1. Thành phần

Hoạt chất: Mỗi viên chứa 10mg rosuvastatin dưới dạng rosuvastatin canxi.

Tá dược:

Thành phần nhân viên thuốc: Lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, calci phosphat, crospovidon, magnesi stearat.

Thành phần bao viên: Lactose monohydrat, hypromellose, glycerol triacetat, titan dioxyd (E171), oxyd sắt đỏ (E172).

2. Công dụng (Chỉ định)

Tăng cholesterol máu nguyên phát (loại IIa kể cả tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử) hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp (loại IIb): là một liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng khi bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn kiêng và các liệu pháp không dùng thuốc khác (như tập thể dục, giảm cân).

Rối loạn bêta lipoprotein máu nguyên phát (tăng lipoprotein máu type III): CRESTOR được chỉ định như là một liệu pháp bổ trợ cho chế độ ăn kiêng trong điều trị bệnh nhân có rối loạn bêta lipoprotein máu nguyên phát (tăng lipoprotein máu type III).

CRESTOR được chỉ định như liệu pháp điều trị bổ trợ cho chế độ ăn kiêng ở những bệnh nhân người lớn có tăng triglycerid.

Tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp tử: dùng hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và các biện pháp điều trị giảm lipid khác (như ly trích LDL máu) hoặc khi các liệu pháp này không thích hợp.

Bệnh nhi từ 10 – 17 tuổi bị tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử (HeFH): Hỗ trợ chế độ ăn kiêng nhằm làm giảm lượng cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và ApoB trên những bệnh nhân thanh thiếu niên 10 – 17 tuổi bị tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử (đối với nữ đã có kinh nguyệt ít nhất 1 năm) nếu những yếu tố sau vẫn còn tồn tại sau khi điều trị bằng chế độ ăn kiêng: LDL-C >190 mg/dL hay >160 mg/dL và có tiền sử gia đình mắc bệnh tim mạch sớm hoặc có 2 hay nhiều hơn yếu tố nguy cơ về bệnh tim mạch.

Crestor được chỉ định như liệu pháp điều trị bổ trợ cho chế độ ăn kiêng nhằm làm chậm tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch ở bệnh nhân người lớn như là một phần của chiến lược điều trị nhằm giảm cholesterol toàn phần và LDL-C để đạt các mức mục tiêu.

Phòng ngừa bệnh tim mạch nguyên phát:

Ở những cá thể không có bằng chứng lâm sàng về bệnh mạch vành nhưng có nguy cơ bệnh tim mạch như là ≥ 50 tuổi ở nam giới, ≥ 60 tuổi ở nữ giới, hsCRP ≥ 2 mg/L và có thêm ít nhất 1 yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch như là tăng huyết áp, HDL-C thấp, hút thuốc hoặc có tiền sử gia đình về bệnh mạch vành sớm, CRESTOR được chỉ định:

– Giảm nguy cơ đột quỵ.

– Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

– Giảm nguy cơ thủ thuật tái tưới máu mạch vành.

3. Cách dùng – Liều dùng

Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân phải theo chế độ ăn kiêng chuẩn giảm cholesterol và tiếp tục duy trì chế độ này trong suốt thời gian điều trị. Sử dụng các Hướng Dẫn Đồng Thuận hiện nay về điều trị rối loạn lipid để điều chỉnh liều CRESTOR cho từng bệnh nhân theo mục tiêu điều trị và đáp ứng của bệnh nhân.

Liều khởi đầu khuyến cáo là 5mg hoặc 10mg, uống ngày 1 lần cho cả bệnh nhân chưa từng dùng thuốc nhóm statin và bệnh nhân chuyển từ dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác sang dùng CRESTOR. Việc chọn lựa liều khởi đầu nên lưu ý đến mức cholesterol của từng bệnh nhân, nguy cơ tim mạch sau này cũng như khả năng xảy ra các tác dụng không mong muốn. Khuyến cáo bắt đầu với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là các phản ứng có hại đối với hệ cơ (xem Đặc Tính Dược Lực Học). Vì tần suất tác dụng không mong muốn tăng khi dùng liều 40mg so với các liều thấp hơn (xem phần Tác dụng không mong muốn), việc chuẩn liều lần cuối đến 40mg chỉ nên được xem xét cho các bệnh nhân tăng cholesterol máu nặng có nguy cơ cao về bệnh tim mạch (đặc biệt là các bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình), mà không đạt được mục tiêu điều trị ở liều 20mg và các bệnh nhân này cần phải được theo dõi thường xuyên (xem Lưu Ý và Thận Trọng Khi Sử Dụng). Cần có sự theo dõi chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa khi bắt đầu dùng liều 40mg.

CRESTOR có thể dùng bất cứ lúc nào trong ngày, trong hoặc xa bữa ăn.

Trẻ em:

Tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử trên bệnh nhi (từ 10 đến 17 tuổi):

Liều thường sử dụng của CRESTOR là 5 – 20 mg/ngày, liều khuyến cáo tối đa là 20 mg/ngày (liều lớn hơn 20mg chưa được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này). Liều sử dụng nên được dùng theo từng cá nhân dựa trên mục tiêu điều trị được khuyến cáo (xem phần Chỉ định điều trị và Đặc tính dược lực học). Điều chỉnh liều chỉ nên thực hiện sau khoảng thời gian ≥ 4 tuần.

Tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp tử: Kinh nghiệm sử dụng chỉ giới hạn trên một nhóm nhỏ trẻ em ( ≥ 8 tuổi).

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận:

Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến vừa.

Chống chỉ định dùng CRESTOR cho bệnh nhân suy thận nặng (Xem Chống Chỉ Định và Đặc Tính Dược Động Học).

Bệnh nhân suy gan:

Mức độ tiếp xúc với rosuvastatin tính theo nồng độ và thời gian không tăng ở những bệnh nhân có điểm số Child-Pugh ≤ 7. Tuy nhiên mức độ tiếp xúc với thuốc tăng lên đã được ghi nhận ở những bệnh nhân có điểm số Child-Pugh 8 và 9 (xem Đặc Tính Dược Động Học). Ở những bệnh nhân này nên xem xét đến việc đánh giá chức năng thận (xem Lưu Ý và Thận Trọng Khi Sử Dụng). Chưa có kinh nghiệm trên các bệnh nhân có điểm số Child-Pugh trên 9. Chống chỉ định dùng CRESTOR cho các bệnh nhân mắc bệnh gan phát triển (xem Chống Chỉ Định).

Bệnh nhân Châu Á:

Ở bệnh nhân Châu Á, cân nhắc khởi đầu với CRESTOR 5 mg/lần/ngày do gia tăng nồng độ rosuvastatin huyết tương. Lưu ý đến việc tăng mức độ tiếp xúc với thuốc ở bệnh nhân Châu Á khi không kiểm soát đủ với liều lên đến 20 mg/ngày (xem Lưu Ý và Thận Trọng Khi Sử Dụng và Đặc Tính Dược Động Học).

Sử dụng trong điều trị phối hợp thuốc:

– Phối hợp với cyclosporin:

Liều dùng CRESTOR không vượt quá 5 mg/lần/ngày (xem Lưu ý và thận trọng khi sử dụng và Tương tác thuốc).

– Phối hợp với gemfibrozil:

Khởi đầu với CRESTOR 5 mg/lần/ngày. Liều dùng CRESTOR không vượt quá 10 mg/lần/ngày (xem Lưu ý và thận trọng khi sử dụng và Tương tác thuốc).

– Phối hợp với lopinavir và ritonavir hoặc atazanavir và ritonavir:

Khởi đầu với CRESTOR 5 mg/lần/ngày. Liều dùng CRESTOR không vượt quá 10 mg/lần/ngày (xem Lưu ý và thận trọng khi sử dụng và Tương tác thuốc).

4. Chống chỉ định

– Bệnh nhân quá mẫn với rosuvastatin hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

– Bệnh nhân mắc bệnh gan phát triển kể cả tăng transaminase huyết thanh kéo dài và không rõ nguyên nhân, và khi nồng độ transaminase huyết thanh tăng hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).

– Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút).

– Bệnh nhân có bệnh lý về cơ.

– Bệnh nhân đang dùng cyclosporin.

– Phụ nữ có thai và cho con bú, phụ nữ có thể có thai mà không dùng các biện pháp tránh thai thích hợp.

5. Tác dụng phụ

Thường gặp, ADR >1/100

Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt.

Tiêu hóa: Táo bón, buồn nôn, đau bụng, đầy hơi.

Xương khớp: Đau cơ, đau khớp.

Tổng quát: Suy nhược.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Da: Ngứa, phát ban, mề đay.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Tiêu hóa: Viêm tụy.

Gan mật: Tăng men gan transaminase.

Xương khớp: Bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Ảnh hưởng trên thận:

Protein niệu, được phát hiện bằng que thử và có nguồn gốc chính từ ống thận, đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị bằng CRESTOR liều cao, đặc biệt ở liều 40mg, phần lớn tình trạng này thoáng qua hoặc thỉnh thoảng xảy ra. Protein niệu không phải là dấu hiệu báo trước của tình trạng bệnh thận cấp hoặc tiến triển (xem Tác Dụng Không Mong Muốn). Cần đánh giá chức năng thận trong thời gian theo dõi các bệnh nhân đã được điều trị với liều 40mg.

Ảnh hưởng trên cơ xương:

Các tác động trên cơ xương như gây ra đau cơ và bệnh cơ và một số hiếm trường hợp tiêu cơ vân đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng CRESTOR ở tất cả các liều và đặc biệt ở liều > 20mg.

Đo nồng độ Creatine Kinase (CK):

Không nên đo nồng độ creatine kinase (CK) sau khi vận động gắng sức hoặc khi có sự hiện diện của một nguyên nhân nào đó có thể làm tăng CK vì điều này có thể làm sai lệch kết quả. Nếu nồng độ CK tăng cao đáng kể trước khi điều trị (> 5 x ULN) thì nên thực hiện một xét nghiệm để xác định lại trong vòng 5 – 7 ngày. Nếu xét nghiệm lặp lại xác định nồng độ CK trước khi điều trị vẫn lớn hơn 5 x ULN thì không nên bắt đầu điều trị bằng CRESTOR.

