1. Thành phần

Hoạt chất chính

JANUMET được cung cấp ở dạng viên nén uống, chứa 64.25mg sitagliptin phosphate monohydrate và metformin hydrochloride tương đương với: 50mg sitagliptin dạng base tự do và 500mg metformin hydrochloride.

Tá dược

Mỗi viên nén bao phim JANUMET chứa các tá dược sau: microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate và sodium stearyl fumarate. Ngoài ra, màng bao phim còn chứa các thành phần không hoạt tính sau: polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide, oxide sắt đỏ và oxide sắt đen.

2. Công dụng (Chỉ định)

JANUMET được dùng như liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 phù hợp với trị liệu sitagliptin và metformin.

JANUMET được dùng như liệu pháp ban đầu để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt được đường huyết với chế độ ăn kiêng và vận động thể lực.

JANUMET được dùng như liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùng metformin hoặc sitagliptin đơn trị liệu hoặc bệnh nhân đã dùng liệu pháp kết hợp sitagliptin với metformin nhưng chưa kiểm soát được đường huyết thích đáng.

JANUMET được dùng trong trị liệu kết hợp 3 thuốc với sulfonylurea, như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát thích đáng đường huyết với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc sau đây: metformin, sitagliptin hoặc sulfonylurea.

JANUMET được dùng trong trị liệu kết hợp 3 thuốc với chất chủ vận PPARy (nhóm thuốc thiazolidinediones) như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng hoặc vận động thể lực ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát thích đáng đường huyết với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc sau đây: metformin, sitagliptin hoặc chất chủ vận PPARy.

JANUMET được dùng trong liệu pháp kết hợp với insulin, như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

3. Cách dùng – Liều dùng

Nhìn chung:

Nên cá thể hóa liều trị liệu JANUMET trên cơ sở phác đồ hiện tại của bệnh nhân, hiệu quả và khả năng dung nạp của thuốc trong khi không vượt quá liều khuyến cáo tối đa hàng ngày là 100mg sitagliptin. JANUMET thường được dùng ngày 2 lần cùng với bữa ăn, với liều tăng từ từ nhằm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.

Liều khuyến cáo:

Nên dùng liều khởi đầu của JANUMET dựa theo phác đồ hiện tại của bệnh nhân. Nên dùng JANUMET ngày 2 lần cùng bữa ăn. Hiện có sẵn các liều sau đây:

50mg sitagliptin/500mg metformin hydrochloride

50mg sitagliptin/850mg metformin hydrochloride

50mg sitagliptin/1000mg metformin hydrochloride

Trị liệu ban đầu:

Đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát thích đáng tình trạng tăng đường huyết bằng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực, liều khởi đầu JANUMET được khuyến cáo là 50mg sitagliptin/500mg metformin hydrochloride, ngày 2 lần. Có thể chỉnh liều đến 50mg sitagliptin/1000mg metformin hydrochloride ngày 2 lần.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu metformin:

Đối với bệnh nhân dùng metformin đơn độc không kiểm soát thích đáng đường huyết, liều khởi đầu thường dùng của JANUMET cung cấp sitagliptin liều 50mg ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày) cùng với liều metformin đang sử dụng.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu sitagliptin:

Đối với bệnh nhân dùng sitagliptin đơn độc không kiểm soát thích đáng đường huyết, liều khởi đầu thường dùng của JANUMET là 50mg sitagliptin/500mg metformin hydrochloride ngày 2 lần. Có thể tăng liều lên đến 50mg sitagliptin/1000mg metformin ngày 2 lần. Không nên chuyển sang dùng JANUMET ở bệnh nhân đang dùng đơn trị liệu sitagliptin với liều điều chỉnh vì suy thận (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH)

Đối với bệnh nhân chuyển trị liệu từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin:

Đối với bệnh nhân chuyển từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin, có thể khởi đầu JANUMET bằng liều sitagliptin và metformin đang dùng.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc sulfonylurea:

Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET nên cung cấp liều sitagliptin 50mg, ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày). Nên xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Nên xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể cần giảm liều sulfonylurea ở bệnh nhân hiện dùng hoặc bắt đầu dùng sulfonylurea nhằm làm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea gây ra (xem THẬN TRỌNG).

