| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi viên nang Spexib 150mg chứa 150mg ceritinib dạng base tự do.
Thành phần tá dược:
- Lõi nang: silica dạng keo khan; hydroxypropylcellulose mức độ thế thấp; magnesi stearate; cellulose vi tinh thể; natri starch glycolate.
- Vỏ nang: gelatin; indiogotin (E132); titanium dioxid (E171).
2. Công dụng (Chỉ định)
Spexib được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến xa tại chỗ hoặc di căn, dương tính với ALK (anaplastic lymphoma kinase) được xác định bằng một xét nghiệm ALK.
3. Cách dùng – liều dùng
Spexib chỉ được bắt đầu kê đơn và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.
– Cách dùng
Nên uống Spexib 1 lần/ngày cùng với thức ăn vào cùng một thời điểm hàng ngày. Thức ăn có thể là bữa ăn nhẹ đến bữa ăn đầy đủ (xem phần “Tương tác thuốc” và “Dược lực học”). Nên nuốt cả viên Spexib với nước. Không nên nhai hoặc bẻ viên nang.
– Liều dùng
Nhóm bệnh nhân đích nói chung
Liều được khuyến cáo của Spexib là 450 mg dùng đường uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn tại cùng một thời điểm mỗi ngày.
Liều tối đa được khuyến cáo là 450 mg dùng đường uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn.
Tiếp tục điều trị nếu thuốc còn đem lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân.
Điều chỉnh liều
Dựa trên độ an toàn và khả năng dung nạp của bệnh nhân, có thể cần tạm ngừng và/hoặc giảm liều Spexib. Nếu cần giảm liều do một phản ứng bất lợi nào của thuốc không được nêu trong bảng 1, nên giảm liều dùng hàng ngày Spexib dần từng bước mỗi lần 150 mg. Cân nhắc phát hiện sớm và xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc bằng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ chuẩn. Nên ngừng dùng Spexib ở bệnh nhân không dung nạp được liều 150 mg dùng một lần/ngày cùng với thức ăn.
Bảng dưới đây tóm tắt các khuyến cáo về tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn Spexib trong quá trình xử trí một số phản ứng bất lợi (ADR) được lựa chọn của thuốc.
| Hiệu chỉnh liều Spexib và khuyến cáo xử trí các phản ứng bất lợi được lựa chọn của thuốc. | |
| Đặc tính | Liều Spexib |
| Buồn nôn, nôn hoặc tiêu chảy nặng hoặc không thể chịu được mặc dù điều trị chống nôn hoặc chống tiêu chảy tối ưu. | Tạm ngưng Spexib cho đến khi có cải thiện, sau đó bắt đầu dùng lại Spexib với liều giảm bớt 150 mg. |
| Tăng alanin aminotransferase (ALT) hoặc aspartat aminotransferase (AST) cao hơn 5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường và đồng thời bilirubin toàn phần ≤ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường. | Tạm ngưng Spexib cho đến khi nồng độ ALT/AST trở về mức ban đầu trước khi dùng thuốc hoặc đến ≤ 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, sau đó bắt đầu dùng lại Spexib với liều giảm bớt 150 mg. |
| ALT hoặc AST tăng hơn 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, đồng thời bilirubin toàn phần cao hơn 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (trong trường hợp không có biểu hiện ứ mật hoặc tan huyết). | Ngừng dùng vĩnh viễn Spexib. |
| Bệnh phổi mô kẽ/Viêm phổi liên quan đến điều trị ở bất cứ mức độ nào. | Ngừng dùng vĩnh viễn Spexib. |
| Khoảng QT hiệu chỉnh dài hơn 500 ms trên ít nhất 2 kết quả điện tâm đồ độc lập. | Tạm ngưng Spexib cho đến khi khoảng QT hiệu chỉnh trở về bình thường hoặc QT hiệu chỉnh < 481 ms, sau đó bắt đầu dùng lại Spexib với liều giảm bớt 150 mg. |
| Khoảng QT hiệu chỉnh lớn hơn 500 ms hoặc lớn hơn 60 ms so với trước khi dùng thuốc và xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc có các dấu hiệu/triệu chứng loạn nhịp nghiêm trọng. | Ngừng dùng vĩnh viễn Spexib. |