Trước khi điều trị:

Giống như các chất ức chế men HMG-CoA reductase, CRESTOR có nguy cơ gây ra các phản ứng có hại đối với hệ cơ như teo cơ, viêm cơ, cần thận trọng khi dùng CRESTOR ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến tổn thương cơ, bệnh lý về cơ/tiêu cơ vân; xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp:

– Suy giảm chức năng thận.

– Nhược giáp.

– Tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền.

– Tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó.

– Tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu.

– Bệnh nhân cao tuổi (>70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân.

– Các tình trạng có thể gây ra tăng nồng độ thuốc trong huyết tương (xem Đặc tính Dược Động Học).

– Dùng đồng thời với các fibrate.

– Khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt.

Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường, không nên bắt đầu điều trị bằng statin.

Trong khi điều trị:

Cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại trong quá trình dùng thuốc. Nên yêu cầu bệnh nhân báo cáo ngay cho bác sĩ các hiện tượng đau cơ, cứng cơ, yếu cơ hoặc vọp bẻ không giải thích được, đặc biệt nếu có kèm mệt mỏi, sốt, nước tiểu sẫm màu, buồn nôn hoặc nôn trong quá trình sử dụng thuốc. Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp. Nên ngưng dùng CRESTOR nếu nồng độ CK tăng cao đáng kể (> 5 x ULN) hoặc các triệu chứng về cơ trầm trọng và gây khó chịu hằng ngày (ngay cả khi nồng độ CK ≤ 5 x ULN). Nếu các triệu chứng này không còn nữa và nồng độ CK trở lại mức bình thường nên xem xét đến việc dùng lại CRESTOR hoặc dùng một chất ức chế men HMG-CoA reductase khác ở liều thấp nhất và theo dõi chặt chẽ.

Việc theo dõi định kỳ nồng độ CK ở các bệnh nhân không có triệu chứng không đảm bảo phát hiện bệnh cơ.

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

– Gemfibrozil.

– Các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrate khác.

– Niacin liều cao (> 1 g/ngày).

– Colchicin.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, không ghi nhận thấy sự gia tăng ảnh hưởng trên cơ xương

– Thai kỳ và cho con bú

Thời kỳ mang thai 

Crestor 10mg chống chỉ định trên phụ nữ có thai.

Phụ nữ có thể mang thai nên sử dụng các biện pháp ngừa thai thích hợp.

Vì cholesterol và các sản phẩm sinh tổng hợp cholesterol khác là cần thiết cho sự phát triển bào thai, nên nguy cơ tiềm tàng do ức chế HMG-CoA reductase sẽ chiếm ưu thế hơn lợi ích của việc điều trị bằng Crestor trong suốt thời gian mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có những bằng chứng giới hạn về độc tính trên hệ sinh sản. Nếu bệnh nhân có thai trong khi điều trị bằng Crestor thì nên ngưng thuốc ngay lập tức.

Thời kỳ cho con bú

Crestor 10mg chống chỉ định trên phụ nữ cho con bú.

Ở chuột, rosuvastatin bài tiết qua sữa. Không có dữ liệu tương ứng về sự bài tiết qua sữa ở người.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Các nghiên cứu để xác định ảnh hưởng của Crestor trên khả năng lái xe và vận hành máy chưa được thực hiện. Tuy nhiên, dựa trên những đặc tính dược lực thì Crestor không thể ảnh hưởng trên các khả năng này. Khi lái xe hoặc vận hành máy nên lưu ý rằng chóng mặt có thể xảy ra trong thời gian điều trị.

– Tương tác thuốc

Thuốc ức chế protein vận chuyển: Rosuvastatin là chất nền cho một số protein vận chuyển bao gồm chất vận chuyển hấp thu ở gan OATP1B1 và ​​chất vận chuyển dòng chảy BCRP.

Dùng đồng thời Crestor với các sản phẩm thuốc ức chế các protein vận chuyển này có thể làm tăng nồng độ rosuvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ (xem Liều lượng & Cách dùng, Thận trọng và Bảng 8 như sau).

Ciclosporin: Crestor làm tăng tiếp xúc với rosuvastatin và có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ (xem Bảng 8). Do đó, ở những bệnh nhân đang dùng cyclosporin, liều Crestor không được vượt quá 5 mg x 1 lần/ngày (xem Liều lượng & Cách dùng và Thận trọng lúc dùng).

Thuốc ức chế protease: Mặc dù cơ chế tương tác chính xác chưa được biết rõ, việc sử dụng đồng thời chất ức chế protease có thể làm tăng mạnh mức độ phơi nhiễm với rosuvastatin. Ví dụ, trong một nghiên cứu dược động học, việc sử dụng đồng thời 10 mg rosuvastatin và một sản phẩm kết hợp của hai chất ức chế protease (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) ở những người tình nguyện khỏe mạnh có liên quan đến sự gia tăng khoảng ba lần và bảy lần trong rosuvastatin AUC và C cực đại tương ứng. Việc sử dụng đồng thời Crestor và một số phối hợp thuốc ức chế protease có thể được xem xét sau khi cân nhắc cẩn thận về việc điều chỉnh liều Crestor dựa trên sự gia tăng dự kiến ​​khi tiếp xúc với rosuvastatin (xem Liều lượng & Cách dùng, Thận trọng và Bảng 8 như sau).

