1. Thành phần

Mỗi viên: Ibrutinib 140 mg.

• Tá dược: Lõi viên nang: natri croscarmellose, magnesium stearate, cellulose vi tinh thể, natri laurilsulfate (E487).
• Vỏ nang: gelatin; titanium dioxide (E171).
• Mực in: shellac, oxid sắt đen (E172), propylene glycol (E1520).

2. Công dụng (Chỉ định)

• IMBRUVICA đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma – MCL) tái phát hoặc kháng trị.
• IMBRUVICA đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho (CLL) chưa được điều trị trước đó (xem mục Dược lực học).
• IMBRUVICA đơn trị liệu hoặc kết hợp với bendamustine và rituximab (BR) được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị CLL đã được điều trị ít nhất một trị liệu trước đó.
• IMBRUVICA đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh tăng macroglobulin huyết (Waldenström’s macroglobulinemia – WM) đã được điều trị ít nhất một trị liệu trước đó, hoặc trong điều trị bước đầu (first-line) cho bệnh nhân không phù hợp với điều trị hóa miễn dịch (chemo-immunotherapy).

3. Cách dùng – Liều dùng

Uống IMBRUVICA một lần mỗi ngày với một cốc nước vào khoảng cùng một thời điểm mỗi ngày. Nên nuốt nguyên viên nang với nước mà không mở, bẻ hoặc nhai. Không được uống IMBRUVICA với nước bưởi hoặc nước cam đắng (Seville orange) (xem mục Tương tác)

Liều dùng

U lympho tế bào vỏ (MCL): Liều khuyến cáo để điều trị MCL là 560 mg (bốn viên nang) một lần mỗi ngày.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho (CLL) và bệnh tăng macroglobulin huyết (Waldenström’s macroglobulinemia-WM):

• Liều khuyến cáo để điều trị CLL, hoặc đơn trị liệu hoặc kết hợp, là 420 mg (ba viên nang) một lần mỗi ngày (xem mục Dược lực học để có thông tin chi tiết về phác đồ kết hợp).
• Liều khuyến cáo để điều trị WM là 420 mg (ba viên nang) một lần mỗi ngày.
• Nên điều trị liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không dung nạp.

Hiệu chỉnh liều

• Các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình và mạnh làm tăng nồng độ ibrutinib (xem các mục Cảnh báo và thận trọng và Tương tác).
• Khi kết hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình, nên giảm liều ibrutinib xuống còn 280 mg một lần mỗi ngày (hai viên nang).
• Khi kết hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh, nên giảm liều ibrutinib xuống còn 140 mg một lần mỗi ngày (một viên nang) hoặc tạm ngừng đến 7 ngày.
• Nên tạm ngừng điều trị với IMBRUVICA khi có bất kỳ khởi phát mới hoặc tiến triển xấu đi của độc tính không phải huyết học độ ≥ 3, giảm bạch cầu trung tính có nhiễm trùng hoặc sốt ≥ độ 3, hoặc độc tính huyết học độ 4. Khi triệu chứng độc tính được giải quyết về độ 1 hoặc độ ban đầu (phục hồi) thì có thể tái điều trị IMBRUVICA với liều khởi đầu. Nếu độc tính tái phát, liều một lần mỗi ngày nên giảm đi một viên nang (140 mg). Nếu cần thiết nên cân nhắc giảm thêm một viên 140 mg. Ngừng điều trị nếu độc tính còn dai dẳng hoặc tái phát sau hai lần giảm liều.

Khuyến cáo hiệu chỉnh liều được mô tả dưới đây:

Quá liều

Dữ liệu về ảnh hưởng của quá liều IMBRUVICA còn hạn chế. Không đạt được liều dung nạp tối đa trong nghiên cứu pha 1 mà trong đó bệnh nhân dùng liều lên đến 12,5 mg/kg/ngày (1.400 mg/ngày). Trong một nghiên cứu riêng biệt, một người khỏe mạnh đã nhận liều 1.680 mg và đã có tăng men gan độ 4 có hồi phục [aspartate aminotransferase (AST) và alanine aminotransferase (ALT)]. Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối với IMBRUVICA. Bệnh nhân uống nhiều hơn liều khuyến cáo cần được theo dõi chặt chẽ và điều trị hỗ trợ thích hợp.