| Nhịp tim chậma (có biểu hiện triệu chứng, có thể nghiêm trọng và có ý nghĩa y khoa, cần chỉ định can thiệp y tế) | Tạm ngưng Spexib cho đến khi không còn triệu chứng chậm nhịp hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên. Xem xét các thuốc dùng đồng thời có khả năng gây chậm nhịp tim cũng như các thuốc hạ huyết áp. Nếu đã xác định chậm nhịp là do các thuốc sử dụng đồng thời và đã ngừng sử dụng các thuốc này, hoặc đã hiệu chỉnh liều các thuốc này, bắt đầu dùng lại Spexib ở mức liều trước đó khi bệnh nhân hồi phục không có triệu chứng do chậm nhịp tim hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên. Nếu chậm nhịp không phải do các thuốc dùng đồng thời hoặc không ngừng hay giảm liều được các thuốc dùng đồng thời, bắt đầu dùng lại Spexib với liều giảm bớt 150 mg khi bệnh nhân hồi phục không |
| Chậm nhịp tima (đe dọa tính mạng, chỉ định điều trị cấp cứu) | Ngừng vĩnh viễn Spexib nếu các thuốc dùng đồng thời được xác định là không gây chậm nhịp tim. Nếu đã xác định chậm nhịp tim là do các thuốc sử dụng đồng thời và đã ngừng sử dụng các thuốc này, hoặc đã hiệu chỉnh liều các thuốc này, bắt đầu dùng lại Spexib bằng cách giảm liều 150 mg khi bệnh nhân hồi phục không có triệu chứng do chậm nhịp hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên và cần theo dõi thường xuyênb. |
| Tăng glucose huyết dai dẳng > 250 mg/dL mặc dù đã sử dụng liệu pháp điều trị đái tháo đường phù hợp | Tạm ngưng Spexib cho đến khi kiểm soát tốt glucose huyết, sau đó bắt đầu dùng lại Spexib bằng cách giảm liều 150 mg. Nếu glucose huyết không được kiểm soát tốt mặc dù đã áp dụng các chăm sóc y tế phù hợp, ngừng dùng vĩnh viễn Spexib. |
| Tăng lipase hoặc amylase từ độ 3 trở lên | Tạm ngưng Spexib cho đến khi lipase hoặc amylase trở về độ 1 trở xuống, sau đó bắt đầu dùng lại bằng cách giảm liều 150 mg. |
| a Nhịp tim dưới 60 lần/phút. b Ngừng vĩnh viễn nếu tái phát. | |
Thuốc ức chế mạnh CYP3A
Trong quá trình điều trị bằng Spexib, tránh dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A (xem mục “Tương tác thuốc”). Nếu bắt buộc phải sử dụng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A, giảm liều còn khoảng 1/3 mức liều Spexib, làm tròn đến bội số gần nhất của mức liều 150 mg. Sau khi ngừng dùng thuốc ức chế mạnh CYP3A, quay trở lại dùng liều Spexib như trước khi bắt đầu dùng thuốc ức chế mạnh CYP3A.
– Đối tượng đặc biệt
Suy giảm chức năng thận
Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ đến trung bình. Nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng do chưa có kinh nghiệm sử dụng Spexib cho quần thể bệnh nhân này (xem mục “Dược lực học”).
Suy giảm chức năng gan
Đối với bệnh nhân suy chức năng gan nặng (Child-Pugh C), giảm liều Spexib khoảng một phần ba, làm tròn đến liều gần nhất của liều 150 mg. Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc trung bình (Child-Pugh B) (xem mục “Dược lực học”).
Bệnh nhi (dưới 18 tuổi)
Độ an toàn và hiệu quả của Spexib chưa được thiết lập trên đối tượng bệnh nhi.
Bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)
Các dữ liệu hạn chế về độ an toàn và hiệu quả của Spexib trên bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên cho thấy không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi (xem mục “Dược lực học”).
– Quên liều
Nếu quên uống thuốc, bệnh nhân nên uống bổ sung liều đó, trừ khi thời gian đến khi dùng liều kế tiếp là dưới 12 giờ. Nếu nôn xảy ra trong quá trình điều trị, bệnh nhân không nên dùng liều bổ sung mà nên tiếp tục với liều kế tiếp theo lịch trình đã định.
– Quá liều
Triệu chứng
Kinh nghiệm về quá liều Spexib được ghi nhận trên người còn hạn chế.
Cách xử trí
Nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả các trường hợp quá liều.
4. Chống chỉ định
Quá mẫn với ceritinib hoặc bất cứ thành phần nào khác của thuốc.