Gemfibrozil và các sản phẩm làm giảm lipid khác: Sử dụng đồng thời Crestor và gemfibrozil làm tăng 2 lần rosuvastatin C max và AUC (xem Thận trọng lúc dùng). Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu tương tác cụ thể, không dự kiến ​​có tương tác liên quan đến dược động học với fenofibrate, tuy nhiên có thể xảy ra tương tác dược lực học. Gemfibrozil, fenofibrate, các fibrat khác và liều hạ lipid (> hoặc bằng 1g/ngày) của niacin (acid nicotinic) làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ khi dùng đồng thời với các chất ức chế HMG-CoA reductase, có thể vì chúng có thể gây ra bệnh cơ khi dùng một mình. Những bệnh nhân này cũng nên bắt đầu với liều 5 mg.

Ezetimibe: Sử dụng đồng thời 10 mg Crestor và 10 mg ezetimibe đã làm tăng AUC của rosuvastatin lên 1,2 lần ở những đối tượng tăng cholesterol máu (Bảng 8). Không thể loại trừ tương tác dược lực học, về tác dụng ngoại ý, giữa Crestor và ezetimibe (xem phần Thận trọng lúc dùng). 

Thuốc kháng acid: Việc dùng đồng thời Crestor với hỗn dịch thuốc kháng acid có chứa nhôm và magie hydroxit làm giảm nồng độ trong huyết tương của rosuvastatin khoảng 50%. Tác dụng này được giảm nhẹ khi dùng thuốc kháng acid 2 giờ sau Crestor. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này chưa được nghiên cứu.

Axit fusidic: Các nghiên cứu tương tác với rosuvastatin và axit fusidic đã không được thực hiện. Cũng như các statin khác, các biến cố liên quan đến cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đã được báo cáo trong kinh nghiệm sau khi tiếp thị khi sử dụng đồng thời rosuvastatin và axit fusidic. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và có thể tạm ngừng điều trị bằng rosuvastatin.

Erythromycin: Sử dụng đồng thời Crestor và erythromycin làm giảm 20% AUC (0-t) và giảm 30% C max của rosuvastatin. Tương tác này có thể do tăng nhu động ruột do erythromycin gây ra.

Enzyme cytochrome P450: Kết quả từ in vitro và in vivo các nghiên cứu cho thấy rosuvastatin không phải là chất ức chế cũng không phải là chất cảm ứng của các isoenzyme cytochrome P450. Ngoài ra, rosuvastatin là chất nền kém cho các isoenzyme này. Do đó, các tương tác thuốc do chuyển hóa qua trung gian cytochrom P450 không được mong đợi. Không có tương tác liên quan về mặt lâm sàng nào được ghi nhận giữa rosuvastatin và fluconazole (chất ức chế CYP2C9 và CYP3A4) hoặc ketoconazole (chất ức chế CYP2A6 và CYP3A4).

Tương tác cần điều chỉnh liều rosuvastatin: Khi cần thiết phải dùng đồng thời Crestor với các sản phẩm thuốc khác được biết là làm tăng tiếp xúc với rosuvastatin, nên điều chỉnh liều Crestor. Bắt đầu với liều Crestor 5 mg x 1 lần/ngày nếu mức tăng phơi nhiễm dự kiến ​​(AUC) xấp xỉ 2 lần hoặc cao hơn. Liều tối đa hàng ngày của Crestor nên được điều chỉnh để mức phơi nhiễm rosuvastatin dự kiến ​​sẽ không vượt quá liều Crestor tối đa hàng ngày được đề nghị dùng mà không tương tác với các sản phẩm thuốc. Ví dụ, trong đó liều khuyến cáo của Crestor là 20 mg; liều Crestor dùng kết hợp ritonavir/atazanavir (tăng 3,1 lần) không được vượt quá 5 mg, và liều Crestor dùng với gemfibrozil (tăng 1,9 lần) không được vượt quá 10 mg. 

Các thuốc khác: Sử dụng đồng thời fibrat có thể gây viêm cơ nặng và myoglobin niệu.

Ảnh hưởng của rosuvastatin đối với các sản phẩm thuốc dùng chung: 

Thuốc đối kháng vitamin K: Cũng như các chất ức chế men khử HMG-CoA khác, việc bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều lượng Crestor ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc đối kháng vitamin K (ví dụ như warfarin hoặc một chất chống đông coumarin khác) có thể dẫn đến việc tăng Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR). Ngừng hoặc giảm chuẩn độ Crestor có thể làm giảm INR. Trong những tình huống như vậy, cần theo dõi INR thích hợp.