Quên liều

Nếu không uống một liều theo thời gian đã định thì nên uống thuốc càng sớm càng tốt vào cùng ngày đó và tiếp tục lịch trình đã định vào ngày tiếp theo. Bệnh nhân không nên uống thêm thuốc để bù liều đã quên.

Nhóm dân số đặc biệt

• Cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều đặc biệt cho bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi).
• Suy thận: Không tiến hành nghiên cứu lâm sàng chuyên biệt ở bệnh nhân suy thận. Trong các nghiên cứu lâm sàng với IMBRUVICA, bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình đã được điều trị. Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (thanh thải creatinine > 30mL/phút). Nên duy trì bù nước và theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh định kỳ. Sử dụng IMBRUVICA cho bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinine < 30mL/phút) chỉ khi lợi ích vượt trội nguy cơ và theo dõi sát các dấu hiệu độc tính. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh nhân lọc máu (xem mục Dược động học).
• Suy gan: Ibrutinib được chuyển hóa tại gan. Trong một nghiên cứu suy gan, dữ liệu cho thấy nồng độ ibrutinib tăng (xem mục Dược động học). Đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A), liều khuyến cáo là 280 mg mỗi ngày (hai viên nang). Đối với bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B), liều khuyến cáo là 140 mg mỗi ngày (một viên nang). Theo dõi các dấu hiệu độc tính của IMBRUVICA trên bệnh nhân và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều nếu cần. Khuyến cáo không sử dụng IMBRUVICA cho bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).
• Bệnh tim nặng: Bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng đã bị loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng của IMBRUVICA.
• Bệnh nhân nhi: Chưa thiết lập tính an toàn và hiệu quả của IMBRUVICA ở trẻ em và trẻ vị thành niên từ 0 đến 18 tuổi. Hiện chưa có dữ liệu.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong mục Thành phần.
• Sử dụng các chế phẩm chứa cỏ St. John bị chống chỉ định ở những bệnh nhân điều trị với IMBRUVICA.

5. Tác dụng phụ

• Rất thường gặp: viêm phổi, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm xoang, nhiễm trùng da, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu; đau đầu, xuất huyết, vết bầm; tiêu chảy, nôn, viêm miệng, buồn nôn, táo bón; phát ban; đau khớp, co cứng cơ, đau cơ xương sốt, phù ngoại biên.
• Thường gặp: nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn đường niệu, ung thư da không hắc tố, ung thư tế bào đáy, ung thư biểu mô tế bào gai, giảm bạch cầu trung tính có sốt, tăng bạch cầu, tăng lympho bào; bệnh phổi kẽ; h/c ly giải khối u, tăng acid uric máu, chóng mặt, nhìn mờ; rung nhĩ, nhịp nhanh thất; máu tụ dưới màng cứng, chảy máu mũi, đốm xuất huyết, tăng huyết áp; mày đay, ban đỏ, gãy móng.

7. Dược lý

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý điều trị: thuốc chống loạn sản, ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE27.

Cơ chế tác dụng

Ibrutinib là một chất ức chế tyrosine kinase Bruton (BTK) mạnh, phân tử nhỏ. Ibrutinib tạo liên kết cộng hóa trị với một nhánh cystein (Cys-481) tại vị trí hoạt động của BTK, dẫn đến sự ức chế bền vững hoạt động của enzyme BTK. BTK, thành viên nhóm kinase Tec, là một phân tử tín hiệu quan trọng của thụ thể kháng nguyên tế bào B (BCR) và con đường thụ thể cytokine. Con đường BCR liên quan đến sinh bệnh học của một số bệnh lý ác tính tế bào B, bao gồm MCL, u lympho tế bào B lớn lan tỏa (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL), u lympho thể nang và CLL. Vai trò then chốt của BTK trong dẫn truyền tín hiệu thông qua các thụ thể bề mặt tế bào B dẫn đến hoạt hóa các con đường cần thiết cho tế bào B hướng động, hóa động và bám dính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy ibrutinib ức chế một cách hiệu quả sự tăng sinh và sự sống còn của tế bào B ác tính trên in vivo cũng như sự di cư của tế bào và sự bám dính vào cơ chất trên in vitro.