5. Tác dụng phụ
Tóm tắt dữ liệu về độ an toàn
Các phản ứng bất lợi của thuốc dưới đây phản ánh tình hình sử dụng Spexib 750 mg một lần/ngày lúc đói trên 925 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa dương tính với ALK trong một tập hợp 7 nghiên cứu lâm sàng bao gồm hai nghiên cứu ngẫu nhiên, pha 3, có đối chứng chủ động.
Thời gian trung vị sử dụng Spexib 750 mg lúc đói là 44,9 tuần (dao động từ 0,1 đến 200,1 tuần).
Giảm liều được ghi nhận trên 62,2% bệnh nhân và tạm ngừng liều được ghi nhận trên 74,8% bệnh nhân. Tỷ lệ các biến cố bất lợi dẫn đến phải ngừng dùng Spexib vĩnh viễn là 12,1%. Các biến cố bất lợi thường gặp nhất (> 0,5%) dẫn đến phải ngừng dùng Spexib là viêm phổi (0,6%) và suy hô hấp (0,6%).
Các phản ứng bất lợi của thuốc với tần suất ≥ 10% ở những bệnh nhân được điều trị bằng Spexib 750 mg lúc đói là tiêu chảy, buồn nôn, nôn, các xét nghiệm gan bất thường, mệt mỏi, đau bụng, giảm cảm giác ăn ngon, giảm cân, táo bón, tăng creatinin máu, ban đỏ, thiếu máu và rối loạn thực quản.
Các phản ứng bất lợi độ 3/4 với tần suất ≥ 5% ở những bệnh nhân được điều trị bằng Spexib 750 mg lúc đói bao gồm các xét nghiệm chức năng gan bất thường, mệt mỏi, nôn, tăng glucose máu, buồn nôn và tiêu chảy.
Trong nghiên cứu tối ưu hóa liều dùng A2112 (ASCEND-8) ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến xa, dương tính với ALK, được điều trị và chưa được điều trị trước đây, hồ sơ về an toàn tổng thể của Spexib ở liều khuyến cáo 450 mg dùng cùng với thức ăn (N=89) tương tự với Spexib 750 mg lúc đói (N=90), ngoại trừ việc giảm các phản ứng bất lợi của thuốc trên đường tiêu hóa, trong khi đạt được nồng độ ở trạng thái ổn định tương đương (xem phần CÁC “Dược lực học”). Tỷ lệ và mức độ nặng của các phản ứng bất lợi của thuốc trên đường tiêu hóa (tiêu chảy 56%, buồn nôn 45%, nôn 35%; 1,1% bệnh nhân báo cáo 1 biến cố độ 3/4) đã được giảm xuống đối với những bệnh nhân được điều trị bằng Spexib 450 mg cùng với thức ăn so với 750 mg lúc đói (tiêu chảy 76%, buồn nôn 50%, nôn 56%; 12% bệnh nhân đã báo cáo 1 biến cố độ 3/4). Ở những bệnh nhân được điều trị bằng Spexib 450 mg cùng với thức ăn, 10% bệnh nhân có ít nhất một biến cố bất lợi cần phải giảm liều và 42% bệnh nhân có ít nhất một một biến cố bất lợi cần phải tạm ngưng dùng thuốc.
Tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng
Bảng dưới đây trình bày các phản ứng bất lợi sắp xếp theo tần suất của Spexib được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị với liều 750 mg lúc đói (N = 925) trong 7 nghiên cứu lâm sàng. Tần suất của các phản ứng bất lợi của thuốc chọn lọc trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn và nôn) dựa trên những bệnh nhân điều trị bằng một liều 450 mg một lần/ngày cùng với thức ăn (N = 89).
Các biến cố bất lợi được liệt kê theo hệ cơ quan theo phân loại MedDRA. Trong mỗi phân nhóm theo hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo tần suất xuất hiện, với biến cố bất lợi thường gặp nhất được liệt kê đầu tiên. Ngoài ra, các mức độ tần suất tương ứng sử dụng quy ước dưới đây (CIOMS III) được áp dụng cho từng phản ứng không mong muốn: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10000 đến < 1/1000); rất hiếm gặp (< 1/10000) và chưa biết rõ (không ước tính được từ các dữ liệu hiện có).
