1. Thành phần

Thành phần: Công thức cho 1 viên:

Losartan kali 50mg.

Hydroclorothiazid 12,5mg.

Tá dược vừa đủ 1 viên: L-HPC, Natri lauryl sulfat, Natri starch glycolat, Docusat natri, DC. Lactose, Microcrystallin cellulose 112, Colloidal silicon dioxid, Magnesi stearat, Hydroxypropyl methylcellulose 606, Titan dioxid, Talc, Polyethylen glycol 6000, Polysorbat 80, Oxid sắt đỏ). 

2. Công dụng (Chỉ định)

Agilosart-H50/12,5 là thuốc phối hợp losartan và hydroclorothiazid để điều trị tăng huyết áp vô căn ở người lớn, đặc biệt các trường hợp không kiểm soát được huyết áp bằng liệu pháp dùng một thuốc. 

Thuốc này không được chỉ định điều trị ban đầu trong điều trị tăng huyết áp. 

Khi cần có thể phối hợp Agilosart-H 50/12,5 với một thuốc chống tăng huyết áp khác.

3. Cách dùng – Liều dùng

Người lớn: 

Liều khởi đầu và liều duy trì: Uống 1 viên một lần duy nhất trong ngày.

Với người không đáp ứng đầy đủ với liều 1 viên có thể tăng liều hàng ngày lên 2 viên. 

Liều tối đa mỗi ngày uống một lần duy nhất 2 viên losartan 50mg/hydroclorothiazid 12,5 mg. Nói chung, tác dụng hạ huyết áp đạt được trong vòng 3 – 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị.

Không nên sử dụng thuốc này ở người mất thể tích dịch tuần hoàn (như người dùng liều cao thuốc lợi niệu). 

Không được khuyến cáo sử dụng thuốc này cho người suy thận nặng (độ thanh thải creatinin ≤ 30 ml/phút) hoặc người suy gan. 

Không cần điều chỉnh liều khởi đầu của thuốc này ở người cao tuổi.

Sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên (< 18 tuổi):

Không nên dùng dạng phối hợp losartan/hydroclorothiazid cho trẻ em và thanh thiếu niên do chưa xác định được độ an toàn và hiệu lực của thuốc với các đối tượng này. 

Cách dùng: Uống thuốc 1 lần mỗi ngày. Uống thuốc không phụ thuộc bữa ăn vì thức ăn chỉ làm giảm nhẹ sinh khả dụng của thuốc.

– Quá liều

Thông tin về quá liều losartan ở người còn hạn chế.

Triệu chứng: 

Biểu hiện quá liều do losartan: Biểu hiện về quá liều có thể hay gặp nhất có lẽ là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh; cũng có thể gặp nhịp tim chậm do kích thích thần kinh đối giao cảm (dây thần kinh phế vị).

Biểu hiện quá liều do hydroclorothiazid: Biểu hiện chủ yếu là rối loạn nước và điện giải do bài niệu nhiều. Các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều thường gặp nhất là buồn nôn và buồn ngủ. Nếu đang dùng digitalis, giảm kali huyết làm tăng loạn nhịp tim. 

Xử trí quá liều:

Chưa có thông tin cụ thể về điều trị khi dùng quá liều thuốc phối hợp losartan và hydroclorothiazid. Phương pháp điều trị là chữa triệu chứng và hỗ trợ. Cần ngừng ngay thuốc và theo dõi kỹ người bệnh. Các biện pháp được đề nghị là gây nôn hoặc rửa dạ dày nếu vừa mới uống thuốc; dùng than hoạt; bù nước, cân bằng điện giải, xử trí hôn mê gan; xử trí tình trạng giảm huyết áp theo các quy trình thông thường. Loại bỏ thuốc bằng thẩm tách máu không có hiệu quả. 

4. Chống chỉ định

Mẫn cảm với losartan, với các thiazid và các dẫn chất sulphonamid hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.

Hạ kali máu, tăng calci huyết. 

Người suy gan nặng.

Người suy thận có creatinin máu ≥ 250 mmol/lít hoặc kali huyết ≥ 5 mmol/lít hoặc hệ số thanh thải creatinin ≤ 30 mmol/lít/phút. 