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc chất chủ vận PPARy (nhóm thiazolidinediones):

Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET nên cung cấp liều sitagliptin 50mg, ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày). Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định nêu khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc insulin:

Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET nên cung cấp liều sitagliptin 50mg, ngày 2 lần (tổng liều 100mg/ngày). Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng của metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể giảm liều insulin ở bệnh nhân đang hoặc mới khởi đầu điều trị với insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết (xem THẬN TRỌNG). Chưa có nghiên cứu khảo sát cụ thể tính an toàn và hiệu lực của JANUMET ở bệnh nhân trước đây dùng các thuốc trị tăng đường huyết khác và đã chuyển sang dùng JANUMET. Nên thận trọng và có giám sát phù hợp khi có bất kỳ thay đổi trong trị liệu đái tháo đường vì có thể xảy ra những thay đổi trong kiểm soát đường huyết.

– Quá liều

Sitagliptin phosphate

Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở đối tượng khỏe mạnh, sitagliptin liều đơn đến 800mg thường được dung nạp tốt. Trong 1 nghiên cứu dùng sitagliptin liều 800mg, khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng (XEM DƯỢC LÝ LÂM SÀNG, Các đặc tính Dược lực học, Điện tim). Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800mg ở người. Trong các nghiên cứu đa liều giai đoạn I, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến liều 600mg/ngày trong 10 ngày và 400mg/ngày đến 28 ngày.

Trọng trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ) và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.

Sitagliptin được thẩm tách vừa phải. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13.5% liều dùng được loại bỏ sau 3 – 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng, vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.

Metformin hydrochloride

Tình trạng sử dụng quá liều metformin hydrochloride xảy ra, bao gồm uống các liều cao hơn 50g. Khoảng 10% trường hợp báo cáo hạ đường huyết, nhưng không xác lập được mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng metformin hydrochloride. Nhiễm axít lactic được báo cáo chiếm gần 32% trường hợp dùng quá liều metformin (xem THẬN TRỌNG, Metformin hydrochloride). Có thể thẩm tách metformin với độ thanh thải đến 170ml/phút trong điều kiện huyết động học tốt. Do đó, thẩm phân máu có thể hữu ích giúp loại bỏ thuốc tích lũy khỏi cơ thể khi nghi ngờ sử dụng quá liều metformin.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng JANUMET (sitagliptin phosphate/metformin HCl) ở bệnh nhân có:

1 .Bệnh thận hoặc rối loạn chức năng thận, gợi ý qua creatinine huyết thanh ≥ 1,5mg/dL [nam], ≥ 1,4mg/dL [nữ], hoặc có hệ số thanh thải creatinine bất thường có thể do bệnh lý như trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp và nhiễm trùng huyết.

2. Mẫn cảm với sitagliptin phosphate, metformin hydrochloride hoặc bất kỳ thành phần nào khác của JANUMET (xem THẬN TRỌNG, Sitagliptin phosphate, Phản ứng quá mẫn và TÁC DỤNG PHỤ, Kinh nghiệm hậu mãi).

3. Nhiễm axít do chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm nhiễm axít xeton do đái tháo đường, có hoặc không có hôn mê.

4. Bệnh lý cấp hoặc mạn tính có thể làm giảm oxy mô như: Suy tim, suy hô hấp, đang bị nhồi máu cơ tim, shock.

5. Suy gan.

6. Ngộ độc rượu cấp, nghiện rượu.

7. Phụ nữ cho con bú.

Nên ngưng JANUMET tạm thời ở bệnh nhân được chụp X quang có tiêm tĩnh mạch chất cản quang gắn iode phóng xạ, vì sử dụng các chất như thế có thể gây thay đổi chức năng thận cấp tính (xem THẬN TRỌNG, Metformin hydrochloride).