Tăng tế bào lympho máu

• Khi bắt đầu điều trị, số lượng tế bào lympho tăng có hồi phục (ví dụ tăng ≥50% so với giá trị ban đầu và số lượng tuyệt đối > 5.000/mcL), thường đi kèm giảm hạch bạch huyết, đã gặp ở khoảng ba phần tư số bệnh nhân CLL điều trị với IMBRUVICA. Cũng quan sát thấy ảnh hưởng này trên khoảng một phần ba số bệnh nhân MCL tái phát hoặc kháng trị được điều trị với IMBRUVICA. Tăng tế bào lympho máu quan sát được này là một tác dụng dược lực học và không được coi là bệnh tiến triển khi không thấy các dấu hiệu lâm sàng khác. Trong cả hai loại bệnh, tăng tế bào lympho điển hình thường xuất hiện trong tháng đầu điều trị với IMBRUVICA và thường hồi phục trong vòng trung vị 8 tuần ở bệnh nhân MCL và 14 tuần ở bệnh nhân CLL. Cũng quan sát thấy ở một số bệnh nhân có tăng số lượng lớn lympho bào lưu thông (ví dụ > 400.000/mcL).
• Không quan sát thấy tăng tế bào lympho ở bệnh nhân WM điều trị với IMBRUVICA.

Kết tập tiểu cầu in vitro

• Trong một nghiên cứu in vitro, ibrutinib ức chế kết tập tiểu cầu gây ra bởi collagen. Ibrutinib không cho thấy gây ức chế kết tập tiểu cầu đáng kể ở những người đang dùng thuốc đối kháng ức chế kết tập tiểu cầu.
• Ảnh hưởng đến khoảng QT/QTc và điện sinh lý tim.
• Ảnh hưởng của ibrutinib đến khoảng QTc được đánh giá trên 20 nam giới và nữ giới khỏe mạnh trong một nghiên cứu QT mù đôi, ngẫu nhiên với giả dược và thuốc có hoạt chất. Tại một liều trên liều điều trị ở mức 1680 mg, ibrutinib không làm kéo dài khoảng QTc mà gây ra bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào. Giới hạn trên lớn nhất của 2 bên khoảng tin cậy CI 90% đối với sự khác biệt trung bình được điều chỉnh ban đầu giữa ibrutinib và giả dược là thấp hơn 10 ms. Trong cùng nghiên cứu này, đã thấy khoảng QTc ngắn lại phụ thuộc liều (-5,3 ms [90% CI: -9,4; -1,1] tại Cmax là 719 ng/mL sau liều cao hơn liều điều trị ở mức 1680 mg).

An toàn và hiệu quả lâm sàng.

