6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Chưa thiết lập được hiệu quả của bosentan trên bệnh nhân bị tăng áp lực động mạch phổi nặng. Khuyến cáo đổi qua phương pháp điều trị khác khi bệnh ở giai đoạn nặng (ví dụ epoprostenol) nếu tình trạng lâm sàng xấu đi.

Đánh giá lợi ích/ nguy cơ của bosentan chưa đầy đủ với bệnh nhân độ I theo bảng phân loại WHO đánh giá chức năng phổi trong tăng áp lực động mạch phổi.

Chỉ nên điều trị bằng bosentan nếu huyết áp tâm thu toàn thể cao hơn 85 mmHg.

Bosentan chưa cho thấy hiệu quả trong làm lành vết loét ngón tay hiện có. 

Chức năng gan

• Tăng aminotransferase gan, ví dụ AST, ALT do bosentan phụ thuộc vào liều. Enzym gan thay đổi trong vòng 26 tuần đầu điều trị nhưng cũng có thể trễ hơn. Tăng enzym gan có thể là do ức chế cạnh tranh đào thải muối mật từ tế bào gan, nhưng cũng có thể do cơ chế khác chưa rõ, và có thể dẫn đến suy gan. Tích lũy bosentan ở tế bào gan dẫn đến hoại tử tế bào có khả năng phá hủy gan nghiêm trọng, hoặc không thể loại trừ khả năng do cơ chế miễn dịch sinh lý khác. Nguy cơ suy gan có thể tăng khi sử dụng các thuốc ức chế bơm muối mật ra ngoài, ví dụ rifampicin, glibenclamid và cyclosporin A dùng đồng thời với bosentan, nhưng dữ liệu còn hạn chế.
• Phải xét nghiệm nồng độ aminotransferase gan trước khi bắt đầu điều trị và hàng tháng trong thời gian điều trị với bosentan. Ngoài ra, phải kiểm tra nồng độ aminotransferase 2 tuần sau khi tăng liều.

Khuyến cáo trong trường hợp tăng AST/ALT

AST/ ALT tăng từ 3 – 5 lần giới hạn bình thường trên

• Khuyến cáo điều trị và theo dõi.
• Để chắc chắn, nên xét nghiệm gan lần 2; nếu đã chắc chắn, dựa trên đáp ứng từng cá nhân mà quyết định việc sử dụng bosentan, có thể giảm liều hoặc ngừng bosentan. Tiếp tục theo dõi nồng độ aminotransferase ít nhất mỗi 2 tuần. Nếu nồng độ aminotransferase trở về mức trước khi điều trị thì cân nhắc tiếp tục hoặc sử dụng lại bosentan (xem “Điều trị lại với bosentan”).

AST/ ALT tăng từ 5 – 8 lần giới hạn bình thường trên

• Để chắc chắn, nên xét nghiệm gan lần 2; nếu đã chắc chắn, nên ngừng điều trị và theo dõi nồng độ aminotransferase ít nhất mỗi 2 tuần. Nếu nồng độ aminotransferase trở về mức trước khi điều trị thì cân nhắc tiếp tục hoặc sử dụng lại bosentan (xem “Điều trị lại với bosentan”). AST/ ALT tăng trên 8 lần giới hạn bình thường trên
• Nên ngừng điều trị và không cân nhắc sử dụng lại bosentan. Trong trường hợp có triệu chứng lâm sàng tổn thương gan, ví dụ như buồn nôn, nôn, sốt, đau bụng, vàng da, hôn mê hay mệt mỏi bất thường, triệu chứng như cúm (đau khớp, đau cơ, sốt), phải ngừng điều trị và không cân nhắc sử dụng lại bosentan.