| Các phản ứng bất lợi trên bệnh nhân được điều trị bằng Spexib | |||
| Phân loại hệ cơ quan | Thuật ngữ thường dùng | Spexib | Phân loại tần suất |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Thiếu máu | 15,2 | Rất thường gặp |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Giảm cảm giác ngon miệng | 39,5 | Rất thường gặp |
| Tăng glucose máu | 9,4 | Thường gặp | |
| Hạ phosphate máu | 5,3 | Thường gặp | |
| Rối loạn thị giác | Rối loạn thị giáca | 7,0 | Thường gặp |
| Rối loạn trên tim | Viêm màng ngoài timb | 5,8 | Thường gặp |
| Nhịp tim chậmc | 2,3 | Thường gặp | |
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | Viêm phổid | 2,1 | Thường gặp |
| Rối loạn tiêu hóa | Tiêu chảye | 56,2 | Rất thường gặp |
| Buồn nône | 44,9 | Rất thường gặp | |
| Nône | 34,9 | Rất thường gặp | |
| Đau bụngf | 46,1 | Rất thường gặp | |
| Táo bón | 24,0 | Rất thường gặp | |
| Rối loạn thực quảng | 14,1 | Rất thường gặp | |
| Viêm tụy | 0,5 | Ít gặp | |
| Rối loạn gan mật | Xét nghiệm chức năng gan bất thườngh | 2,2 | Thường gặp |
| Độc với gani | 1,1 | Thường gặp | |
| Rối loạn da và mô dưới da | Ban đỏ | 19,6 | Rất thường gặp |
| Rối loạn thận và đường tiết niệu | Suy thậnk | 1,8 | Thường gặp |
| Suy giảm chức năng thậnl | 1,0 | Thường gặp | |
| Rối loạn chung và tại vị trí dùng thuốc | Mệt mỏim | 48,4 | Rất thường gặp |
| Các xét nghiệm | Các xét nghiệm chức năng gan bất thườngn | 60,5 | Rất thường gặp |
| Giảm cân | 27,6 | Rất thường gặp | |
| Tăng creatinin máu | 22,1 | Rất thường gặp | |
| Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ | 9,7 | Thường gặp | |
| Tăng Lipase | 4,8 | Thường gặp | |
| Tăng Amylase | 7,0 | Thường gặp | |
Bao gồm các trường hợp được báo cáo trong các nhóm: a Rối loạn thị giác (suy yếu thị lực, nhìn mờ, hoa mắt, có hiện tượng ruồi bay, giảm thị lực, rối loạn điều tiết, viễn thị). b Viêm màng tim (tràn dịch màng ngoài tim, viêm màng ngoài tim). c Chậm nhịp tim (chậm nhịp tim, nhịp xoang chậm). d Viêm phổi (bệnh phổi mô kẽ, viêm phổi). e Tần suất của các phản ứng bất lợi của thuốc chọn lọc trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn và nôn) dựa trên những bệnh nhân điều trị bằng liều khuyến cáo 450 mg ceritinib cùng với thức ăn (N=89) trong nghiên cứu A2112 (ASCEND-8) (xem tiểu mục “Phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa” bên dưới). f Đau bụng (đau bụng, đau thượng vị, khó chịu vùng bụng, khó chịu vùng thượng vị). g Rối loạn thực quản (khó tiêu, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, khó nuốt). h Xét nghiệm chức năng gan bất thường (chức năng gan bất thường, tăng bilirubin máu). i Độc tính trên gan (tổn thương gan do thuốc, viêm gan ứ mật, tổn thương tế bào gan, độc tính trên gan). j Ban đỏ (ban đỏ, viêm da dạng trứng cá, ban đỏ dạng dát sẩn). k Suy thận (tổn thương thận, suy thận cấp). l Suy giảm chức năng thận (tăng urê huyết, suy giảm chức năng thận). m Mệt mỏi (mệt mỏi, suy nhược). n Các xét nghiệm gan bất thường (tăng alanin aminotransferase, aspartat aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, bilirubin máu, các transaminase, tăng men gan, xét nghiệm chức năng gan bất thường, xét nghiệm chức năng gan tăng, alkaline phosphatase máu tăng). | |||
Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Trong 7 thử nghiệm lâm sàng, 168 trong số 925 bệnh nhân (18,2%) điều trị bằng Spexib từ 65 tuổi trở lên. Dữ liệu về độ an toàn của thuốc trên bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên tương tự trên bệnh nhân dưới 65 tuổi (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Không có dữ liệu an toàn ở những bệnh nhân trên 85 tuổi.