U lympho tế bào vỏ

• An toàn và hiệu quả của IMBRUVICA trên bệnh nhân MCL tái phát hoặc kháng trị đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha 2 đa trung tâm, nhãn mở (PCYC-1104-CA) trên 111 bệnh nhân. Tuổi trung vị là 68 tuổi (từ 40 đến 84 tuổi), 77% là nam giới và 92% là da trắng. Những bệnh nhân có tình trạng hoạt động theo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 3 bị loại khỏi nghiên cứu. Trung vị thời gian từ khi chẩn đoán là 42 tháng, và trung vị số lượng điều trị trước đó là 3 (trong khoảng 1 đến 5 điều trị), bao gồm 35% với hóa trị liều cao trước đó, 43% với bortezomib trước đó, 24% với lenalidomide trước đó, và 11% với cấy ghép tế bào gốc tự thân hay đồng loại trước đó. Tại thời điểm ban đầu, khi sàng lọc có 39% bệnh nhân có bệnh lan rộng (≥ 5 cm), 49% có điểm nguy cơ cao theo chỉ số tiên lượng quốc tế MCL đơn giản hóa (MIPI), và 72% có bệnh tiến triển (ngoài hạch và/hoặc ảnh hưởng đến tủy xương).
• Uống IMBRUVICA 560 mg một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được. Đáp ứng khối u được đánh giá theo tiêu chí của Nhóm làm việc quốc tế (IWG- International Working Group) cho bệnh u lympho không Hodgkin (NHL). Tiêu chí chính của nghiên cứu này là tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) theo đánh giá của nghiên cứu viên.
• Dữ liệu về hiệu quả được đánh giá thêm bởi Hội đồng Đánh giá độc lập (IRC) cho thấy ORR là 69%, với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) 21% và tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) 48%. IRC ước tính trung vị DOR là 19,6 tháng.
• Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của IMBRUVICA là độc lập với điều trị trước đó bao gồm bortezomib và lenalidomide hoặc các yếu tố nguy cơ/tiên lượng nền, bệnh lan rộng (bulky disease), giới tính hoặc tuổi tác.
• Đã chứng minh được tính an toàn và hiệu quả của IMBRUVICA trong một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm trên 280 bệnh nhân MCL đã được điều trị ít nhất một trị liệu trước đó (Nghiên cứu MCL 3001). Bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên 1:1 để nhận IMBRUVICA 560 mg uống một lần mỗi ngày trong 21 ngày hoặc temsirolimus đường tĩnh mạch ở liều 175 mg vào các Ngày 1, 8, 15 của chu kỳ đầu tiên, tiếp nối bởi 75 mg vào các Ngày 1, 8, 15 của mỗi chu kỳ 21 ngày sau đó. Cả hai nhóm được điều trị liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được. Tuổi trung vị là 68 tuổi (khoảng 34; 88 tuổi), 74% là nam giới và 87% da trắng. Thời gian trung vị cho đến khi chẩn đoán là 43 tháng, trung vị số lượng trị liệu trước đó là 2 (khoảng 1 đến 9 trị liệu), bao gồm 51% hóa trị liều cao trước đó, 18% với bortezomib trước đó, 5% với lenalidomide trước đó, và 24% cấy ghép tế bào gốc trước đó. Tại thời điểm ban đầu, khi sàng lọc có 53% bệnh nhân có bệnh lan rộng (≥ 5cm), 21% có điểm nguy cơ cao theo chỉ số MIPI đơn giản hóa, 60% có bệnh ngoài hạch và 54% có ảnh hưởng tủy xương.
• Sống còn không tiến triển bệnh (PFS) đã được đánh giá bởi IRC theo số lượng tiêu chí IWG sửa đổi đối với bệnh u lympho không Hodgkin (NHL).
• Tỷ lệ bệnh nhân điều trị với ibrutinib có triệu chứng u lympho tiến triển xấu có ý nghĩa lâm sàng nhỏ hơn so với bệnh nhân điều trị với temsirolimus (27% so với 52%) và thời gian đến khi triệu chứng xấu đi xảy ra chậm hơn ở ibrutinib so với temsirolimus (tỷ số nguy hại 0,27; p < 0,0001).

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho

Bệnh nhân CLL chưa điều trị trước đó:

• Một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở (PCYC-1115-CA) so sánh IMBRUVICA với chlorambucil đã được thực hiện trên bệnh nhân ≥ 65 tuổi bị CLL chưa từng được điều trị. Bệnh nhân từ 65 đến 70 tuổi cần có ít nhất một bệnh kèm mà bị loại khỏi việc sử dụng liệu pháp hóa miễn dịch ban đầu (front-line) với fludarabine, cyclophosphamide, và rituximab. Bệnh nhân (n = 269) được phân ngẫu nhiên 1:1 để dùng hoặc IMBRUVICA 420 mg mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được, hoặc chlorambucil với liều khởi đầu 0,5 mg/kg vào ngày 1 và 15 cho mỗi chu kỳ 28 ngày trong tối đa 12 chu kỳ, với sự chấp nhận tăng liều cho từng bệnh nhân lên đến 0,8 mg/kg phụ thuộc vào khả năng dung nạp. Sau khi khẳng định bệnh tiến triển, bệnh nhân trong nhóm dùng chlorambucil được chuyển sang dùng ibrutinib.
• Trung vị tuổi là 73 tuổi (từ 65 đến 90 tuổi), 63% là nam giới, và 91% là da trắng. 91% bệnh nhân có tình trạng hoạt động ECOG ban đầu là 0 hoặc 1 và 9% có tình trạng hoạt động ECOG là 2. Nghiên cứu tuyển chọn 269 bệnh nhân CLL. Tại thời điểm ban đầu, 45% bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng tiến xa (Giai đoạn Rai III hoặc IV), 35% bệnh nhân có ít nhất một khối u ≥ 5cm, 39% có thiếu máu tại thời điểm ban đầu, 23% có giảm tiểu cầu tại thời điểm ban đầu, 65% có tăng microglobulin β2 > 3500 mcg/L, 47% có CrCL < 60 mL/phút, và 20% bệnh nhân có biểu hiện mất đoạn del11q.
• Sống không tiến triển bệnh (PFS) được đánh giá bởi IRC theo tiêu chí của Hội nghị quốc tế về CLL (IWCLL) cho thấy giảm có ý nghĩa thống kê 84% nguy cơ tử vong hoặc tiến triển ở nhóm dùng IMBRUVICA. Kết quả về hiệu quả của Nghiên cứu PCYC-1115-CA được trình bày ở Bảng 3 và đường cong Kaplan-Meier cho PFS và OS được trình bày ở Hình 2 và 3 tương ứng.
• Đã có cải thiện tiểu cầu hoặc hemoglobin một cách bền vững đáng kể có ý nghĩa thống kê trong nhóm dân số ITT ưu thế cho nhóm ibrutinib hơn nhóm chlorambucil. Ở bệnh nhân có giảm tế bào ở thời điểm ban đầu, cải thiện về mặt huyết học bền vững ở nhóm ibrutinib so với chlorambucil tương ứng là: tiểu cầu 77,1% so với 42,9%; hemoglobin 84,3% so với 45,5%.

Bệnh nhân CLL đã nhận ít nhất một trị liệu trước đó:

• Đã chứng minh tính an toàn và hiệu quả của IMBRUVICA trên bệnh nhân CLL trong một nghiên cứu không đối chứng và một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng. Một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm (PCYC-1102-CA) bao gồm 51 bệnh nhân CLL tái phát hoặc kháng trị đã dùng 420 mg IMBRUVICA một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được. Trung vị tuổi là 68 tuổi (từ 37 đến 82 tuổi), trung vị thời gian từ khi chẩn đoán là 80 tháng, và trung vị số lượng trị liệu trước đó là 4 (từ 1 đến 12 trị liệu), bao gồm 92,2% với thuốc tương tự nucleoside trước đó, 98,0% với rituximab trước đó, 86,3% với một thuốc alkyl hóa trước đó, 39,2% với bendamustine trước đó và 19,6% với ofatumumab trước đó. Tại thời điểm ban đầu, 39,2% bệnh nhân với giai đoạn Rai IV; 45,1% có bệnh lan rộng (≥ 5cm); 35,3% có mất đoạn 17p và 31,4% có mất đoạn 11q.
• Đã đánh giá ORR theo tiêu chí IWCLL 2008 bởi các nghiên cứu viên và IRC. Tại trung vị thời gian theo dõi 16,4 tháng, ORR đánh giá bởi IRC cho 51 bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị là 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), tất cả các đáp ứng một phần (PRs). ORR bao gồm cả đáp ứng một phần với tăng lympho bào là 70,6%. Trung vị thời gian đến khi đáp ứng là 1,9 tháng. DOR trong khoảng từ 3,9 đến 24,2+ tháng. Trung vị DOR chưa đạt.
• Một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở so sánh IMBRUVICA với ofatumumab (PCYC-1112-CA) được tiến hành trên bệnh nhân CLL tái phát hoặc kháng trị. Bệnh nhân (n = 391) được lựa chọn ngẫu nhiên 1:1 để điều trị hoặc IMBRUVICA 420 mg một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được, hoặc ofatumumab đến 12 liều (300/2.000 mg). 57 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng ofatumumab được chuyển sang dùng IMBRUVICA sau khi bệnh tiến triển. Trung vị tuổi là 67 tuổi (từ 30 đến 88 tuổi), 68% là nam giới, và 90% là da trắng. Tại thời điểm ban đầu tất cả bệnh nhân có tình trạng hoạt động ECOG là 0 hoặc 1. Trung vị thời gian từ khi chẩn đoán là 91 tháng và trung vị số lượng điều trị trước đó là 2 (từ 1 đến 13 điều trị). Tại thời điểm ban đầu 58% bệnh nhân có ít nhất một khối u ≥ 5 cm. 32% bệnh nhân có mất đoạn 17p và 31% có mất đoạn 11q.
• Sống còn không tiến triển bệnh (PFS) được đánh giá bởi IRC theo tiêu chí IWCLL cho thấy 78% giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê nguy cơ tử vong hoặc tiến triển bệnh ở bệnh nhân trong nhóm IMBRUVICA. Phân tích sống còn toàn bộ (OS) cho thấy 57% giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê nguy cơ tử vong ở bệnh nhân trong nhóm IMBRUVICA.
• Hiệu quả là tương tự ở tất cả các phân nhóm thử nghiệm, bao gồm bệnh nhân có và không có mất đoạn 17p, một yếu tố phân tầng được xác định trước.