Điều trị lại với bosentan

Điều trị lại với bosentan chỉ được cân nhắc nếu lợi ích của việc điều trị với bosentan vượt trội so với nguy cơ và khi nồng độ aminotransferase gan nằm trong khoảng giá trị trước khi điều trị. Cần tham khảo thêm ý kiến của bác sĩ chuyên khoa gan. Sử dụng lại bosentan nên tuân theo liều khuyến cáo ở phần liều lượng và cách dùng. Phải xét nghiệm nồng độ aminotransferase gan trong vòng 3 ngày sau khi sử dụng lại, và một lần nữa sau 2 tuần, và sau đó là theo khuyến cáo ở phía trên.

Nồng độ haemoglobin

Việc điều trị với bosentan có liên quan đến việc giảm nồng độ haemoglobin phụ thuộc liều. Trong nghiên cứu placebo có đối chứng. giảm nồng độ haemoglobin do bosentan không tiến triển và ổn định sau 4 – 12 tuần sau khi điều trị. Nên kiểm tra nồng độ haemoglobin trước khi bắt đầu điều trị, mỗi tháng trong 4 tháng đầu điều trị, và cứ mỗi 3 tháng sau đó. Nếu có sự giảm nồng độ haemoglobin đáng kể trên lâm sàng, đánh giá và kiểm tra kỹ hơn để tìm hiểu nguyên nhân và sự cần thiết phải điều trị chuyên biệt. Đã ghi nhận trường hợp thiếu máu phải truyền hồng cầu.

Thuyên tắc tĩnh mạch phổi

Trường hợp phù phổi đã được báo cáo với các thuốc giãn mạch (chủ yếu là prostacyclin) khi sử dụng ở bệnh nhân bị thuyên tắc tĩnh mạch phổi. Do đó, nếu dấu hiệu phù phổi xuất hiện khi điều trị với bosentan ở bệnh nhân bị PAH, cân nhắc khả năng có liên quan với thuyên tắc tĩnh mạch phổi. Đã có báo cáo về trường hợp phù phổi ở bệnh nhân điều trị với bosentan khi bệnh nhân được chẩn đoán nghi ngờ bị thuyên tắc tĩnh mạch phổi.

Bệnh nhân tăng áp lực phổi đồng thời bị suy thất trái

Không có nghiên cứu chuyên biệt ở bệnh nhân bị tăng áp lực phổi và đồng thời bị suy thất trái. Khuyến cáo bệnh nhân theo dõi dấu hiệu giữ dịch (ví dụ: Tăng cân), đặc biệt nếu bệnh nhân đang bị suy tâm thu nghiêm trọng. Nếu gặp trường hợp này, khuyến cáo sử dụng thuốc lợi tiểu hoặc tăng liều thuốc lợi tiểu đang sử dụng. Cân nhắc sử dụng thuốc lợi tiểu ở bệnh nhân có bằng chứng cho thấy bị giữ dịch trước khi bắt đầu điều trị với bosentan.

Bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi đồng thời nhiễm HIV

Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng còn hạn chế khi sử dụng bosentan cho bệnh nhân bị PAH kết hợp với nhiễm HIV, đang điều trị với thuốc kháng retrovirus. Nghiên cứu tương tác thuốc giữa bosentan và lopinavir + ritonavir ở nhóm khỏe mạnh cho thấy nồng độ bosentan huyết tương tăng lên, nồng độ đỉnh đạt được sau 4 ngày đầu điều trị. Khi bắt đầu điều trị bằng bosentan ở bệnh nhân phải sử dụng thuốc ức chế protease, theo dõi chặt chẽ khả năng dung nạp của bệnh nhân với bosentan từ lúc bắt đầu điều trị, nguy cơ hạ huyết áp và xét nghiệm chức năng gan. Không thể loại trừ nguy cơ dài hạn độc gan và tăng biến cố bất lợi huyết học khi bosentan được sử dụng cùng với các thuốc kháng retrovirus. Do khả năng tương tác liên quan đến tác dụng cảm ứng CYP450 của bosentan, có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc kháng retrovirus, nên theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị nhiễm HIV.

