ nhiễm độc gan và các tác dụng phụ về huyết học tăng lên khi sử dụng bosentan kết hợp với các sản phẩm thuốc kháng virus. Do khả năng tương tác liên quan đến tác dụng trên CYP450, bosentan có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị kháng virus, những bệnh nhân này cũng cần được theo dõi cẩn thận về nhiễm HIV.

Tăng áp động mạch phổi thứ phát do bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD)

Tính an toàn và khả năng dung nạp của bosentan đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu không kiểm soát kéo dài 12 tuần ở 11 bệnh nhân tăng huyết áp phổi thứ phát do COPD nặng (giai đoạn III theo phân loại GOLD). Sự gia tăng thông khí và giảm độ bão hòa oxy đã được quan sát thấy, tác dụng phụ thường gặp nhất là khó thở, khuyến cáo ngưng sử dụng bosentan.

Dùng đồng thời với các thuốc khác

Chống chỉ định sử dụng đồng thời bosentan và cyclosporin A.

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời MISENBO với glibenclamid, fluconazol và rifampicin.

Tránh sử dụng đồng thời MISENBO với các chất ức chế CYP3A4 và CYP2C9.

– Thai kỳ và cho con bú

Thời kỳ mang thai 

Bosentan có thể gây độc hại cho thai, vì vậy chống chỉ định đối với thai kỳ. Phải loại trừ thai nghén trước khi bắt đầu điều trị với bosentan, sau đó dự phòng bằng biện pháp tránh thai chắc chắn. Chỉ bắt đầu điều trị với bosentan ở phụ nữ có khả năng mang thai sau một xét nghiệm thai nghén âm tính và chỉ ở phụ nữ áp dụng phương pháp tránh thai đầy đủ ngoài thuốc tránh thai nội tiết tố, bao gồm thuốc tránh thai uống, tiêm qua chân bì hoặc cấy dưới da. Các xét nghiệm thai nghén nước tiểu hoặc huyết thanh tiếp theo phải được thực hiện hàng tháng ở phụ nữ có khả năng mang thai dùng bosentan.

Thời kỳ cho con bú

Không biết thuốc có bài tiết trong sữa hay không. Vì nhiều thuốc được bài tiết trong sữa người, không nên cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Vì tác dụng phụ của thuốc có thể gây nhức đầu, chóng mặt nên thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

– Tương tác thuốc

Cyclosporin A: Nồng độ bosentan trong huyết tương tăng trong khi nồng độ cyclosporin giảm, vì vậy chống chỉ định khi dùng đồng thời bosentan và cyclosporin A.

Tacrolimus: Dùng đồng thời bosentan và tacrolimus trên động vật làm tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của bosentan. Cần phải thận trọng nếu dùng đồng thời.

Glyburid: Tăng nguy cơ tăng aminotransferase gan ở bệnh nhân dùng đồng thời bosentan với glyburid. Chống chỉ định dùng kết hợp và xem xét dùng các thuốc hạ đường huyết khác. Việc dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương bosentan, glyburid cũng như các thuốc hạ đường huyết uống khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2G9 hoặc CYP3A4. Cần phải xem xét khả năng giảm sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng các thuốc này.

Thuốc kháng nấm azol: Làm tăng nồng độ huyết tương của bosentan. Không cần phải điều chỉnh liều bosentan nhưng phải xem xét khả năng tăng tác dụng của bosentan.

Simvastatin và các statin khác: Dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của simvastatin và các statin khác được chuyển hóa bởi CYP3A4. Cần xem xét khả năng giảm hiệu lực của statin, theo dõi nồng độ cholesterol huyết sau khi bắt đầu dùng bosentan và điều chỉnh liều statin nếu cần thiết.

Warfarin: Dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của warfarin. Kinh nghiệm lâm sàng không cho thấy thay đổi có liên quan về lâm sàng ở INR hoặc liều warfarin. Vì warfarin có chỉ số điều trị hẹp, cần theo dõi những thông số đông máu và chỉnh liều warfarin nếu cần.

Digoxin, nimodipin và losartan: Bosentan không có tương tác dược động học có ý nghĩa với digoxin và nimodipin; losartan không có tác dụng có ý nghĩa trên nồng độ huyết tương của bosentan.

Sildenafil: Dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của sildenafil và tăng nồng độ huyết tương của bosentan. Cần thận trọng khi dùng kết hợp, theo dõi những phản ứng lâm sàng và tác dụng phụ, chỉnh liều nếu cần thiết.