Điều trị kết hợp:

• An toàn và hiệu quả của IMBRUVICA trên bệnh nhân CLL đã điều trị trước đó được đánh giá thêm trong một nghiên cứu pha 3, ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi của IMBRUVICA kết hợp với BR so với giả dược + BR (Nghiên cứu CLL3001). Bệnh nhân (n = 578) được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận hoặc IMBRUVICA 420 mg mỗi ngày hoặc giả dược kết hợp với BR cho đến khi bệnh tiến triển, hoặc độc tính không chấp nhận được. Tất cả bệnh nhân dùng BR tối đa trong 6 chu kỳ 28 ngày. Bendamustine được dùng liều 70 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút cho Chu kỳ 1: Ngày 2 và 3, cho Chu kỳ 2-6: Ngày 1 và 2 đến 6 chu kỳ. Rituximab được dùng một liều 375 mg/m2 trong Chu kỳ đầu: Ngày 1, và 500 mg/m2 trong Chu kỳ 2 đến 6: Ngày 1. Chín mươi bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược + BR đã chuyển sang dùng IMBRUVICA sau khi IRC xác định bệnh tiến triển. Trung vị tuổi là 64 tuổi (từ 31 đến 86 tuổi), 66% là nam giới, và 91% là da trắng. Tất cả bệnh nhân có tình trạng hoạt động ECOG ban đầu là 0 hoặc 1. Trung vị thời gian từ khi chẩn đoán là 6 năm và trung vị số trị liệu trước đó là 2 (từ 1 đến 11 trị liệu). Tại thời điểm ban đầu, 56% bệnh nhân có ít nhất một khối u ≥ 5cm, 26% có mất đoạn del11q.
• Sống còn không tiến triển bệnh (PFS) được đánh giá bởi IRC theo tiêu chí IWCLL.
• An toàn và hiệu quả của IMBRUVICA trong WM (u lympho lymphoplasmacytic tiết IgM) được đánh giá trong một thử nghiệm đơn nhánh, nhãn mở, đa trung tâm trên 63 bệnh nhân đã điều trị trước đó. Trung vị tuổi là 63 tuổi (khoảng: 44 đến 86 tuổi), 76% là nam giới, và 95% là da trắng. Tất cả bệnh nhân có tình trạng hoạt động ECOG thời điểm ban đầu là 0 hoặc 1. Trung vị thời gian từ khi chẩn đoán là 74 tháng, và trung vị số trị liệu trước đó là 2 (khoảng: 1 đến 11 trị liệu). Tại thời điểm ban đầu, trung vị giá trị IgM huyết thanh là 3,5 g/dL, và 60% bệnh nhân bị thiếu máu (haemoglobin ≤ 11 g/dL hoặc 6,8 mmol/L).
• Uống IMBRUVICA với liều 420 mg một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được. Tiêu chí chính của nghiên cứu này là ORR theo đánh giá của nghiên cứu viên. ORR và DOR đã được đánh giá bằng cách sử dụng tiêu chí của Hội nghị Quốc tế lần thứ ba về bệnh tăng macroglobulin huyết Waldenstrom.
• Trung vị thời gian đến khi đạt đáp ứng là 1,0 tháng (khoảng 0,7 đến 13,4 tháng).
• Kết quả về hiệu quả cũng được đánh giá bởi Hội đồng đánh giá độc lập (IRC) cho thấy ORR là 83% với tỷ lệ đáp ứng một phần rất tốt (VGPR) 11% và tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) 51%.