Thuốc uống tránh thai/liệu pháp thay thế hormone (HRT): Sử dụng đồng thời Crestor và một loại thuốc tránh thai đã làm tăng ethinyl estradiol và norgestrel AUC tương ứng là 26% và 34%. Những nồng độ tăng trong huyết tương này nên được xem xét khi lựa chọn liều thuốc tránh thai. Không có dữ liệu dược động học ở những đối tượng dùng đồng thời Crestor và HRT và do đó không thể loại trừ tác dụng tương tự. Tuy nhiên, sự kết hợp đã được sử dụng rộng rãi ở phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng và được dung nạp tốt.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của rosuvastatin đạt được khoảng 5 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 20%.

Phân bố:

Rosuvastatin phân bố rộng rãi ở gan là nơi chủ yếu tổng hợp cholesterol và thanh thải LDL-C. Thể tích phân bố của rosuvastatin khoảng 134 L. Khoảng 90% rosuvastatin kết hợp với protein huyết tương, chủ yếu là với albumin.

Chuyển hóa:

Rosuvastatin ít bị chuyển hóa (khoảng 10%). Các nghiên cứu in vitro về chuyển hóa có sử dụng các tế bào gan của người xác định rằng rosuvastatin là một chất nền yếu cho sự chuyển hóa qua cytochrom P450. CYP2C9 là chất đồng enzyme chính tham gia vào quá trình chuyển hóa, 2C19, 3A4 và 2D6 tham gia ở mức độ thấp hơn. Chất chuyển hóa chính được xác định là N-desmethyl và lactone. Chất chuyển hóa N-desmethyl có hoạt tính yếu hơn khoảng 50% so với rosuvastatin trong khi dạng lactone không có hoạt tính về mặt lâm sàng. Rosuvastatin chiếm hơn 90% hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong tuần hoàn.

Đào thải:

Khoảng 90% liều rosuvastatin được thải trừ ở dạng không đổi qua phân (bao gồm hoạt chất được hấp thu và không được hấp thu) và phần còn lại được bài tiết ra nước tiểu. Khoảng 5% được bài tiết ra nước tiểu dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 19 giờ. Thời gian bán thải không tăng khi dùng liều cao hơn. Độ thanh thải trong huyết tương trung bình khoảng 50 L/giờ (hệ số biến thiên là 21,7%). Giống như các chất ức chế men HMG-CoA reductase khác, sự vận chuyển rosuvastatin qua gan cần đến chất vận chuyển qua màng OATP-C. Chất vận chuyển này quan trọng trong việc đào thải rosuvastatin qua gan.

Tính tuyến tính:

Mức độ tiếp xúc của rosuvastatin tính theo nồng độ và thời gian tăng tỉ lệ với liều dùng. Không có sự thay đổi nào về các thông số dược động học sau nhiều liều dùng hằng ngày.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Tuổi tác và giới tính: tác động của tuổi tác hoặc giới tính trên dược động học của rosuvastatin không liên quan về mặt lâm sàng trên người trưởng thành. Dược động học của rosuvastatin trên trẻ em và thiếu niên bị tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử thì tương tự trên người tình nguyện trưởng thành.

Chủng tộc: các nghiên cứu dược động học cho thấy AUC và C_max, tăng khoảng gấp 2 lần ở người Châu Á sống ở Châu Á so với người da trắng sống ở phương Tây. Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền và môi trường đối với sự thay đổi này chưa xác định được. Một phân tích dược động học theo quần thể dân cư cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học ở các nhóm người da trắng và người da đen.

Suy thận: trong nghiên cứu trên người suy thận ở nhiều mức độ khác nhau cho thấy rằng bệnh thận từ nhẹ đến vừa không ảnh hưởng đến nồng độ rosuvastatin hoặc chất chuyển hoá N-desmethyl trong huyết tương. Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine huyết tương < 30 ml/phút) có nồng độ thuốc trong huyết tương tăng cao gấp 3 lần và nồng độ chất chuyển hoá N-desmethyl tăng cao gấp 9 lần so với người tình nguyện khoẻ mạnh. Nồng độ của rosuvastatin trong huyết tương ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu cao hơn khoảng 50% so với người tình nguyện khỏe mạnh.

Suy gan: trong nghiên cứu trên người tổn thương gan ở nhiều mức độ khác nhau, không có bằng chứng về tăng mức tiếp xúc của rosuvastatin tính theo nồng độ và thời gian ở những bệnh nhân có điểm số Child-Pugh ≤ 7. Tuy nhiên, 2 bệnh nhân với điểm số Child-Pugh là 8 và 9 có mức độ tiếp xúc của rosuvastatin tính theo nồng độ và thời gian tăng lên tối thiểu gấp 2 lần so với người có điểm số Child-Pugh thấp hơn. Không có kinh nghiệm ở những bệnh nhân với điểm số Child-Pugh > 9.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng:

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào trên người dựa trên các nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính thuốc khi dùng liều lặp lại, độc tính trên gen và khả năng gây ung thư. Một nghiên cứu trước và sau khi sinh ở chuột cho thấy độc tính trên hệ sinh sản là hiển nhiên từ việc giảm kích thước, khối lượng và sự sống sót của chuột con. Những tác động này được ghi nhận ở các liều độc cho chuột mẹ ở liều cao hơn gấp nhiều lần so với liều điều trị.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác động:

Rosuvastatin là một chất ức chế chọn lọc và cạnh tranh men HMG-CoA reductase, là men xúc tác quá trình chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A thành mevalonate, một tiền chất của cholesterol. Vị trí tác động chính của rosuvastatin là gan, cơ quan đích làm giảm cholesterol.