Người vô niệu.

Không dùng chung thuốc này với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường.

5. Tác dụng phụ

Do losartan:

Phần lớn các tác dụng không mong muốn do losartan đều nhẹ và mất dần với thời gian.

Thường gặp, ADR > 1/100

• Tim mạch: Hạ huyết áp, đau ngực.
• Thần kinh trung ương: Mất ngủ, choáng váng, mệt mỏi. 
• Nội tiết-chuyển hóa: Tăng kali huyết, hạ glucose máu. 
• Tiêu hóa: Tiêu chảy, khó tiêu.
• Huyết học: Hạ nhẹ hemoglobin và hematocrit. 
• Thần kinh cơ-xương: Đau lưng, đau chân, đau cơ. 
• Thận: Hạ acid uric huyết (khi dùng liều cao), nhiễm trùng đường niệu. 
• Hô hấp: Ho (ít hơn khi dùng các chất ức chế ACE), sung huyết mũi, viêm xoang. 

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tim mạch: Hạ huyết áp thế đứng, đau ngực, blốc A – V độ II, trống ngực, nhịp chậm xoang, nhịp tim nhanh, phù mặt, đỏ mặt. 
• Thần kinh trung ương: Lo âu, mất điều hoà, lú lẫn, trầm cảm, đau nửa đầu, đau đầu, rối loạn giấc ngủ, sốt, chóng mặt.
• Da: Rụng tóc, viêm da, da khô, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng, ngứa, mày đay, vết bầm, ngoại ban. 
• Nội tiết-chuyển hóa: Bệnh gút.
• Tiêu hóa: Chán ăn, táo bón, đầy hơi, nôn, mất vị giác, viêm dạ dày. 
• Sinh dục-tiết niệu: Bất lực, giảm tình dục, tiểu nhiều, tiểu đêm.
• Gan: Tăng nhẹ các thử nghiệm về chức năng gan và tăng nhẹ bilirubin.
• Thần kinh cơ-xương: Dị cảm, run, đau xương, yếu cơ, phù khớp, đau cơ.
• Mắt: Nhìn mờ, viêm kết mạc, giảm thị lực, nóng rát và nhức mắt.
• Tai: Ù tai.
• Thận: Nhiễm khuẩn đường niệu, tăng nhẹ creatinin hoặc urê.
• Hô hấp: Khó thở, viêm phế quản, chảy máu cam, viêm mũi, sung huyết đường thở, khó chịu ở họng. 
• Các tác dụng khác: Toát mồ hôi.

Do hydroclorothiazid:

Hydroclorothiazid có thể gây mất kali quá mức. Tác dụng này phụ thuộc liều và có thể giảm khi dùng liều thấp (12,5mg/ngày), liều tốt nhất điều trị tăng huyết áp, đồng thời giảm thiểu các phản ứng có hại. Thuốc lợi tiểu cũng thường gây ra giảm natri huyết. 

Thường gặp, ADR > 1/100

• Toàn thần: Mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, đau đầu. 
• Tuần hoàn: Hạ huyết áp thế đứng. 
• Chuyển hóa: Giảm kali huyết, tăng acid uric huyết, tăng glucose huyết, tăng lipid huyết (ở liều cao). 

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tuần hoàn: Hạ huyết áp tư thế, loạn nhịp tim. 
• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, táo bón, tiêu chảy, co thắt ruột.
• Da: Mày đay, phát ban, nhiễm cảm ánh sáng. 
• Chuyển hóa: Hạ magnesi huyết, hạ natri huyết, tăng calci huyết, kiềm hóa giảm clor huyết, hạ phosphat huyết. 