Nhiễm độc gan
Tăng cao đồng thời nồng độ ALT hoặc AST lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và bilirubin toàn phần lớn hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) không tăng cao phosphatase kiềm đã được quan sát thấy ở ít hơn 1% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với ceritinib. Tăng cao ALT đến độ 3 hoặc 4 được quan sát thấy ở 25% bệnh nhân dùng ceritinib. Nhiễm độc gan được kiểm soát khi ngừng dùng hoặc giảm liều ở 40,6% bệnh nhân. 1% bệnh nhân cần ngừng điều trị vĩnh viễn trong các nghiên cứu lâm sàng với ceritinib (xem phần “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”).
Theo dõi các xét nghiệm chức năng gan (bao gồm ALT, AST và bilirubin toàn phần) trước khi bắt đầu điều trị và hàng tháng sau đó. Ở bệnh nhân có tăng transaminase, nên theo dõi transaminase gan và bilirubin toàn phần thường xuyên hơn theo chỉ định lâm sàng (xem mục “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”).
Phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa
Buồn nôn, tiêu chảy và nôn nằm trong số các biến cố trên đường tiêu hóa thường gặp nhất được báo cáo. Trong nghiên cứu tối ưu hóa liều A2112 (ASCEND-8) ở cả bệnh nhân đã từng điều trị và chưa được điều trị NSCLC tiến xa dương tính với ALK với liều khuyến cáo 450 mg ceritinib dùng với thức ăn (N = 89), các phản ứng bất lợi gồm tiêu chảy, buồn nôn và nôn chủ yếu ở độ 1 (49,4%). Biến cố tiêu chảy độ 3 được báo cáo ở một bệnh nhân (1,1%).
Các biến cố trên đường tiêu hóa được kiểm soát chủ yếu bằng các sản phẩm thuốc kết hợp bao gồm các thuốc chống nôn/chống tiêu chảy. 7 bệnh nhân (7,9%) bắt buộc phải ngưng thuốc nghiên cứu do tiêu chảy hoặc buồn nôn. Không bệnh nhân nào bị tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn mà cần phải giảm liều hoặc ngừng thuốc nghiên cứu. Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa giảm ở bệnh nhân được điều trị bằng
Spexib 450mg với thức ăn (tiêu chảy 56%, buồn nôn 45%, nôn 35%; 1,1% được báo cáo có biến cố độ 3/4) so với 750mg uống lúc đói (tiêu chảy 76%, buồn nôn 50%, nôn 56%; 12% được báo cáo có biến cố độ 3/4). Bệnh nhân nên được kiểm soát như khuyến cáo trong phần “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”.
Kéo dài khoảng QT
Kéo dài QTc được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib. Trong 7 nghiên cứu lâm sàng, 9,7% bệnh nhân điều trị bằng ceritinib có các biến cố QT kéo dài (bất kỳ cấp độ nào), bao gồm các biến cố độ 3 hoặc 4 ở 2,1% bệnh nhân. Những biến cố này cần yêu cầu giảm liều hoặc gián đoạn điều trị ở 2,1% bệnh nhân và dẫn đến ngừng dùng thuốc ở 0,2% bệnh nhân.
Điều trị bằng ceritinib không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hoặc đang dùng các thuốc được biết là kéo dài khoảng QTc (xem phần “Lưu ý” và “Tương tác thuốc”). Cần đặc biệt thận trọng khi dùng ceritinib cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị xoắn đỉnh khi điều trị bằng sản phẩm thuốc kéo dài QTc.
Cần theo dõi việc kéo dài khoảng QT ở bệnh nhân và kiểm soát theo khuyến cáo trong các phần “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”.
Nhịp tim chậm
Trong 7 nghiên cứu lâm sàng, nhịp tim chậm và/hoặc nhịp xoang chậm (nhịp tim dưới 60 nhịp/phút) các biến cố (tất cả độ 1) đã được báo cáo ở 2,3% bệnh nhân. Những biến cố này yêu cầu giảm liều hoặc gián đoạn điều trị ở 0,2% bệnh nhân. Không có biến cố nào trong số này dẫn đến ngưng điều trị bằng ceritinib. Việc sử dụng kết hợp các thuốc liên quan đến nhịp tim chậm nên được đánh giá cẩn thận. Bệnh nhân bị chậm nhịp tim có triệu chứng nên được kiểm soát theo khuyến cáo trong phần “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”.