Rosuvastatin làm tăng số lượng thụ thể LDL trên bề mặt tế bào ở gan, do vậy làm tăng hấp thu và dị hóa LDL và ức chế sự tổng hợp VLDL ở gan, vì vậy làm giảm các thành phần VLDL và LDL.

Tác động dược lực:

Crestor làm giảm sự tăng nồng độ LDL-cholesterol, cholesterol toàn phần và triglyceride và làm tăng HDL-cholesterol. Thuốc cũng làm giảm ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG và làm tăng ApoA-I (xem bảng 1 và 2). CRESTOR cũng làm giảm các tỷ lệ LDL-C/HDL-C, C toàn phần/HDL-C, non HDL-C/HDL-C và ApoB/ApoA-l.

Bảng 2: Đáp ứng theo liều ở bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát (Loại IIa và IIb) (mức thay đổi trung bình (%) so với trước khi điều trị)

Bảng 3: Đáp ứng theo liều ở bệnh nhân bị tăng triglycerid (Type IIb hoặc type IV) (% thay đổi bình quân so với ban đầu)

Hiệu quả trị liệu đạt được trong vòng 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị và 90% đáp ứng tối ưu đạt được trong 2 tuần. Đáp ứng tối ưu thường đạt được vào khoảng 4 tuần và được duy trì sau đó.

Hiệu quả lâm sàng:

CRESTOR được chứng minh có hiệu quả ở nhóm bệnh nhân người lớn tăng cholesterol máu, có hay không có tăng triglycerid máu, bất kỳ chủng tộc, giới tính hay tuổi tác và ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt như đái tháo đường hoặc bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình.

Từ các dữ liệu nghiên cứu pha III, CRESTOR chứng tỏ có hiệu quả trong điều trị ở hầu hết các bệnh nhân tăng cholesterol máu loại IIa và IIb (LDL-C trung bình trước khi điều trị khoảng 4,8 mmol/l) theo các mục tiêu điều trị của Hội Xơ Vữa Mạch Máu Châu Âu (European Atherosclerosis Society- EAS; 1998); khoảng 80% bệnh nhân được điều trị bằng CRESTOR 10mg đã đạt được các mục tiêu điều trị của EAS về nồng độ LDL-C ( < 3 mmol/l).

Trong 1 nghiên cứu lớn, 435 bệnh nhân tăng cholesterol máu di truyền gia đình kiểu dị hợp tử đã được cho dùng CRESTOR từ 20 – 80mg theo thiết kế điều chỉnh tăng liều. Người ta thấy là tất cả các liều CRESTOR đều có tác động có lợi trên các thông số lipid và đạt được các mục tiêu điều trị. Sau khi chỉnh đến liều hằng ngày 40 mg (12 tuần điều trị), LDL-C giảm 53%. 33% bệnh nhân đạt được các mục tiêu của EAS về nồng độ LDL-C ( < 3 mmol/l).

Trong một nghiên cứu mở, điều chỉnh liều tăng dần, 42 bệnh nhân tăng cholesterol máu di truyền kiểu đồng hợp tử được đánh giá về đáp ứng điều trị với liều CRESTOR 20 – 40mg. Tất cả bệnh nhân nghiên cứu đều có độ giảm trung bình LDL-C là 22%.

Trong các nghiên cứu lâm sàng với một số lượng bệnh nhân nhất định, CRESTOR chứng tỏ có hiệu quả phụ trợ trong việc làm giảm triglyceride khi được sử dụng phối hợp với fenofibrate và làm tăng nồng độ HDL-C khi sử dụng phối hợp với niacin (xem Lưu Ý và Thận Trọng Khi Sử Dụng).

Rosuvastatin chưa được chứng minh là có thể ngăn chặn các biến chứng có liên quan đến sự bất thường về lipid như bệnh mạch vành vì các nghiên cứu về giảm tỷ lệ tử vong và giảm tỷ lệ bệnh lý khi dùng CRESTOR đang được thực hiện.

Đánh giá tác dụng trên độ dày lớp nội trung mạc: nghiên cứu đánh giá rosuvastatin 40mg (METEOR), hiệu quả điều trị của CRESTOR trên xơ vữa động mạch cảnh được đánh giá bằng siêu âm 2 chiều (B-mode) ở những bệnh nhân bị tăng LDL-C, có nguy cơ bệnh động mạch vành thấp (thang điểm nguy cơ Framingham < 10% trong 10 năm) và xơ vữa động mạch dưới lâm sàng có dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh (cIMT).