Nhóm dân số trẻ em:

Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu đã miễn trừ nộp kết quả nghiên cứu IMBRUVICA trên tất cả phân nhóm bệnh nhân nhi bị MCL, CLL và u lympho dạng lymphoplasmacytic (LPL) (xem mục Liều lượng và cách dùng để có thông tin sử dụng cho trẻ em).

Dược động học

Hấp thu

• Ibrutinib được hấp thu nhanh sau uống với trung vị Tmax từ 1 đến 2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trong tình trạng đói (n = 8) là 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) và tăng gấp đôi khi dùng cùng thức ăn. Dược động học của ibrutinib không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân u ác tính tế bào B. Nồng độ ibrutinib tăng khi dùng liều lên đến 840 mg. Đã ghi nhận AUC ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân dùng liều 560 mg là 953 ± 705 ng h/mL (trung bình ± độ lệch chuẩn). Sử dụng ibrutinib trong tình trạng đói, nồng độ (AUClast) đạt khoảng 60% so với 30 phút trước, 30 phút sau (tình trạng no) hoặc 2 giờ sau bữa sáng giàu chất béo.
• Ibrutinib có độ hòa tan phụ thuộc pH, với độ hòa tan thấp hơn khi pH cao hơn. Ở người khỏe mạnh lúc đói đã dùng liều duy nhất 560 mg ibrutinib sau khi dùng omeprazole liều 40 mg một lần mỗi ngày trong 5 ngày, so với dùng ibrutinib đơn độc, tỷ lệ hình học trung bình (geometric mean ratios) (90% CI) của AUC0-24, AUClast, và Cmax tương ứng là 83% (68-102%), 92% (78-110%), và 38% (26-53%).

Phân bố

In vitro, sự gắn kết có hồi phục của ibrutinib với protein huyết tương người là 97,3 % và không phụ thuộc nồng độ trong khoảng 50 đến 1.000 ng/mL. Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vd, ss/F) xấp xỉ khoảng 10.000 L.

Chuyển hóa

• Ibrutinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 tạo thành một chất chuyển hóa dihydrodiol với hoạt tính ức chế BTK thấp hơn khoảng 15 lần so với ibrutinib. Mối liên quan với CYP2D6 trong chuyển hóa ibrutinib dường như là tối thiểu.
• Do đó, không cần thận trọng ở bệnh nhân có kiểu gen CYP2D6 khác.

Thải trừ

Độ thanh thải biểu kiến (CL/F) khoảng 1.000 L/giờ. Thời gian bán hủy của ibrutinib là 4 đến 13 giờ. Sau liều uống duy nhất [14C]-ibrutinib được đánh dấu phóng xạ ở người khỏe mạnh, khoảng 90% hoạt chất đánh dấu phóng xạ đã được bài tiết trong vòng 168 giờ, với hầu hết (80%) bài tiết trong phân và dưới 10% trong nước tiểu. Ibrutinib không chuyển hóa chiếm khoảng 1% sản phẩm bài tiết được đánh dấu phóng xạ trong phân và không có trong nước tiểu.

