1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim EUGRA 50 chứa:

• Thành phần hoạt chất: Sildenafil 50mg (Dưới dạng sildenafil citrat).
• Thành phần tá dược: Cellulose vi tinh thể (type 200), calci hydrophosphat khan, natri croscarmellose, magnesi stearat, opadry AMB II white (polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide, glyceryl mono and dicaprylocaprate, sodium lauryl sulfate), màu xanh số 2.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Sildenafil dùng để điều trị các tình trạng rối loạn cương dương, là tình trạng không có khả năng đạt được hoặc duy trì cương cứng đủ để thỏa mãn hoạt động tình dục.
• Sildenafil chỉ có tác dụng khi có kích thích tình dục kèm theo.

3. Cách dùng – Liều dùng

Liều dùng

Người lớn:

• Hầu hết các bệnh nhân được khuyến cáo dùng liều 50 mg khi cần, uống trước khi quan hệ tình dục khoảng 1 giờ.
• Dựa trên sự dung nạp và tác dụng của thuốc, liều có thể tăng lên tới mức tối đa là 100 mg hoặc giảm tới mức 25 mg. Liều khuyến cáo tối đa là 100 mg, số lần dùng tối đa là 1 lần mỗi ngày.
• Đối với bệnh nhân suy thận
• Các trường hợp suy thận nhẹ hoặc trung binh (độ thanh thải Creatinin = 30-80 mL/phút), thì không cần điều chỉnh liều.
• Các trường hợp suy thận nặng (độ thanh thải Creatinin < 30 mL/phút), thì liều nên dùng là 25 mg vì độ thanh thải của sildenafil bị giảm ở những bệnh nhân này.

Đối với bệnh nhân suy gan

• Liều nên dùng là 25 mg vì độ thanh thải của sildenafil bị giảm ở những bệnh nhân này (ví dụ bệnh xơ gan). Đối với bệnh nhân đang phải dùng các thuốc khác.
• Dựa vào mức độ tương tác ở những bệnh nhân đang dùng sildenafil đồng thời với ritonavir (xem mục Tương tác, tương kỵ của thuốc) thì không nên vượt quá một liều đơn tối đa là 25 mg sildenafil trong vòng 48 giờ. Những bệnh nhân đang dùng các thuốc có tác dụng ức chế CYP3A4 (ví dụ erythromycin, saquinavir, ketoconazol, itraconazol) thì liều khởi đầu nên dùng là 25 mg (xem mục Tương tác, tương kỵ của thuốc). Để hạn chế nguy cơ hạ huyết áp tư thế trong quá trình điều trị, bệnh nhân nên được điều trị ổn định khi dùng các thuốc hủy a giao cảm trước khi bắt đầu trị liệu với sildenafil. Thêm vào đó, nên cân nhắc dùng các liều sildenafil thấp hơn khi khởi đầu điều trị (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Đối với trẻ em

• Không dùng sildenafil cho trẻ em dưới 18 tuổi.

Đối với người già

• Không cần phải hiệu chỉnh liều.

Cách dùng

• Viên sildenafil được dùng theo đường uống.

– Quá liều

• Nghiên cứu trên những người tình nguyện dùng liều đơn 800 mg sildenafil cho thấy các tác dụng không mong muốn ở liều này tương tự như ở liều thấp, nhưng tần suất gặp và mức độ thì tăng lên. Trong trường hợp quá liều, yêu cầu phải có các biện pháp hỗ trợ phù hợp.
• Thẩm phân thận không làm tăng độ thanh thải vì sildenafil gắn mạnh với protein huyết tương và không bị thải trừ qua nước tiểu.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng sildenafil cho những bệnh nhân dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Sildenafil làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các nitrat cấp và mạn tính. Vì vậy chống chỉ định dùng sildenafil cho những bệnh nhân đang dùng những chất cung cấp nitric oxyd, các nitrat hữu cơ hay những nitrit hữu cơ dưới bất kỳ hình thức nào dù là thường xuyên hay ngắt quãng (xem mục Tương tác, tương kỵ của thuốc). Chống chỉ định dùng đồng thời các tác nhân ức chế PDE5, bao gồm sildenafil, với chất kích thích guanylate cyclase, như riociguat, do có khả năng gây ra hạ huyết áp triệu chứng.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn

• Nói chung những tác dụng không mong muốn chỉ ở mức thoáng qua, nhẹ hay trung bình. Trong các nghiên cứu liều cố định, tần suất của một vài biến chứng tăng theo liều.
• Các nghiên cứu với liều cố định phản ánh sát thực hơn chế độ liều khuyến cáo. Bản chất các tác dụng không mong muốn trong các nghiên cứu này tương tự như trong các nghiên cứu với liều cố định.
• Các tác dụng không mong muốn thường được báo cáo nhất là đau đầu và đỏ bừng mặt.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc tiết niệu. Thuốc sử dụng trong rối loạn cương dương.

Mã ATC: G04BE03

• Sildenafil là muối citrat của sildenafil, dùng đường uống để điều trị rối dương. Sildenafil có tác dụng ức chế chọn lọc guanosin monophosphat vòng (cGMP – cyclic guanosine monophosphate) – phosphodies- terase đặc hiệu typ 5 (PDES).

Cơ chế tác dụng

• Cơ chế sinh lý cương dương vật kéo theo sự giải phóng nitric oxyd (NO) ở thể hang trong suốt quá trình kích thích tình dục.
• Sau đó NO hoạt hoá men guanylat cyclase, men này làm tăng nồng độ của cGMP từ đó làm giãn cơ trơn mạch máu của thể hang và cho phép dòng máu chảy vào.
• Sildenafil không có tác dụng giản trực tiếp trên thể hang phân lập của người, nhưng nó làm tăng tác dụng của NO bằng cách ức chế PDE5, chất này có tác dụng phân hủy cGMP trong thể hang.
• Khi kích thích tình dục tạo ra sự giải phóng NO tại chỗ, thì sự ức chế PDE5 của sildenafil sẽ làm tăng lượng cGMP trong thể hang, kết quả làm giãn cơ trơn và tăng dòng máu tới thể hang.
• Ở liều đã khuyến cáo thì sildenafil chỉ có tác dụng khi có kích thích tình dục kèm theo. Các nghiên cứu in vitro cho thấy sildenafil ức chế chọn lọc PDES.
• Tác dụng của sildenafil chọn lọc trên PDE5 mạnh hơn các phosphodiesterase đã được biết khác (gấp 10 lần đối với PDE6, > 80 lần đối với PDE1, > 700 lần đối với PDE2, PDE3, PDE4 và PDE7- PDE11). Tác dụng chọn lọc trên PDE5 mạnh gấp 4.000 lần so với PDE3, điều này rất quan trọng vì PDE3 là một men liên quan tới sự co bóp của tim.