5. Tác dụng phụ

Trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng placebo ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, liệu pháp kết hợp sitagliptin và metformin thường được dung nạp tốt. Tần suất chung của các báo cáo tác dụng phụ ở bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp sitagliptin và metformin đều giống như ở bệnh nhân dùng placebo cùng metformin.

Liệu pháp kết hợp Sitagliptin và Metformin

Trị liệu khởi đầu

Trong 1 nghiên cứu đa biến số, đối chứng placebo kéo dài 24 tuần với trị liệu khởi đầu là sitagliptin 50mg, ngày 2 lần kết hợp với metformin liều 500 hoặc 1000mg, ngày 2 lần, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp (với tần suất cao hơn so với bệnh nhân dùng placebo) được trình bày ở Bảng 1.

Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với Metformin

Trong 1 nghiên cứu đối chứng placebo kéo dài 24 tuần với sitagliptin bổ sung vào phác đồ metformin, có 464 bệnh nhân đang dùng metformin được bổ sung sitagliptin 100mg ngày 1 lần và 237 bệnh nhân dùng placebo với metformin. Phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo với tần suất ≥ 1% và cao hơn so với placebo ở bệnh nhân dùng sitagliptin và metformin chỉ là buồn nôn (1.1% ở nhóm dùng 100mg sitagliptin với metformin và 0.4% ở nhóm dùng placebo với metformin).

Hạ đường huyết và các tác dụng bất lợi về đường tiêu hóa

Trong các nghiên cứu so sánh placebo với liệu pháp kết hợp sitagliptin và metformin, tần suất hạ đường huyết (bất kể đánh giá của bác sĩ nghiên cứu về nguyên nhân) được báo cáo ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp metformin đều tương tự như ở nhóm bệnh nhân dùng metformin với placebo. Tần suất các tác dụng bất lợi đã định trước về đường tiêu hóa ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp metformin cũng tương tự như ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc. (Xem Bảng 2)

t Trong nghiên cứu trị liệu khởi đầu, đau bụng bao gồm cả khó chịu ở bụng.

tt Dữ liệu tổng hợp từ bệnh nhân dùng metformin liều thấp hơn và liều cao hơn.

Trong tất cả các nghiên cứu, các tác dụng bất lợi do hạ đường huyết được dựa trên tất cả các báo cáo về hạ đường huyết có triệu chứng, không cần đo nồng độ glucose cùng lúc.

Sitagliptin kết hợp với metformin và sulfonylurea

Trong 1 nghiên cứu 24 tuần, đối chứng placebo với sitagliptin 100mg/ngày bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp glimepiride ≥ 4mg/ngày với metformin ≥ 1500mg/ngày, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin (N=116) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (N=113) là hạ đường huyết (13,8% ở nhóm sitagliptin; 0,9% ở nhóm placebo) và táo bón (1,7% so với 0,0%).

Sitagliptin kết hợp với metformin và chất chủ vận PPARγ

Trong 1 nghiên cứu đối chứng placebo với sitagliptin 100mg/ngày bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp metformin với rosiglitazone, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo trong thời điểm đầu tiên vào tuần 18 ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin (N=170) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (N=92) là: nhức đầu (sitagliptin: 2,4%; placebo: 0,0%), tiêu chảy (1,8% so với 1,1%), buồn nôn (1,2% so với 1,1%), hạ đường huyết (1,2% so với 0,0%) và nôn (1,2% so với 0,0%). Đến hết tuần 54, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo là: nhức đầu (2,4%; 0,0%), hạ đường huyết (2,4%; 0,0%), viêm đường hô hấp trên (1,8%; 0,0%), buồn nôn (1,2%; 1,1%), ho (1,2%; 0,0%), nấm da (1,2%; 0,0%), phù ngoại biên (1,2%; 0,0%) và nôn (1,2%; 0,0%).