Trong nghiên cứu lâm sàng mù đôi, đối chứng với giả dược, 984 bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên (trong đó có 876 người đã được phân tích), bằng CRESTOR 40mg hoặc giả dược 1 lần/ngày với tỉ lệ là 5:2. Siêu âm thành động mạch cảnh được sử dụng để xác định tỉ lệ thay đổi trung bình lớp nội trung mạc dày nhất hàng năm ở 12 điểm đo trên mỗi bệnh nhân so với ban đầu trong 2 năm. Sự khác biệt về tỉ lệ thay đổi lớp nội trung mạc dày nhất của tất cả 12 vị trí động mạch cảnh giữa bệnh nhân điều trị bằng CRESTOR và bệnh nhân dùng giả dược là -0,0145 mm/năm (95% Cl -0,0196, -0,0093; p < 0,0001). Tỉ lệ thay đổi hàng năm so với trước khi điều trị của nhóm dùng giả dược là +0,0131 mm/năm (p< 0,0001). Tỷ lệ thay đổi hằng năm so với trước khi điều trị ở nhóm CRESTOR là -0,0014 mm/năm (p = 0,32).

Ở từng bệnh nhân trong nhóm dùng CRESTOR, 52,1% bệnh nhân chứng tỏ không có sự tiến triển bệnh (được định nghĩa là tỉ lệ thay đổi có giá trị âm hàng năm), so với 37,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược.

Rối loạn bêta lipoprotein máu nguyên phát (tăng lipoprotein máu type III):

Trong nghiên cứu chéo, mù đôi, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có 32 bệnh nhân (27 người có đột biến ɛ2/ɛ2 và 4 người có đột biến apo E [Arg145Cys] bị rối loạn bêta lipoprotein máu nguyên phát (tăng lipoprotein máu type III) tham gia được khởi đầu bằng chế độ ăn kiêng trong 6 tuần theo Điều trị thay đổi lối sống (TLC) của NCEP. Sau giai đoạn 6 tuần ăn kiêng, bệnh nhân được ngẫu nhiên điều trị phối hợp với chế độ ăn kiêng trong 6 tuần bằng liệu pháp rosuvastatin 10mg tiếp theo là rosuvastatin 20mg, hoặc rosuvastatin 20mg tiếp theo là rosuvastatin 10mg. CRESTOR làm giảm cholesterol không phải HDL (thông số nghiên cứu chính) và nồng độ lipoprotein còn lại trong tuần hoàn. Kết quả được trình bày trong bảng bên dưới.

Bảng 4: Các tác động thay đổi lipid máu của rosuvastatin 10mg và 20mg trong bệnh rối loạn bêta lipoprotein máu nguyên phát (tăng lipoprotein máu type III) sau 6 tuần điều trị được thể hiện bằng trung vị phần trăm thay đổi (95% Cl) so với giá trị ban đầu (N=32)

Bệnh nhi tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử:

Trong 1 nghiên cứu 12 tuần, đối chứng với giả dược, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, 176 bệnh nhi và thiếu niên (97 nam và 79 nữ) bị tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử được điều trị ngẫu nhiên bằng rosuvastatin 5mg, 10mg, 20mg hoặc giả dược hằng ngày. Các bệnh nhân có độ tuổi từ 10 đến 17 tuổi (tuổi trung vị là 14 tuổi) với khoảng 30% bệnh nhân từ 10 đến 13 tuổi và khoảng 17%, 18%, 40%, 25% bệnh nhân dạy thì tương ứng theo phân loại Tanner độ II, III, IV và V. Các bệnh nhi nữ phải có kinh nguyệt ít nhất 1 năm. Mức LDL-C trung bình tại thời điểm ban đầu là 233 mg/dL (trong khoảng 129 đến 399 mg/dL). Tiếp theo sau nghiên cứu mù đôi 12 tuần là 1 pha điều chỉnh liều nhãn mở 40 tuần, trong đó các bệnh nhân được dùng rosuvastatin hằng ngày với liều 5mg, 10mg, 20mg.

Rosuvastatin làm giảm đáng kể LDL-C (thông số nghiên cứu chính), cholesterol toàn phần và nồng độ apoB ở mỗi mức liều khi so với nhóm giả dược. Kết quả được trình bày ở bảng 5 bên dưới.

Bảng 5: Tác động thay đổi lipid của rosuvastatin ở những bệnh nhi từ 10 đến 17 tuổi bị tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử (bình phương nhỏ nhất của trung bình % thay đổi giữa giá trị ban đầu và giá trị ở tuần 12)

^a % thay đổi trung vị.

^b Sự khác biệt so với giả dược không có ý nghĩa về mặt thống kê.

Ở tuần thứ 12 của giai đoạn điều trị mù đôi, tỉ lệ % bệnh nhân đạt được LDL-C mục tiêu < 110 mg/dL (2,8 mmol/l) là 0% ở nhóm giả dược, 12% ở nhóm dùng rosuvastatin 5mg, 41% ở nhóm dùng rosuvastatin 10mg, 41% ở nhóm dùng rosuvastatin 20mg. Trong giai đoạn nghiên cứu 40 tuần, nhãn mở, 71% bệnh nhân được điều chỉnh đến liều cao nhất 20mg và 41% bệnh nhân đạt được LDL-C mục tiêu là 110 mg/dL.