Các nghiên cứu lâm sàng

Tim

• Không có sự thay đổi liên quan lâm sàng trên điện tâm đồ (ECGs) của những người nam giới tình nguyện bình thường khi dùng các liều đơn sildenafil lên tới 100mg đường uống.
• Sau khi dùng liều 100mg, huyết áp tâm thu giảm tối đa trung bình là 8,3 mmHg còn huyết áp tâm trương giảm tối đa trung bình là 5,3 mmHg (đo ở tư thế nằm ngửa).
• Những ảnh hưởng lên huyết áp trên những người đang dùng nitrat đồng thời nhiều hơn nhưng cũng chỉ thoáng qua (xem mục Chống chỉ định và Tương tác, tương kỵ của thuốc).
• Nghiên cứu về huyết động trên 14 bệnh nhân bị bệnh động mạch vành nặng (hẹp > 70% ít nhất là 1 động mạch vành) được dùng liễu đơn 100 mg sildenafil thấy rằng huyết áp tâm thu và tâm trương khi nghỉ ngơi giảm đi 7% và 6% so với huyết áp trước khi dùng thuốc. Huyết áp tâm thu động mạch phổi trung bình giảm đi 9%. Sildenafil không tác động tới cung lượng tim và không ảnh hưởng dòng chảy qua các động mạch vành bị hẹp, và tạo ra sự cải thiện (khoảng 13%) trong việc đảo ngược dòng chảy mạch vành được thích bằng adenosine (trong cả các động mạch bị hẹp và các động mạch liên quan).
• Thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng với giả dược trên 144 bệnh nhân rối loạn cương dương và đau thắt ngực ổn định. Những bệnh nhân này dùng thuốc chống đau thắt ngực thường xuyên (ngoại trừ nitrat). Họ phải gắng sức làm việc cho tới mức giới hạn của đau thắt ngực xuất hiện. Ở những bệnh nhân dùng liều đơn 100 mg sildenafil thì thời gian kéo cối xay lâu hơn (19,9 giây; khoảng tin cậy 95%: 0,9 – 38,9 giây) (có ý nghĩa thống kê) so với những bệnh nhân dùng giả dược. Thời gian gắng sức trung bình (được điều chỉnh với mức cơ bản) cho tới giới hạn đau thắt ngực là 423,6 giây ở những người dùng sildenafil và 403,7 giây ở những người dùng giả dược.
• Nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược (với liều sildenafil thay đổi, tối đa 100 mg) trên 568 nam giới bị rối loạn cương dương và tăng huyết áp. Những bệnh nhân này luôn luôn phải dùng ít nhất hai loại thuốc chống tăng huyết áp. Kết quả sildenafil cải thiện khả năng cương 71% ở những người dùng sildenafil so với 18% ở những người dùng giả dược. Tỷ lệ giao hợp thành công ở những người dùng sildenafil 62% so với 26% ở những người dùng giả dược. Tỉ lệ gặp các tác dụng không mong muốn ở những bệnh nhân này cũng tương tự như ở những nhóm bệnh nhân khác, cũng như không thay đổi ở những người dùng 3 hay nhiều hơn các thuốc chống tăng huyết áp.

Thị giác

• Sự khác nhau trong việc phân biệt màu nhẹ và thoáng qua (xanh da trời/xanh lá cây) được phát hiện thấy ở một vài trường hợp dùng test Farnsworth – Munsell 100 hue sau 60 phút khi dùng liều 100 mg, còn sau 120 phút không có một ảnh hưởng nào được chứng minh. Cơ chế chính của sự thay đổi phân biệt màu có liên quan tới việc ức chế PDE6. Loại men này có nhiều ở võng mạc. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng sildenafil ức chế PDE6 kém hơn 10 lần so với PDE5. Sildenafil không có ảnh hưởng nào trên tính linh hoạt của thị lực, sự nhạy cảm cản quang, điện võng mạc đồ, áp lực trong mắt hoặc đo đồng tử. Trong một nghiên cứu ngang có đối chứng ở những bệnh nhân thoái hoá điểm vàng có liên quan tới tuổi (n= 9) thì sildenafil (liều đơn, 100mg) được dung nạp tốt và không có một ảnh hưởng nào có ý nghĩa trên lâm sàng lên các test thị lực (tính linh hoạt của thị lực, lưới Amsler, phân biệt màu, tín hiệu đèn giao thông, thị trường kế Humphrey).