Bệnh phổi mô kẽ/Viêm phổi
Bệnh phổi mô (ILD) kẽ nặng, đe dọa tính mạng hoặc tử vong /viêm phổi được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib. Trong 7 nghiên cứu lâm sàng, ILD/viêm phổi các cấp độ đã được báo cáo ở 2,1% bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib và các biến cố độ 3 hoặc 4 đã được báo cáo ở 1,2% bệnh nhân. Những biến cố này cần yêu cầu giảm liều hoặc gián đoạn điều trị ở 1,1% bệnh nhân và dẫn đến ngưng dùng thuốc ở 0,9% bệnh nhân. Bệnh nhân có triệu chứng phổi liên quan đến ILD/viêm phổi nên được theo dõi. Nên loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác của ILD/viêm phổi (xem phần “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”).
Tăng đường huyết
Tăng đường huyết (tất cả các cấp độ) đã được báo cáo ở 9,4% bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib trong 7 nghiên cứu lâm sàng; biến cố độ 3 hoặc 4 đã được báo cáo ở 5,4% bệnh nhân. Những biến cố này yêu cầu giảm liều hoặc gián đoạn điều trị trong 1,4% bệnh nhân và dẫn đến ngưng dùng thuốc ở 0,1% bệnh nhân. Nguy cơ tăng đường huyết cao hơn ở bệnh nhân đái tháo đường và/hoặc sử dụng steroid đồng thời. Giám sát glucose huyết thanh lúc đói là cần thiết trước khi bắt đầu điều trị ceritinib và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng. Nên bắt đầu dùng các thuốc chống tăng đường huyết hoặc tối ưu hóa như đã được hướng dẫn (xem phần “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”).
6. Lưu ý |
– Thận trọng khi sử dụngĐộc tính trên gan Độc tính trên gan xảy ra với tỷ lệ 1,1% bệnh nhân điều trị bằng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng (xem mục “Tác dụng phụ”). Tăng ALT/AST ở mức độ 3 hoặc 4 được ghi nhận trên 25% bệnh nhân dùng Spexib. ALT tăng hơn 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường kèm theo bilirubin toàn phần tăng gấp 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, trong khi phosphatase kiềm không tăng, được ghi nhận trong số dưới 1% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng. Đa số các trường hợp có thể kiểm soát được bằng cách ngừng và/hoặc giảm liều. Một vài trường hợp phải ngừng dùng Spexib. Theo dõi các xét nghiệm chức năng gan (bao gồm ALT, AST và bilirubin toàn phần) trước khi bắt đầu điều trị và hàng tháng sau đó. Ở bệnh nhân có tăng transaminase, nên theo dõi transaminase gan và bilirubin toàn phần thường xuyên hơn theo chỉ định lâm sàng (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Cần thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy gan nặng, và nên điều chỉnh liều (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Kinh nghiệm còn hạn chế trên các bệnh nhân này cho thấy sự xấu đi của tình trạng cơ bản (bệnh não gan) ở 2 trên 10 bệnh nhân điều trị với liều 750 mg ceritinib lúc đói (xem các mục “Cách dùng – Liều dùng”, “Tác dụng phụ” và “Dược động học”). Các yếu tố khác ngoài điều trị nghiên cứu có thể ảnh hưởng đến các biến cố quan sát được của bệnh não gan, tuy nhiên không thể loại trừ mối quan hệ giữa điều trị trong nghiên cứu và các biến cố này. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Bệnh phổi mô kẽ (ILD)/Viêm phổi Bệnh phổi mô kẽ (ILD) nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong hoặc bệnh viêm phổi đã được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị bằng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng (xem mục “Tác dụng phụ”). Hầu hết các trường hợp nặng/ đe dọa tính mạng này đã cải thiện hoặc đã khỏi sau khi tạm ngừng dùng Spexib. Theo dõi các bệnh nhân có triệu chứng biểu hiện của ILD/viêm phổi. Loại trừ các nguyên nhân khác gây ILD/viêm phổi và ngừng sử dụng vĩnh viễn Spexib cho bệnh nhân được chẩn đoán ILD/viêm phổi do thuốc bất cứ mức độ nào (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Kéo dài khoảng QT Kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị bằng Spexib. Kéo dài khoảng QTc có thể dẫn đến làm tăng nguy cơ loạn nhịp nhanh thất (như xoắn đỉnh) hoặc đột tử (xem mục “Tác dụng phụ”). Một phân tích phân loại ngoại lai trên dữ liệu điện tâm đồ cho thấy khoảng QTc > 500 ms xuất hiện mới trên 12 bệnh nhân (1,3%), trong đó 6 người có