Nhóm dân số đặc biệt

• Cao tuổi: Dược động học quần thể cho thấy tuổi tác không ảnh hưởng đáng kể đến thanh thải ibrutinib từ tuần hoàn.
• Trẻ em: Không tiến hành nghiên cứu dược động học của IMBRUVICA ở bệnh nhân dưới 18 tuổi.
• Giới tính: Dược động học dân số cho thấy giới tính không ảnh hưởng đáng kể đến thanh thải ibrutinib từ tuần hoàn.
• Chủng tộc: Không có đủ dữ liệu để đánh giá tác dụng tiềm tàng của yếu tố chủng tộc đến dược động học ibrutinib.
• Thể trọng: Dữ liệu dược động học quần thể cho thấy thể trọng (khoảng: 41-146 kg; trung bình [SD]: 83 [19 kg]) có ảnh hưởng không đáng kể đến sự thanh thải ibrutinib.
• Suy thận: Ibrutinib được thanh thải tối thiểu ở thận; thải trừ qua nước tiểu của các chất chuyển hóa < 10% liều dùng. Cho đến nay chưa tiến hành nghiên cứu chuyên biệt ở bệnh nhân suy thận. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh nhân lọc máu (xem mục Liều lượng và cách dùng).
• Suy gan: Ibrutinib được chuyển hóa tại gan. Đã tiến hành một nghiên cứu về suy gan trên đối tượng không ung thư dùng liều duy nhất 140 mg trong tình trạng đói. Ảnh hưởng suy giảm chức năng gan thay đổi đáng kể giữa các cá thể, nhưng đã ghi nhận nồng độ ibrutinib tăng trung bình là 2,7; 8,2; và 9,8 lần tương ứng ở đối tượng suy gan nhẹ (n = 6, Child-Pugh loại A), trung bình (n = 10, Child-Pugh loại B) và nặng (n =8, Child Pugh loại C). Phần ibrutinib tự do cũng tăng theo mức độ suy gan, tương ứng 3,0; 3,8 và 4,8% ở đối tượng suy gan nhẹ, trung bình và nặng so với 3,3% trong huyết tương đạt được ở đối tượng khỏe mạnh trong nghiên cứu này. Tăng tương ứng nồng độ ibrutinib không liên kết (AUC unbound, last) ước tính từ 4,1 đến 9,8 và 13 lần ở đối tượng suy gan nhẹ, trung bình và nặng (xem mục Liều lượng và cách dùng).
• Dùng đồng thời với cơ chất CYP: Nghiên cứu in vitro cho thấy ibrutinib ức chế yếu có hồi phục CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, và CYP3A4 trong đường tiêu hóa (nhưng không tại gan) và không cho thấy ức chế phụ thuộc thời gian có liên quan lâm sàng đến CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6. Chất chuyển hóa dihydrodiol của ibrutinib ức chế yếu CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, và CYP2D6. Chất chuyển hóa dihydrodiol cảm ứng yếu isoenzyme CYP450 trên in vitro. Mặc dù ibrutinib nhạy cảm cơ chất CYP3A4 nhưng nó không có tác dụng lâm sàng liên quan đến nồng độ.
• Sử dụng đồng thời với chất ức chế/cơ chất vận chuyển: Các nghiên cứu in vitro cho thấy ibrutinib không phải là cơ chất của P-gp, hoặc chất vận chuyển chính nào khác, ngoại trừ OCT2. Chất chuyển hóa dihydrodiol và các chất chuyển hóa khác là cơ chất của P-gp. In vitro, ibrutinib ức chế P-gp và BCRP (xem mục Tương tác).

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nang 140 mg.

– Thông tin khác

Phân loại MIMS: Liệu pháp nhắm trúng đích.

Phân loại ATC: L01EL01 – ibrutinib ; Belongs to the class of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors. Used in the treatment of cancer.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ 90 viên.

– Bảo quản

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Catalent CTS.