Tính hiệu quả

• Tính hiệu quả và an toàn của sildenafil được đánh giá trong 21 thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược trong thời gian tới 6 tháng. Trên 3000 bệnh nhân rối loạn cương dương (19-87 tuổi) ở tất cả các thể (thể do cơ quan, thể do tâm lý, thể hỗn hợp) được cho dùng sildenafil. Hiệu quả của sildenafil được đánh giá bằng các câu hỏi đánh giá chung, nhật ký cương dương, bảng câu hỏi đánh giá chức năng cương quốc tế IIEF (International Index of Erectile Function), và bảng câu hỏi dành cho các đối tác tình dục của bệnh nhân.
• Hiệu quả của sildenafil là khả năng đạt được và duy trì cương cứng đủ để tiến hành giao hợp. Hiệu quả này đã được chứng minh qua tất cả 21 nghiên cứu trên và được duy trì qua các nghiên cứu mở rộng kéo dài (trên 1 năm). Trong các nghiên cứu dùng liều sildenafil cố định, tỉ lệ cải thiện khả năng cương là 62% (với liều sildenafil 25 mg), 74% (với liều sildenafil 50 mg), và 82% (với liều sildenafil 100 mg) so sánh với kết quả 25% ở nhóm dùng giả dược. Ngoài sự cải thiện khả năng cương thì sildenafil còn cải thiện sự khoái cảm, sự thoả mãn khi giao hợp và sự hài lòng chung.

Qua các thử nghiệm thấy rằng:

• Trên các bệnh nhân đái tháo đường, tỉ lệ cải thiện khả năng cương của sildenafil là 59% so với 16% ở những người dùng giả dược.
• Trên các bệnh nhân cắt tuyến tiền liệt triệt để thì tỉ lệ này là 43% so với 15% ở những người dùng giả được. Trên các bệnh nhân chấn thương tuỷ sống thì tỉ lệ này là 83% so với 12% ở những người dùng giả dược.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Dược động học của sildenafil tương ứng với liều trong khoảng liều khuyến cáo.
• Sildenafil được chuyển hoá chính tại gan (chủ yếu qua cytochrom P450 3A4) và các chất chuyển hoá của nó có hoạt tính giống chất mẹ (sildenafil).

Hấp thu

• Sildenafil được hấp thu nhanh sau khi uống, với sinh khả dụng tuyệt đối trung bình khoảng 41% (dao động từ 25-63%)
• Trên in vitro, nồng độ 3,5 nM sildenafil ức chế men PDE5 của người khoảng 50%. Trên người, nồng độ sildenafil tự do tối đa trung bình sau khi dùng một liều đơn 100 mg là xấp xỉ 18 ng/mL hoặc 38 nM. Các nồng độ tối đa đạt được trong huyết tương từ 30-120 phút (trung bình 60 phút) được quan sát khi uống
• thuốc lúc đói.
• Thức ăn có hàm lượng mỡ cao làm giảm khả năng hấp thu của sildenafil, với thời gian giảm trung bình Tmax là 60 phút, và Cmax giảm trung bình 29%, trái lại mức độ hấp thu không ảnh hưởng đáng kể (diện tích dưới đường cong giảm 11%).

Phân bố

• Thể tích phân bố thuốc trung bình của sildenafil (Vss) là 105 L, phân bố tập trung vào các mô. Sildenafil và chất chuyển hoá ở vòng tuần hoàn lớn của nó là N-desmethyl gắn tới 96% vào protein huyết tương. Việc gắn vào protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độ tổng của nó.
• Nồng độ của sildenafil trong tinh dịch của những người tình nguyện khỏe uống thuốc 90 phút là nhỏ hơn 0,0002% liều sử dụng (trung bình 188 ng).

Chuyển hoá

• Sildenafil được chuyển hóa chủ yếu bởi các men CYP3A4 (đường chính) và CYP2C9 (đường phụ) có ở
• gan.
• Các chất chuyển hoá ở vòng chuyển hoá chính của sildenafil tạo ra từ quá trình N- desmethyl hoá, và sau đó lại được chuyển hóa tiếp.
• Các chất chuyển hoá này có hoạt tính chọn lọc đối với PDE tương tự như sildenafil và trên in vitro tính chọn lọc đối với PDE5 xấp xỉ 50% của chất mẹ
• Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa xấp xỉ là 40% nồng độ chất mẹ.
• Chất chuyển hóa N- desmethyl lại được chuyển hóa tiếp tục, có thời gian bán hủy là 4 giờ.