khoảng QTc tăng > 450 ms so với ban đầu. Có 58 bệnh nhân (6,3%) có khoảng QTc tăng > 60ms so với ban đầu. Một phân tích dược động học/dược lực học cho thấy ceritinib gây tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ. Tránh sử dụng Spexib cho bệnh nhân có hội chứng kéo dài khoảng QT bẩm sinh. Khuyến cáo theo dõi thường kỳ điện tâm đồ và điện giải (như kali) cho bệnh nhân bị suy tim sung huyết, loạn nhịp chậm hoặc các bất thường về điện giải và trên bệnh nhân đang dùng các thuốc làm kéo dài khoảng QT. Điều chỉnh điện giải theo chỉ định lâm sàng trong trường hợp nôn, tiêu chảy, mất nước hoặc suy giảm chức năng thận. Ngừng dùng vĩnh viễn Spexib cho bệnh nhân có khoảng QTc trên 500 ms hoặc dài hơn 60 ms so với trước khi dùng thuốc và có xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc các dấu hiệu/triệu chứng của loạn nhịp nghiêm trọng. Ngừng dùng Spexib cho bệnh nhân có khoảng QTc > 500 ms trên ít nhất 2 kết quả điện tâm đồ riêng rẽ cho đến khi điện tâm đồ trở về bình thường hoặc khoảng QTc dưới 481 ms, sau đó bắt đầu dùng lại Spexib bằng cách giảm liều 150 mg (xem mục “Cách dùng – Liều dùng” và mục “Dược lực học”). Chậm nhịp tim Các trường hợp chậm nhịp tim không có biểu hiện triệu chứng đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng (xem mục “Tác dụng phụ”). Tránh dùng phối hợp Spexib với các thuốc khác gây chậm nhịp tim (như thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi không phải là dẫn chất dihydropyridin, clonidin và digoxin) trong khả năng có thể. Theo dõi thường xuyên nhịp tim và huyết áp. Trong trường hợp nhịp chậm có biểu hiện triệu chứng nhưng không đe dọa tính mạng, ngừng dùng Spexib cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên, xem xét các thuốc dùng đồng thời và hiệu chỉnh liều Spexib nếu cần thiết. Ngừng dùng vĩnh viễn Spexib trong trường hợp chậm nhịp tim đe dọa tính mạng nếu chậm nhịp tim không phải do các thuốc dùng cùng gây ra. Tuy nhiên, nếu dùng Spexib cùng các thuốc đã được biết gây chậm nhịp tim hoặc hạ huyết áp, ngừng dùng Spexib cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên. Trong trường hợp có thể ngừng các thuốc dùng cùng hoặc hiệu chỉnh liều các thuốc này, bắt đầu dùng lại Spexib bằng cách giảm liều 150 mg cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên và theo dõi thường xuyên (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Phản ứng bất lợi về đường tiêu hóa Tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn xảy ra ở 74,2% trong số 89 bệnh nhân được điều trị bằng Spexib với liều khuyến cáo 450 mg cùng với thức ăn trong một nghiên cứu tối ưu hóa liều dùng A2112 (ASCEND-8) và các biến cố chủ yếu là độ 1 (49,4%). 1 bệnh nhân (1,1%) đã bị tiêu chảy độ 3. 7 bệnh nhân (7,9%) cần phải tạm ngưng thuốc nghiên cứu do tiêu chảy hoặc buồn nôn. Không có bệnh nhân nào cần phải giảm liều hoặc ngừng dùng Spexib do tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn (xem phần “Tác dụng phụ”). Theo dõi và quản lý bệnh nhân theo chương trình chăm sóc chuẩn, bao gồm chống tiêu chảy, chống nôn hoặc bù dịch theo chỉ định lâm sàng. Ngừng hoặc giảm liều dùng thuốc có thể được áp dụng trong trường hợp cần thiết. Nếu xuất hiện nôn trong quá trình điều trị, bệnh nhân không nên dùng liều bổ sung nhưng nên tiếp tục dùng liều theo lịch trình tiếp theo (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Tăng glucose huyết Biến cố tăng glucose huyết (tất cả các mức độ) đã được ghi nhận dưới 10% bệnh nhân điều trị bằng Spexib trong các thử nghiệm lâm sàng; 5,4% bệnh nhân được ghi nhận có biến cố ở mức độ ¾ (xem mục “Tác dụng phụ”). Nguy cơ tăng glucose huyết cao hơn trên bệnh nhân đái tháo đường và/hoặc sử dụng đồng thời các thuốc steroid. Theo dõi glucose huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Spexib và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng. Bắt đầu sử dụng hoặc tối ưu hóa các thuốc chống tăng glucose huyết theo chỉ định (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Tăng lipase và/hoặc amylase Tăng lipase và/hoặc amylase đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng (xem mục “Tác dụng phụ”). Theo dõi nồng độ lipase và amylase trước khi bắt đầu điều trị bằng Spexib và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). – Phụ nữ có thai và cho con bú, phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sảnPhụ nữ có thai