Sitagliptin kết hợp với metformin và Insulin

Trong 1 nghiên cứu 24 tuần có đối chứng placebo với sitagliptin 100mg bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp metformin liều ≥ 1500mg/ngày và insulin cố định, phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dừng sitagliptin (N=229), phổ biến hơn ở các bệnh nhân dùng placebo (N=233) là hạ đường huyết (sitagliptin, 10,9%; placebo, 5,2%). Trong một nghiên cứu kéo dài 24 tuần khác; bệnh nhân được thêm sitagliptin vào liệu pháp insulin tích cực (cùng hoặc không cùng metformin), phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở > 1% bệnh nhân dùng sitagliptin và metformin; phổ biến hơn ở các bệnh nhân dùng placebo và metformin là nôn (sitagliptin và metformin, 1,1%; placebo và metformin, 0,4%).

Viêm tụy

Trong một phân tích tổng hợp từ 19 thử nghiệm lâm sàng thiết kế mù đối với dữ liệu của 10246 bệnh nhân được phân phối ngẫu nhiên dùng sitagliptin 100mg/ngày (N=5429) hoặc thuốc so sánh tương ứng (thuốc có hoạt tính hoặc placebo) (N=4817), tần suất viêm tụy cấp là 0,1/100 bệnh nhân-năm ở mỗi nhóm (4 bệnh nhân có 1 tác dụng bất lợi trong số 4708 bệnh nhân-năm đối với sitagliptin và 4 bệnh nhân có 1 tác dụng bất lợi trong số 3942 bệnh nhân-năm đối với thuốc so sánh) (xem THẬN TRỌNG, Viêm tụy).

Không quan sát thấy những thay đổi- có ý nghĩa lâm sàng đến dấu hiệu sinh tồn hoặc đến ECG (bao gồm cả khoảng QTc) khi dùng kết hợp sitagliptin và metformin.

Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo với Sitagliptin

Không có phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo với tần suất ≥ 1% ở bệnh nhân dùng sitagliptin.

Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo với Metformin

Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo (bỏ qua mối quan hệ nhân-quả) ở ≥ 5% bệnh nhân điều trị với metformin, và phổ biến hơn ở các bệnh nhân dùng placebo là tiêu chảy, buồn nôn/nôn, đầy hơi, suy nhược, khó tiêu, khó chịu ở bụng, và đau đầu.

Những phản ứng bất lợi thường gặp nhất của metformin là về tiêu hóa. Những tác dụng này liên quan với liều và thường xảy ra vào lúc bắt đầu điều trị nhưng thường là tạm thời.

Thường gặp, phản ứng bất lợi > 1/100

Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng.

Da: Ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng.

Chuyển hóa: Giảm nồng độ vitamin B12

Ít gặp, 1/1000 < phản ứng bất lợi < 1/100

Huyết học: Loạn sản máu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt

Chuyển hóa: Nhiễm acid lactic.

Kinh nghiệm hậu mãi:

Các phản ứng bất lợi bổ sung sau đây được nhận biết trong quá trình sử dụng JANUMET hoặc sitagliptin, là một thành phần của JANUMET trên thị trường. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số, chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.

Các phản ứng quá mẫn gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, phát ban, mề đay, viêm mạch ở da và các bệnh lý gây tróc da bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và THẬN TRỌNG, sitagliptin phosphate. Phản ứng quá mẫn), viêm tụy cấp, bao gồm cả xuất huyết gây tử vong va không gây tử vong, hoại tử tụy (xem THẬN TRỌNG, Viêm tụy) suy giảm chức năng thận, bao gồm suy thận cấp (đôi khi cần được lọc máu); viêm đường hô hấp trên, viêm mũi-họng, táo bón, nôn, đau đầu, đau khớp, đau cơ, đau chi, đau lưng, ngứa.

Các phát hiện về xét nghiệm

Sitagliptin phosphate

Tần suất các tác dụng bất lợi về kết quả xét nghiệm ở bệnh nhân dùng sitagliptin và metformin cũng giống như ở bệnh nhân dùng placebo với metformin. Trong các nghiên cứu lâm sàng, lượng bạch cầu tăng nhẹ (tăng thêm xấp xỉ 200 tế bào bạch cầu/microL so với placebo; lượng bạch cầu trung bình ban đầu xấp xỉ 6600 tế bào/microL) do tăng bạch cầu trung tính. Điều này được phát hiện ở hầu hết nhưng không phải ở tất cả các nghiên cứu. Sự thay đổi thông số xét nghiệm này được xem là không liên quan đến lâm sàng.