Hiệu quả dài hạn của rosuvastatin khi bắt đầu điều trị từ tuổi thiếu niên để làm giảm tỉ lệ bệnh và tỉ lệ tử vong lúc trưởng thành chưa được thiết lập.

Phòng ngừa bệnh tim mạch nguyên phát:

Thử nghiệm lâm sàng can thiệp đánh giá rosuvastatin trong phòng ngừa tiên phát (nghiên cứu JUPITER), hiệu quả của CRESTOR (rosuvastatin calcium) trên tần suất các biến cố tim mạch lớn được đánh giá trên 17802 nam ( ≥ 50 tuổi) và nữ ( ≥ 60 tuổi) là những người chưa có bằng chứng lâm sàng về bệnh tim mạch, nồng độ LDL-C < 130 mg/dL (3,3 mmol/l) và nồng độ hs-CRP >2 mg/l. Khi bắt đầu nghiên cứu, quần thể nghiên cứu có nguy cơ bệnh mạch vành ước lượng là 11,6% trong 10 năm dựa trên tiêu chuẩn thang điểm nguy cơ Framingham và bao gồm tỷ lệ cao các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ khác như tăng huyết áp (58%), HDL-C thấp (23%), hút thuốc (16%) hoặc có tiền sử gia đình mắc bệnh mạch vành sớm (12%). Các đối tượng tham gia nghiên cứu có giá trị ban đầu LDL-C trung vị là 108 mg/dL và hsCRP là 4,3 mg/L. Các bệnh nhân tham gia được dùng ngẫu nhiên giả dược (n = 8901) hoặc rosuvastatin 20mg 1 lần/ngày (n = 8901) và được theo dõi trong thời gian trung bình 2 năm. Nghiên cứu JUPITER phải ngưng sớm theo những quy tắc xác định trước về ngưng nghiên cứu của Ủy ban độc lập theo dõi tính an toàn dữ liệu (Data Safety Monitoring Board) khi đánh giá hiệu quả trên bệnh nhân dùng rosuvastatin.

Thông số nghiên cứu chính là thông số gộp bao gồm thời gian cho đến khi xảy ra lần đầu bất kì các biến cố tim mạch chính sau: tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, nằm viện do đau thắt ngực không ổn định hoặc thủ thuật tái tưới máu mạch vành.

Rosuvastatin làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố tim mạch chính (252 biến cố ở nhóm giả dược so với 142 biến cố ở nhóm dùng rosuvastatin) với sự giảm nguy cơ tương đối là 44% và giảm nguy cơ tuyệt đối là 1,2%. Sự giảm này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Sự giảm nguy cơ ở thông số nghiên cứu chính đồng nhất với các phân nhóm sau: tuổi, giới tính, chủng tộc, tình trạng hút thuốc, tiền sử gia đình mắc bệnh mạch vành sớm, chỉ số khối cơ thể, LDL-C, HDL-C và nồng độ hsCRP.

Những thành phần cụ thể của thông số nghiên cứu chính được giới thiệu trong biểu đồ 1. Rosuvastatin làm giảm đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong và thủ thuật tái tưới máu mạch vành. Không có sự khác biệt đáng kể về mặt điều trị giữa nhóm dùng rosuvastatin hay giả dược về tử vong do nguy cơ tim mạch hay nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định.

Rosuvastatin làm giảm đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim (6 biến cố tử vong và 62 biến cố không tử vong ở nhóm dùng giả dược so với 9 biến cố tử vong và 22 biến cố không tử vong ở nhóm dùng rosuvastatin) và nguy cơ đột quỵ (6 biến cố tử vong và 58 biến cố không tử vong ở nhóm dùng giả dược so với 3 biến cố tử vong và 30 biến cố không tử vong ở nhóm dùng rosuvastatin).

Trong 1 phân tích phân nhóm hậu kiểm (post-hoc) trên những người tham gia nghiên cứu JUPITER (n = 1405, rosuvastatin = 725, giả dược = 680) với hsCRP ≥ 2 mg/l và không có thêm yếu tố nguy cơ nào khác (hút thuốc, huyết áp ≥ 140/90 hoặc đang điều trị với thuốc trị tăng huyết áp HDL-C thấp) không tính đến tuổi tác, sau khi điều chỉnh đối với nhóm có HDL-C cao, không thấy có ích lợi điều trị đáng kể khi điều trị bằng rosuvastatin.

Biểu đồ 1: Các biến cố tim mạch chính ở nhóm điều trị trong nghiên cứu JUPITER

*Tỉ lệ biến cố/1000 bệnh nhân/năm.

**Chết do bệnh tim mạch bao gồm tử vong do nhồi máu cơ tim, tử vong do đột quỵ và các nguyên nhân khác của tử vong do bệnh tim mạch.

Sau 1 năm, rosuvastatin làm tăng HDL-C và làm giảm LDL-C, hs CRP, cholesterol toàn phần và nồng độ triglyceride huyết thanh (p < 0,001) ở tất cả các thông số khi so sánh với giả dược

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Không bảo quản trên 30°C. Bảo quản trong bao bì gốc.

– Hạn dùng

2 năm kể từ ngày sản xuất.

– Thương hiệu

AstraZeneca.