Rifampicin: Dùng đồng thời làm tăng nồng độ đáy của bosentan sau liều dùng đồng thời đầu tiên nhưng làm giảm nồng độ bosentan ở trạng thái ổn định. Theo dõi chức năng gan hàng tuần trong 4 tuần đầu tiên, sau đó hàng tháng.

Các thuốc tránh thai hormon: Một nghiên cứu về tương tác đã chứng minh rằng việc dùng đồng thời bosentan với thuốc tránh thai hormon uống gây giảm trung bình nồng độ norethindron và ethinyl estradiol tương ứng 14% và 31%. Tuy nhiên, mức giảm phơi nhiễm tương ứng là 56% và 66%. Vì vậy, các thuốc tránh thai hormon bao gồm các dạng thuốc uống, tiêm qua chân bì và cấy dưới da có thể không chắc chắn khi dùng chung với bosentan. Phụ nữ cần áp dụng các phương pháp tránh thai bổ sung khi dùng bosentan.

Lopinavir/ritonavir hay phác đồ điều trị HIV có ritonavir khác: Dữ liệu in vitro cho thấy bosentan là chất nền của protein vận chuyển anion hữu cơ (Organic Anion Transport Protein – OATP), CYP3A, CYP2C9. Ritonavir ức chế OATP và CYP3A. Tuy nhiên, tác động của ritonavir trên dược động học bosentan phần lớn do ảnh hưởng của nó trên OATP. Trên những tình nguyện viên bình thường, dùng đồng thời bosentan 125 mg x 2 lần/ngày với lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg x 2 lần/ngày làm tăng nồng độ đáy của bosentan vào ngày thứ 4 và thứ 10 tương ứng khoảng 48 lần và 5 lần so với những người chỉ dùng bosentan. Vì vậy, cần điều chỉnh liều bosentan khi bắt đầu dùng lopinavir/ritonavir. Chỉ định đồng thời bosentan 125 mg x 2 lần/ngày không có tác động đáng kể trên dược động học của lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg x 2 lần/ngày.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Ở người khỏe mạnh, sau khi uống, nồng độ trong huyết tương tối đa của bosentan đạt được trong vòng 3 – 5 giờ và thời gian bán thải khoảng 5 giờ. Ít dữ liệu trên bệnh nhân cho thấy sự lưu lại của bosentan trong cơ thể bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi lớn hơn khoảng 2 lần so với người lớn khỏe mạnh.

Hấp thu: Sinh khả dụng tuyệt đối của bosentan ở người tình nguyện bình thường khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 3 – 5 giờ sau khi uống 1 liều.

Phân bố: Thể tích phân bố khoảng 18 lít. Bosentan gắn kết ở mức cao (> 98%) với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. Bosentan không thâm nhập vào hồng cầu.

Chuyển hóa: Bosentan được chuyển hóa ở gan. Bosentan có 3 chất chuyển hóa, một chất có hoạt tính dược lý và có thể đóng góp 10 – 20% vào tác dụng của bosentan. Bosentan là chất gây cảm ứng enzym CYP2C9 và CYP3A4 và có thể cả CYP2C19.

Thải trừ: Sự thanh thải toàn phần sau 1 liều tiêm tĩnh mạch khoảng 4 Iít/giờ ở bệnh nhân có tăng huyết áp động mạch phổi. Khi uống thuốc nhiều liều, nồng độ trong huyết tương ở người lớn khỏe mạnh giảm dần đến 50 – 65% nồng độ nhận thấy sau khi dùng liều đơn, có thể do tác dụng tự cảm ứng của các enzym chuyển hóa ở gan. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 – 5 ngày. Bosentan được thải trừ do sự bài tiết trong mật sau khi được chuyển hóa ở gan. Dưới 3% của một liều uống được bài tiết trong nước tiểu. Thời gian bán thải khoảng 5 giờ.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Endothelin – 1 (ET – 1) là một hormon thần kinh tác dụng bởi sự gắn kết với thụ thể ETA và ETB ở nội mô và cơ trơn mạch. Nồng độ ET – 1 tăng lên trong huyết tương và mô phổi của bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi, gợi ý về vai trò gây bệnh của ET – 1. Bosentan là một thuốc đối kháng đặc hiệu và cạnh tranh ở các thụ thể của endothelin tuýp ETA và ETB. Bosentan có ái lực hơi cao hơn đối với thụ thể ETA so với thụ thể ETB.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản thuốc Misenbo 125 nơi khô, dưới 30°C. 

– Hạn dùng

3 năm kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Hasan – Dermapharm Co., Ltd.