Metformin hydrochloride

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với metformin dùng 29 tuần, khoảng 7% bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 ban đầu bình thường đã giảm dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Tình trạng giảm vitamin B12 có thể do cản trở hấp thu vitamin B12 từ phức hợp yếu tố nội tại – B12, tuy nhiên rất hiếm kết hợp với tình trạng thiếu máu và xem ra phục hồi nhanh khi ngưng dùng metformin hoặc dùng thuốc bổ sung vitamin B12 (xem THẬN TRỌNG, Metformin hydrochloride).
THÔNG BÁO CHO BÁC SĨ CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN GẶP PHẢI KHI DÙNG THUỐC

7. Dược lý

Cơ chế tác động

JANUMET

JANUMET (sitagliptin phosphate/metformin HCl) kết hợp 2 thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: sitagliptin phosphate, một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) và metformin hydrochloride, một thuốc nhóm biguanide.

Sitagliptin phosphate

Sitagliptin phosphate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Các hormon incretin, bao gồm, peptide 1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide – GIP), được bài tiết ở ruột suốt cả ngày và nồng độ tăng để đáp ứng với bữa ăn. Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội mô.

Khi nồng độ đường huyết bình thường hoặc tăng, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ tế bào beta tuyến tụy thông qua các quá trình tạo tín hiệu trong tế bào với sự tham gia của AMP vòng. Thử nghiệm với các chất ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 trên mô hình động vật bị đái tháo đường týp 2 cho thấy đã cải thiện đáp ứng của tế bào β đối với glucose và đã kích thích sinh tổng hợp và bài tiết insulin. Sự dung nạp glucose ở mô tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Hơn nữa, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào α tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm, cùng với nồng độ insulin cao hơn đã làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết. Tác động của GLP-1 và GIP phụ thuộc glucose, nghĩa là khi nồng độ glucose trong máu thấp, GLP-1 sẽ không kích thích tiết insulin và không ức chế tiết glucagon. Cả GLP-1 và GIP đều chỉ tăng kích thích tiết insulin khi nồng độ đường huyết tăng trên mức bình thường.

Hơn nữa, GLP-1 không làm giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng hạ đường huyết. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị giới hạn bởi enzyme DPP-4, enzyme này sẽ nhanh chóng thủy phân các hormon incretin thành dạng không hoạt tính. Sitagliptin sẽ ngăn cản sự thủy phân các hormon incretin bởi DPP-4, từ đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách làm tăng nồng độ các incretin có hoạt, tính, sitagliptin làm tăng tiết insulin và giảm nồng độ glucagon phụ thuộc glucose, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị tăng đường huyết, những thay đổi về nồng độ insulin và glucagon sẽ dẫn đến giảm hemoglobin A1c (HbA1c) và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn. Cơ chế tác động phụ thuộc glucose của sitagliptin khác với cơ chế tác động của các sulfonylurea, vốn là những chất làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến tụt đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và cả ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP-4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP-8 hoặc DPP-9 ở nồng độ trị liệu.

Metforminhydrochloride

Metformin là một chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện độ dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn. Cơ chế tác động của metformin khác với các thuốc uống trị tăng đường huyết khác.

Metformin làm giảm sản xuất glucose tại gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên. Không giống các sulfonylurea, metformin không gây tụt đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt, xem THẬN TRỌNG, Metformin hydrochloride) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

JANUMET

Kết quả của 1 nghiên cứu tương đương sinh học rõ ràng ở đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh viên nén dạng kết hợp JANUMET (sitagliptin/metformin hydrochloride) 50mg/500mg và 50mg/1000mg tương đương sinh học với việc sử dụng cùng lúc các liều sitagliptin phosphate (JANUVIA) và metformin hydrochloride tương ứng ở dạng viên riêng biệt.