Tăng áp lực phổi thứ phát do bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) 

An toàn và dung nạp của bosentan đã được nghiên cứu trong nghiên cứu 12 tuần không đối chứng ở 11 bệnh nhân bị tăng áp lực phổi thứ phát do COPD nghiêm trọng (giai đoạn III theo phân loại GOLD). Đã quan sát thấy tăng thời gian thông khí và giảm bão hòa oxy, và biến cố bất lợi thường gặp nhất là khó thở và sẽ biến mất khi ngừng bosentan.

Cảnh báo liên quan tá dược

• RAVENELL-62,5/ RAVENELL-125 có chứa dầu thầu dầu có thể gây đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
• Để xa tầm tay trẻ em.

– Thai kỳ và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản (quái thai, độc phôi thai). Không có dữ liệu đáng tin cậy về sử dụng bosentan cho phụ nữ có thai. Nguy cơ trên người vẫn chưa rõ.
• Chống chỉ định bosentan cho phụ nữ có thai.

Phụ nữ có khả năng mang thai

• Bosentan có thể làm mất tác dụng tránh thai của thuốc tránh thai dạng hormon, và từ đó có thể dẫn đến nguy cơ tăng áp lực phổi nặng hơn trong thai kỳ cũng như gây quái thai (đã được quan sát thấy ở động vật). Không được bắt đầu điều trị bosentan ở phụ nữ có khả năng mang thai trừ khi họ sử dụng biện pháp ngừa thai an toàn và kết quả xét nghiệm cho thấy không có thai trước khi điều trị.
• Thuốc tránh thai dạng hormon không thể là biện pháp tránh thai duy nhất trong suốt thời gian điều trị với bosentan.
• Nên thử thai hàng tháng trong thời gian điều trị để phát hiện thai sớm.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ bosentan có tiết qua sữa mẹ hay không. Không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ cho con bú.

Sinh sản

Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có tác động trên tinh hoàn. Khi nghiên cứu tác dụng bosentan trên chức năng tinh hoàn ở bệnh nhân bị PAH, 8 trong số 24 bệnh nhân cho thấy giảm nồng độ tinh trùng 42% tính từ mức cơ bản sau 3 hoặc 6 tháng sử dụng bosentan. Dựa trên các nghiên cứu và dữ liệu tiền lâm sàng, không thể loại trừ khả năng bosentan ảnh hưởng đến lượng tinh trùng ở nam giới. Ở bệnh nhi nam, có thể có tác động dài hơn lên khả năng sinh sản sau khi điều trị với bosentan.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu chuyên biệt nào về tác động của bosentan đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, bosentan có thể làm hạ huyết áp, với triệu chứng chóng mặt hoặc ngất, có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

– Tương tác thuốc

Bosentan là chất cảm ứng cytochrom P450 (CYP), isoenzym CYP3A4 và CYP2C9. Dữ liệu in vitro cũng cho thấy khả năng cảm ứng CYP2C19. Do đó, nồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa bởi các isoenzym này sẽ giảm khi sử dụng chung với bosentan. Cân nhắc khả năng thay đổi hiệu quả của các thuốc chuyển hóa bởi các isoenzym này. Nên điều chỉnh liều của các thuốc này khi bắt đầu điều trị, thay đổi liều hoặc ngừng sử dụng bosentan.

Bosentan được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4. Việc ức chế các isoenzym này có thể làm tăng nồng độ của bosentan. Tác động của chất ức chế CYP2C9 trên nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Nên thận trọng khi phối hợp.

Fluconazol và các chất ức chế cả hai isoenzym CYP2C9 và CYP3A4 

Sử dụng chung với fluconazol, chất ức chế chủ yếu CYP2C9, nhưng một mức độ nào đó cũng ức chế CYP3A4, có thể dẫn đến tăng đáng kể nồng độ của bosentan. Không khuyến cáo sử dụng chung. Cũng vì lí do này, việc sử dụng chung chất ức chế CYP3A4 (ví dụ: Ketoconazol, itraconazol hoặc ritonavir) và CYP2C9 (ví dụ: Voriconazol) với bosentan không được khuyến cáo.