Thai trừ

• Độ thanh thải toàn bộ của sildenafil là 41 L/h với nửa thời gian pha cuối là 3-5 giờ.
• Sau khi dùng đường uống hay tiêm tĩnh mạch, sildenafil được thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng chất chuyển hóa (khoảng 80% liều uống) và một phần nhỏ qua nước tiểu (khoảng 13% liều uống). 

Dược động học ở các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Người già

• Trên những người già khỏe mạnh (từ 65 tuổi trở lên), độ thanh thải của sildenafil giảm đi, kết quả là nồng độ sildenafil và chất chuyển hóa có hoạt tính N-desmethyl trong huyết tương cao hơn khoảng 90% so với nồng độ những chất này ở những người tình nguyện trẻ khỏe mạnh (từ 18 – 45 tuổi). Do sự gắn kết sildenafil vào protein huyết tương phụ thuộc vào tuổi, nồng độ tự do của sildenafil trong huyết tương tăng tương ứng khoảng 40%.

Người suy thận

• Trên những người suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin = 50 – 80mL/phút) hay trung bình (độ thanh thải creatinin = 30 – 49 mL/phút), khi dùng một liều đơn sildenafil (50 mg), không thấy có bất cứ sự thay đổi nào về dược động học.
• Trên những người suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30mL/phút ), độ thanh thải của sildenafil bị giảm, đã làm tăng xấp xỉ gấp đôi diện tích dưới đường cong AUC (100%) và Cmax (88%) so với người ở cùng độ tuổi nhưng không bị suy thận (xem mục Liều dùng, cách dùng).
• Thêm vào đó, các giá trị Cmax. và AUC của chất chuyển hóa N-desmethyl tăng có ý nghĩa 200% và 79% lần lượt ở các đối tượng suy thận nặng so với ở các đối tượng chức năng thận bình thường. 

Người suy gan

• Trên những người xơ gan (Child-Pugh A, Child-Pugh B), độ thanh thải của sildenafil bị giảm, kết quả làm tăng diện tích dưới đường cong AUC (85%) và C (47% ) so với người không bị suy gan ở cùng độ tuổi (xem mục Liều dùng, cách dùng). Dược động học của sildenafil ở bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C) chưa được nghiên cứu.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén hình oval, bao phim màu xanh dương, một mặt khum trơn, một mặt có khắc chữ ‘BOSTON’, cạnh và thành viên lành lặn.

– Thông tin khác

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

• Không tìm thấy bằng chứng nào về khả năng gây ung thư trong một nghiên cứu trên chuột cống kéo dài 24 tháng dùng liều lớn gấp 42 lần (tính theo mg/kg) và gần gấp 5 lần (tính theo mg/m) so với liều tối đa đã khuyến cáo dùng trên người (Maximum Recommended Human Dose – MRDH) và một nghiên cứu khác trên chuột nhắt kéo dài 18 – 21 tháng với liều lớn gấp 21 lần (tính theo mg/kg) và gấp 2 lần (tính theo mg/m) so với liều dùng tối đa ở người đã được khuyến cáo (MRDH).
• Các test gây đột biến ở vi khuẩn và in vivo đều âm tính.
• Không có một ảnh hưởng nào lên tính chuyển động và hình thái của tỉnh trùng sau khi dùng liều đơn 100 mg sildenafil trên những người tình nguyện khỏe mạnh.

– Bảo quản

Bảo quản nơi khô, dưới 30°C, tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Vỉ Al/PVC. Hộp 01 vỉ x 4 viên nén bao phim kèm theo tờ hướng dẫn sử dụng.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược phẩm Boston Việt Nam.