Vì tương đương sinh học được chứng minh ở các hàm lượng viên thuốc thấp nhất và cao nhất, nên dạng viên kết hợp với liều cố định 50mg/850mg (sitagliptin/metformin) cũng có tương đương sinh học.

Hấp thu

JANUMET

Sau khi uống JANUMET cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, tổng diện tích tiếp xúc (AUC) và tốc độ hấp thu (Cmax và Tmax) của sitagliptin không thay đổi so với tình trạng đói. Sau khi uống JANUMET cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, AUG và Cmax của metformin giảm tương ứng là 6% và 28%, và Tmax đạt được chậm hơn khoảng 1,5 giờ so với tình trạng đói.

Sitagliptin phosphate

Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Dược động học của sitagliptin không thay đổi khi uống sitagliptin phosphate trong bữa ăn có nhiều chất béo.

Metformin hydrochloride

Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500mg khi bụng đói khoảng 50-60%. Những nghiên cứu dùng viên nén metformin hydrochloride liều đơn 500 – 1500mg, và 850 – 2550mg, cho thấy lượng thuốc hấp thu không tăng tỷ lệ theo liều thuốc, điều này do giảm hấp thu hơn là do thay đổi khả năng đào thải thuốc. Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm tốc độ hấp thu metformin một chút, được biểu thị qua nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương giảm gần 40% (Cmax), diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) giảm 25% và thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) phải kéo dài thêm 35 phút sau khi dùng viên metformin 850mg duy nhất trong ngày cùng với thức ăn, so với dùng thuốc cùng hàm lượng trong lúc đói. Ý nghĩa lâm sàng của những trị số suy giảm này chưa được biết rõ giữa ăn ít chất béo và bữa ăn giàu chất béo làm tăng sự tiếp xúc hệ thống (đo bằng AUC) của viên thuốc Glumetza, lần lượt, khoảng 38% và 73%, tương đối so với tình trạng đói. Cả hai bữa ăn kéo dài thời gian Tmax của metformin khoảng 3 giờ nhưng nồng độ đỉnh Cmax không bị ảnh hưởng,

Phân Phối

Sitagliptin phosphate

Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch, ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).

Metformin hydrochloride

Thể tích phân phối biểu kiến của metformin sau khi uống liều duy nhất metformin hydrochloride viên 850mg xấp xỉ 654 ± 358L. Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương, trái lại sulfonylurea lại có tỷ lệ gắn protein hơn là 90%. Việc Metformin ly tách khỏi hồng cầu chủ yếu phụ thuộc vào thời gian. Khi uống viên metformin hydrochloride theo liều và chế độ phân liều thường dùng trên lâm sàng, nồng độ metformin huyết tương ở trạng thái bền vững đạt được trong 24-48 giờ và thường < 1mcg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, nồng độ metformin tối đa trong huyết tương không vượt quá 5mcg/mL, ngay cả khi dùng liều tối đa.

Chuyển hóa

Sitagliptin phosphate

Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.

Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [14C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không tham gia vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương-của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa có giới hạn của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.

Metformin hydrochloride

Các, nghiên cứu liều đơn tiêm tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh cho thấy metformin được đào thải trong nước tiểu ở dạng không đổi và không được chuyển hóa tại gan (không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người) cũng như không được bài tiết qua mật.

Đào thải

Sitagliptin phosphate

Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100mg là xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350mL/phút.

Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận, vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.

Metformin hydrochloride

Sự thanh thải ở thận nhiều hơn gấp gần 3,5 lần so với thanh thải creatinine, chứng tỏ metformin được thải trừ chủ yếu qua sự bài tiết ở ống thận. Sau khi uống, xấp xỉ 90% lượng thuốc hấp thu được đào thải qua thận trong 24 giờ đầu với thời gian bán thải tại huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17,2 giờ, gợi ý hồng cầu có thể là ngăn phân phối thuốc.

Các đặc điểm của bệnh nhân

Đái tháo đường týp 2

Sitagliptin phosphate

Nhìn chung, dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tương tự như ở đối tượng khỏe mạnh.