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Toàn thân: Phản ứng phản vệ, sốt.
• Máu: Giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết. 
• Thần kinh: Dị cảm, rối loạn giấc ngủ, trầm cảm.
• Da: Viêm mạch, ban, xuất huyết, hồng ban đa dạng, viêm da, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson.
• Gan: Viêm gan, vàng da ứ mật trong gan, viêm tụy. 
• Hô hấp: Khó thở, viêm phổi, phù phổi (phản ứng phản vệ), suy hô hấp. Sinh dục, tiết niệu: Suy thận, viêm thận kẽ, liệt dương.
• Mắt: Mờ mắt.
• Phản ứng tăng acid uric huyết có thể khởi phát cơn bệnh gút tiềm tàng. Có thể xảy ra hạ huyết áp tư thế khi dùng đồng thời với rượu, thuốc gây mê và thuốc an thần. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR: 

Giảm liều hoặc dừng thuốc khi xuất hiện các tác dụng không mong muốn. Điều trị hạ huyết áp quá mức: Đặt người bệnh nằm ngửa, nếu hạ huyết áp nặng cần thiết phải truyền tĩnh mạch dung dịch nước muối sinh lý để làm tăng thể tích dịch. 

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Agilosart-H50/12,5 có thành phần gồm hai hoạt chất losartan và hydroclorothiazid được sử dụng cùng với nhau ở dạng phối hợp liều uống một lần mỗi ngày để kiểm soát cao huyết áp. Tác dụng này được cho là kết quả của các tác dụng hỗ trợ lẫn nhau của cả hai thành phần giúp thuốc có tác dụng hiệp đồng trong hạ huyết áp, làm giảm huyết áp tốt hơn khi sử dụng từng thành phần riêng rẽ.

Losartan là chất đối kháng đặc hiệu và chọn lọc trên thụ thể angiotensin II trong khi hydroclorothiazid là một thuốc lợi tiểu nhóm thiazid. Cả hai thuốc có tác động hiệp lực trên huyết áp. Hiệu quả điều trị cao huyết áp thường cao hơn khi kết hợp một liều nhỏ thuốc lợi tiểu thiazid như hydroclorothiazid với chất đối kháng thụ thể angiotensin II.

Hơn thế nữa, do tác dụng lợi tiểu, hydroclorothiazid làm tăng hoạt tính renin huyết tương, làm tăng sự tiết aldosteron, giảm kali huyết thanh, và tăng mức angiotensin II. Sử dụng losartan sẽ ngăn chặn tất cả các tác dụng sinh lý của angiotensin II và thông qua ức chế aldosteron có thể có xu hướng làm giảm bớt sự mất kali liên quan đến thuốc lợi tiểu này.

Như vậy việc sử dụng kết hợp losartan và hydroclorothiazid làm tăng hiệu lực chống cao huyết áp của thuốc, tác dụng này được duy trì trong thời gian 24 giờ nên chỉ cần uống thuốc 1 lần/ngày.

Losartan:

• Losartan là chất đầu tiên của nhóm thuốc chống tăng huyết áp mới, đó là một chất đối kháng thụ thể (typ AT1) angiotensin II.
• Angiotensin II, tạo thành từ angiotensin I trong phản ứng do enzym chuyển angiotensin (ACE) xúc tác, là một chất co mạch mạnh; đó là hormon kích hoạt mạch chủ yếu của hệ thống renin – angiotensin, và là một thành phần quan trọng trong sinh lý bệnh học của tăng huyết áp. Angiotensin II cũng kích thích vỏ tuyến thượng thận tiết aldosteron.
• Losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính chẹn tác dụng co mạch và tiết aldosteron của angiotensin II bằng cách ngăn cản có chọn lọc angiotensin II, không cho gắn vào thụ thể AT1 có trong nhiều mô (ví dụ cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận). Cả losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính đều không biểu lộ tác dụng chủ vận cục bộ ở thụ thể AT1 và đều có ái lực với thụ thể AT1 lớn hơn nhiều (khoảng 1000 lần) so với thụ thể AT2. Losartan là một chất ức chế cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT1. Chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc mạnh hơn từ 10 đến 40 lần so với losartan, tính theo trọng lượng và là một chất ức chế không cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT1. Các chất đối kháng angiotensin II cũng có các tác dụng huyết động học như các chất ức chế ACE, nhưng không có tác dụng không mong muốn phổ biến của các chất ức chế ACE là ho khan.