Cyclosporin A

• Chống chỉ định sử dụng chung bosentan với cyclosporin A (chất ức chế calcineurin). Khi sử dụng chung, nồng độ đáy ban đầu bosentan tăng khoảng 30 lần so với sử dụng bosentan đơn trị. Ở trạng thái ổn định, nồng độ bosentan huyết tương tăng khoảng 3 – 4 lần so với sử dụng bosentan đơn trị. Cơ chế tương tác có thể là do ức chế hấp thu qua trung gian protein vận chuyển của bosentan vào tế bào gan bởi cyclosporin. Tacrolimus, sirolimus
• Sử dụng chung tacrolimus hoặc sirolimus với bosentan chưa được nghiên cứu, nhưng sử dụng chung với bosentan có thể làm tăng nồng độ huyết tương của bosentan khi ngoại suy từ cyclosporin A. Sử dụng chung với bosentan có thể làm giảm nồng độ của tacrolimus và sirolimus. Vì vậy, không nên sử dụng bosentan chung với sirolimus và tacrolimus. Bệnh nhân cần thiết phải phối hợp các thuốc này nên theo dõi chặt chẽ biến cố bất lợi liên quan đến nồng độ trong máu của bosentan và tacrolimus, sirolimus.

Glibenclamid

Sử dụng chung bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày trong vòng 5 ngày làm giảm nồng độ huyết tương của glibenclamid (cơ chất của CYP3A4) 40%, có thể làm giảm đáng kể tác dụng hạ đường huyết. Nồng độ huyết tương của bosentan cũng giảm 29%. Ngoài ra, tăng tần suất tăng enzym aminotransferase đã quan sát thấy ở bệnh nhân sử dụng phối hợp 2 thuốc này. Cả glibenclamid và bosentan đều ức chế bơm muối mật ra ngoài, có thể giải thích cho cơ chế làm tăng aminotransferase. Không nên sử dụng phối hợp này. Không có dữ liệu tương tác thuốc – thuốc với các thuốc sulfonylurea khác.

Rifampicin

• Nghiên cứu ở 9 người khỏe mạnh sử dụng bosentan 7 ngày với liều 125 mg x 2 lần/ ngày cùng với rifampicin, chất có khả năng cảm ứng CYP2C9 và CYP3A4, nồng độ huyết tương của bosentan giảm 58%, và trong một vài trường hợp có thể giảm đến khoảng gần 90%. Do đó, tác dụng của bosentan bị giảm đáng kể khi sử dụng chung với rifampicin.
• Không khuyến cáo sử dụng chung rifampicin với bosentan. Thiếu dữ liệu trên các chất cảm ứng CYP3A4 khác, ví dụ như carbamazepin, phenobarbital, phenytoin và cỏ St.John, nhưng việc sử dụng chung có thể làm giảm nồng độ của bosentan và có thể dẫn đến giảm hiệu quả trên lâm sàng.

Lopinavir + ritonavir (và các chất ức chế protease làm tăng tác dụng ritonavir khác)

• Sử dụng chung với bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày và lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg x 2 lần/ ngày trong 9,5 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh cho kết quả nồng độ đáy đầu tiên của bosentan cao gấp 48 lần so với sử dụng bosentan một mình. Vào ngày 9, nồng độ bosentan huyết tương cao khoảng 5 lần so với sử dụng bosentan một mình. Sự ức chế hấp thu ritonavir qua kênh vận chuyển protein vào tế bào gan và của CYP3A4 làm giảm độ thanh thải của bosentan, hầu như đều gây ra tương tác. Khi sử dụng chung với lopinavir + ritonavir, hoặc các chất ức chế protease làm tăng tác dụng ritonavir khác, theo dõi khả năng dung nạp bosentan của bệnh nhân.
• Sau khi sử dụng chung với bosentan trong 9,5 ngày, nồng độ lopinavir giảm 14% và ritonavir giảm 17%. Tuy nhiên, có thể vẫn chưa đạt đến mức cảm ứng hoàn toàn bởi bosentan và do đó nồng độ của chất ức chế protease vẫn có thể tiếp tục giảm. Khuyến cáo theo dõi việc điều trị HIV. Có thể xảy ra tác dụng tương tự khi sử dụng các chất ức chế protease khác.