Metformin hydrochloride

Khi chức năng thận bình thường, dược động học của metformin dùng 1 liều hoặc nhiều liều trong ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không khác biệt so với đối tượng bình thường, cũng như không có sự tích lũy metformin ở cả hai nhóm khi dùng liều điều trị thường dùng.

Suy thận

JANUMET

Không dùng JANUMET ở bệnh nhân suy thận (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Sitagliptin phosphate

AUC của sitagliptin huyết tương tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường ở nhóm chứng.

Metformin hydrochloride

Bệnh nhân suy thận (đánh giá qua hệ số thanh thải creatinine) có thời gian bán thải metformin kéo dài tại huyết tương và máu, và sự thanh thải tại thận giảm tương xứng với mức độ giảm hệ số thanh thải creatinine.

Suy gan

Sitagliptin phosphate

Ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child-Pugh 7 – 9), giá trị trung bình AUC và Cmax của sitagliptin tăng, lần lượt xấp xỉ 21% và 13%, so với các nhóm chứng tương ứng khỏe mạnh sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg. Các khác biệt này được xem không có ý nghĩa lâm sàng.

Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán, suy gan nặng không tác động lên dược động học của sitagliptin.

Metformin hydrochloride

Chưa tiến hành nghiên cứu dược động học của metformin ở bệnh nhân suy gan.

Giới tính

Sitagliptin phosphate

Giới tính không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.

Metformin hydrochloride

Các thông số dược động học của metformin không khác biệt đáng kể giữa đối tượng bình thường và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi phân tích theo giới tính. Tương tự, tác dụng giảm đường huyết của metformin cũng so sánh tương đương giữa người nam và nữ bệnh đái tháo đường týp 2 trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.

Người cao tuổi

Sitagliptin phosphate

Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.

Metformin hydrochloride

Dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu dược động học metformin có di chứng ở đối tượng cao tuổi khỏe mạnh cho thấy giảm thanh thải metformin tại huyết tương, thời gian bán thải kéo dài hơn và Cmax tăng so với đối tượng trẻ tuổi. Từ các dữ liệu này, dường như sự thay đổi dược động học của metformin theo tuổi chủ yếu là do thay đổi chức năng thận (xem thông tin kê đơn GLUCOPHAGE: DƯỢC LÝ LÂM SÀNG, Dân số đặc biệt, Lão khoa).

Không nên khởi đầu trị liệu JANUMET ở bệnh nhân > 80 tuổi trừ khi đánh giá hệ số thanh thải creatinine cho thấy chức năng thận không suy giảm (xem THẬN TRỌNG, Metformin hydrochloride).

Trẻ em

Chưa tiến hành nghiên cứu JANUMET ở bệnh nhân trẻ em.

Chủng tộc

Sitagliptinphosphate

Chủng tộc không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II, bao gồm các đối tượng người da trắng, gốc Tây Ban Nha, Da đen, Châu Á và các nhóm chủng tộc khác.

Metformin hydrochloride

Không có nghiên cứu về các thông số dược động học của metformin theo chủng tộc.

Trong các thử nghiệm lâm sàng với metformin có đối chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, hiệu lực làm giảm đường huyết tương đương nhau ở người da trắng (n=249), da đen (n=51) và gốc Tây Ban Nha (n=24).

Chỉ số khối cơ thể (BMI)

Sitagliptin phosphate

Chỉ số khối cơ thể không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Sitagliptin phosphate

Tổng quát

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, dùng các liều đơn sitagliptin dẫn đến ức chế hoạt tính enzyme DPP-4 trong 24 giờ, gây tăng nồng độ GLP-1 và GIP thể hoạt động trong máu đến 2-3 lần, tăng nồng độ insulin và C-peptide trong huyết tương, giảm nồng độ glucagon, giảm glucose lúc đói và giảm tăng glucose sau khi uống glucose hoặc sau bữa ăn.

Trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III kéo dài 18-24 tuần, trị liệu sitagliptin 100mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 làm cải thiện đáng kể phức năng tế bào beta, đánh giá qua một số chỉ số bao gồm HOMA-p (Đánh giá mô hình ổn định nội mô -β), tỷ số proinsulin/insulin và đánh giá đáp ứng của tế bào beta từ xét nghiệm dung nạp bữa ăn với mẫu máu lấy thường xuyên. Trong các nghiên cứu giai đoạn II, hiệu lực giảm đường huyết khi dùng sitagliptin 50mg ngày 2 lần tương tự như khi dùng sitagliptin liều 100mg ngày 1 lần.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, mù đôi, mù dạng thuốc, nhóm bắt chéo 4 giai đoạn ở các đối tượng người lớn khỏe mạnh đã đánh giá các tác dụng lên nồng độ huyết tương sau bữa ăn của GLP-1 toàn phần và GLP-1 thể hoạt động, cũng như nồng độ glucose sau khi uống sitagliptin kết hợp với metformin so với sau khi uống sitagliptin đơn độc, metformin đơn độc, hoặc placebo trong 2 ngày. Sự gia tăng nồng độ trung bình của GLP-1 thể hoạt động đo 4 giờ sau bữa ăn thử nghiệm đã tăng gần 2 lần sau khi dùng hoặc sitagliptin đơn độc hoặc metformin đơn độc, so với placebo. Tác dụng lên nồng độ GLP-1 thể hoạt động sau khi dùng sitagliptin cùng metformin đã tăng công lực, với nồng độ GLP-1 thể hoạt động tăng xấp xỉ 4 lần so với dùng placebo. Sitagliptin đơn trị liệu chỉ làm tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động, phản ánh sự ức chế DPP-4, trong khi đo metformin đơn độc làm tăng nồng độ GLP-1 toàn phần và thể hoạt động ở mức độ như nhau. Các dữ liệu này phù hợp với những cơ chế khác nhau về sự gia tăng nồng độ GLP-I thể hoạt động. Kết quả từ nghiên cứu này cũng chứng minh sitagliptin, chứ không phải metformin, làm tăng nồng độ GlP thể hoạt động. Trong các nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh, sitagliptin không làm giảm thấp đường huyết hơn mức độ bình thường hoặc gây hạ đường huyết, điều này gợi ý các tác động kích thích sự sản xuất và hoạt động của insulin và ức chế glucagon của thuốc này hoàn toàn phụ thuộc vào glucose

Tác dụng lên huyết áp

Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo ở bệnh nhân tăng huyết áp đang dùng 1 hoặc nhiều thuốc tăng huyết áp (bao gồm các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin-ll, ức chế kênh canxi, chẹn beta và lợi tiểu), sitagliptin dùng chung với các thuốc này thường dung nạp tốt. Ở các bệnh nhân này, sitagliptin có tác dụng giảm huyết áp vừa phải sitagliptin liều 100mg/ngày làm giảm huyết áp tâm thu trung bình đo liên tục 24 giờ đến gần 2mmHg, khi so với placebo. Tác dụng giảm huyết áp này không xảy ra ở đối tượng có huyết áp bình thường.

Điện tim

Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo trên 79 đối tượng khỏe mạnh dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg, sitagliptin 800mg (8 lần liều khuyến cáo) và placebo. Ở liều khuyến cáo 100mg, không xảy ra tác động lên khoảng QTc khi thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương hoặc vào bất kỳ thời điểm khác trong nghiên cứu. Sau khi dùng liều 800mg, mức độ tăng tối đa về sự thay đổi trung bình khoảng QTc hiệu chỉnh theo placebo so với mức ban đầu sau 3 giờ uống thuốc là 8,0 mili giây. Sự gia tăng nhỏ này không được xem có ý nghĩa lâm sàng, ở liều 800mg, nồng độ đỉnh của sitagliptin huyết tương cao hơn gần 11 lần so với nồng độ đỉnh của liều 100mg. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng sitagliptin 100mg (N=81) hoặc sitagliptin 200mg (N=63) mỗi ngày, khoảng QTc thay đổi không có ý nghĩa dựa theo dữ liệu ECG tại thời điểm đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C (86^oF).

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Patheon Puerto Rico, Inc.