Hydroclorothiazid

• Hydroclorothiazid là một thuốc thuộc nhóm thuốc lợi tiểu thiazid làm tăng bài tiết natri clorid và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và clorid ở ống lượn xa. Sự bài tiết các chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt là kali và magnesi, còn calci thì giảm. Hydroclorothiazid cũng làm giảm hoạt tính carbonic anhydrase nên làm tăng bài tiết bicarbonat những tác dụng này thường yếu so với tác dụng bài tiết CI và không làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thuốc lợi tiểu thiazid có thể cũng làm giảm tốc độ lọc của cầu thận. Các thiazid có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa là vị trí chủ yếu thuốc có tác dụng.
• Hydroclorothiazid có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Na+ . Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazid thể hiện chậm sau 1 – 2 tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ra nhanh có thể thấy ngay sau vài giờ. Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Losartan:

Sau khi uống, losartan hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu nhiều qua gan nhờ các enzym cytochrom P450 (CYP2C9 và CYP3A4). Khả dụng sinh học của losartan xấp xỉ 33%. Khoảng 14% liều losartan uống chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính, chất này đảm nhiệm phần lớn tính đối kháng thụ thể angiotensin II. Thời gian bán thải của losartan khoảng 2 giờ, và của chất chuyển hóa khoảng 6 – 9 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan đạt trong vòng 1 giờ, và của chất chuyển hóa có hoạt tính trong vòng 3 – 4 giờ.

Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều liên kết nhiều với protein huyết tương (> 98%), chủ yếu là albumin và chúng không qua hàng rào máu-não. Thể tích phân bố của losartan khoảng 34 lít và của chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 12 lít. Độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của losartan là khoảng 600ml/phút và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 50ml/phút; độ thanh thải của chúng ở thận tương ứng với khoảng 75 ml/phút và 25 ml/phút.

Losartan thải trừ 35% qua đường nước tiểu và khoảng 60% qua phân.

Ở người bệnh xơ gan từ nhẹ đến vừa, diện tích dưới đường cong (AUC) của losartan và của chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn tương ứng, gấp 5 lần và 2 lần so với ở người bệnh có gan bình thường. Losartan và chất chuyển hóa E-3174 không bị loại ra khi thẩm phân máu.

Hydroclorothiazid:

Sau khi uống, hydroclorothiazid hấp thu tương đối nhanh, khoảng 65 – 75% liều sử dụng, tuy nhiên tỷ lệ này có thể giảm ở người suy tim. Thức ăn có thể làm giảm hấp thu của thuốc. Hydroclorothiazid tích lũy trong hồng cầu. 40 – 68% thuốc liên kết với protein huyết tương. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn dưới dạng không chuyển hóa. Thời gian bán thải của hydroclorothiazid khoảng 9,5 – 13 giờ, nhưng có thể kéo dài trong trường hợp suy thận nên cần điều chỉnh liều. Hydroclorothiazid đi qua hàng rào nhau thai, phân bố và đạt nồng độ cao trong thai nhi.

Tác dụng lợi tiểu xuất hiện sau khi uống 2 giờ, đạt tối đa sau 4 giờ và kéo dài khoảng 12 giờ. 

Tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra chậm hơn tác dụng lợi tiểu nhiều và chỉ có thể đạt được tác dụng đầy đủ sau 2 tuần, ngay cả với liều tối ưu giữa 12,5 – 25 mg/ngày. Điều quan trọng cần biết là tác dụng chống tăng huyết áp của hydroclorothiazid thường đạt được tối ưu ở liều 12,5 mg. Các hướng dẫn điều trị và thử nghiệm lâm sàng hiện đại đều nhấn mạnh cần sử dụng liều thấp nhất và tối ưu, điều đó làm giảm được nguy cơ tác dụng có hại. Vấn đề quan trọng là phải chờ đủ thời gian để đánh giá sự đáp ứng của cơ thể đối với tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazid, vì tác dụng trên sức cản ngoại vi cần phải có thời gian mới thể hiện rõ. 

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Mô tả sản phẩm: Viên nén dài, bao phim màu hồng, một mặt trơn, một mặt có vạch ngang, kích thước 5,5 x 10,5 mm.

– Bảo quản

Để ở nhiệt độ dưới 30 độ C, tránh ẩm và ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược phẩm Agimexpharm.