Các thuốc chống retrovirus khác

Thiếu dữ liệu do đó không có khuyến cáo đối với thuốc chống retrovirus khác. Do khả năng gây độc gan của nevirapin, cộng thêm với khả năng độc gan của bosentan, không khuyến cáo sử dụng phối hợp này. 

Thuốc tránh thai hormon

Sử dụng chung bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày trong 7 ngày với 1 liều thuốc tránh thai đường uống chứa norethisteron 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg làm giảm AUC của norethisteron 14% và ethinyl estradiol 31%. Tùy theo cá nhân, nồng độ có thể giảm tới 56% và 66%. Do đó, các phương pháp tránh thai hormon với tất cả các đường sử dụng (đường uống, tiêm, dưới da hoặc cấy), không được xem là biện pháp tránh thai an toàn.

Warfarin

Sử dụng chung với bosentan 500 mg x 2 lần/ ngày trong 6 ngày làm giảm nồng độ huyết tương của S-warfarin (cơ chất của CYP2C9) 29% và R-warfarin (cơ chất của CYP3A4) 38%. Sử dụng chung bosentan và warfarin trên lâm sàng ở bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi không cho thấy thay đổi chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) hoặc liều warfarin. Ngoài ra, tần suất thay đổi liều warfarin phụ thuộc vào INR hoặc tác dụng phụ tương tự nhau giữa nhóm sử dụng bosentan-warfarin và warfarin-placebo. Không cần điều chỉnh liều warfarin và các thuốc chống đông đường uống khi sử dụng bosentan, nhưng khuyến cáo theo dõi chặt chẽ INR, đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều bosentan. 

Simvastatin

Sử dụng chung với bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày trong 5 ngày làm nồng độ simvastatin (cơ chất của CYP3A4) giảm 34% và chất chuyển hóa B-hydroxy acid có hoạt tính của nó giảm 46%. Nồng độ huyết tương của bosentan không bị giảm khi sử dụng chung với simvastatin. Theo dõi nồng độ cholesterol và cân nhắc điều chỉnh liều.

Ketoconazol

Sử dụng bosentan 62,5 mg x 2 lần/ ngày trong 6 ngày với ketoconazol, chất ức chế CYP3A4, làm tăng nồng độ bosentan lên khoảng 2 lần. Không cần điều chỉnh liều bosentan. Mặc dù không thể hiện trong nghiên cứu in vivo, nồng độ bosentan có thể tăng tương tự khi sử dụng chung với các chất ức chế CYP3A4 khác (ví dụ: Itraconazol, ritonavir). Tuy nhiên, khi kết hợp với chất ức chế CYP3A4, bệnh nhân có ít enzym CYP2C9 có nguy cơ tăng nồng độ bosentan cao hơn và nguy cơ xảy ra tác dụng phụ cũng cao hơn.

Epoprostenol

Khi kết hợp epoprostenol với bosentan đơn liều hay đa liều, Cmax và AUC của bosentan đều tương tự nhau ở bệnh nhân có truyền hoặc không truyền epoprostenol liên tục.

Sildenafil

Sử dụng chung với bosentan 125 mg x 2 lần/ ngày (trạng thái ổn định) với sildenafil 80 mg x 3 lần/ ngày (trạng thái ổn định) trong vòng 6 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy làm giảm AUC sildenafil 63% và giảm AUC bosentan 50%. Thận trọng khi sử dụng chung.

Digoxin

Sử dụng chung với bosentan 500 mg x 2 lần/ ngày với digoxin trong 7 ngày làm giảm AUC digoxin 12%, Cmax giảm 9% và C. giảm 23%. Cơ chế tương tác có thể là do cảm ứng p-glycoprotein. Tương tác này có thể không có ý nghĩa trên lâm sàng.