Phụ nữ cho con bú Chưa rõ ceritinib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do nhiều thuốc bài tiết qua sữa mẹ và do nguy cơ các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên trẻ sơ sinh, nên quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng Spexib dựa trên mức độ quan trọng của Spexib đối với người mẹ. Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sản
– Khả năng lái xe và vận hành máy mócSpexib ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Vì bệnh nhân có thể thấy mệt mỏi hoặc là rối loạn thị giác do đó cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc trong suốt quá trình điều trị. – Tương tác thuốcThuốc có thể gây tăng nồng độ ceritinib trong huyết tương Thuốc ức chế mạnh CYP3A Trên đối tượng khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều đơn ceritinib 450 mg lúc đói với ketoconazol (200mg x 2 lần/ngày trong 14 ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP3A/P-gp, làm tăng AUC của ceritinib 2,9 lần và tăng Cmax 1,2 lần so với dùng ceritinib đơn độc. AUC ở trạng thái ổn định của ceritinib với liều giảm khi dùng cùng ketoconazol 200 mg x 2 lần/ngày trong 14 ngày được mô phỏng tương tự AUC của ceritinib dùng đơn độc ở trạng thái ổn định. Tránh dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A trong khi điều trị bằng Spexib. Nếu bắt buộc phải sử dụng cùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A, bao gồm nhưng không giới hạn trong danh sách các thuốc sau: ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và nefazodon, giảm liều Spexib đi khoảng 1/3, làm tròn đến bội số gần nhất của mức liều 150 mg. Sau khi ngừng dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A, dùng lại liều Spexib như trước khi dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Thuốc ức chế P-gp Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib là cơ chất của chất vận chuyển qua màng P-glycoprotein (P-gp). Nếu dùng Spexib cùng các thuốc ức chế P-gp có thể làm gia tăng nồng độ ceritinib. Thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp và theo dõi cẩn thận các phản ứng bất lợi của thuốc. Các thuốc có thể làm giảm nồng độ ceritinib trong huyết tương Thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A và P-gp Trên đối tượng khỏe mạnh, sử dụng đồng thời ceritinib liều đơn lúc đói với rifampicin (600 mg hàng ngày trong 14 ngày), một thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp, làm giảm 70% AUC của ceritinib và 44% Cmax so với khi dùng ceritinib đơn độc, Sử dụng đồng thời Spexib với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp làm giảm nồng độ ceritinib trong huyết tương. Tránh sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A, bao gồm nhưng không giới hạn carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin và St. John’s Wort (Hypericum perforatum). Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng P-gp. Các thuốc có nồng độ trong huyết tương thay đổi do ceritinib Cơ chất của CYP3A và CYP2C9 Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib ức chế cạnh tranh quá trình chuyển hóa của midazolam, cơ chất của CYP3A, và diclofenac, cơ chất của CYP2C9. Tác dụng ức chế CYP3A phụ thuộc thời gian cũng được ghi nhận. Dùng kết hợp liều đơn midazolam (chất nền CYP3A nhạy cảm) sau 3 tuần dùng Spexib trên bệnh nhân (liều 750 mg dùng hàng ngày lúc đói) làm tăng AUCinf midazolam (90% CI) gấp 5,4 lần (4,6; 6,3) so với dùng midazolam đơn trị liệu. Tránh dùng đồng thời Spexib với chất nền chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A hoặc các cơ chất của CYP3A đã được biết có chỉ số điều trị hẹp (như ciclosporin, dihydroergotamine, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, tacrolimus, alfentanil và sirolimus. Nếu không thể tránh khỏi, cân nhắc giảm liều đối với các thuốc dùng kết hợp là chất nền CYP3A có chỉ số điều trị hẹp. Dùng kết hợp liều đơn warfarin (chất nền CYP2C9) sau 3 tuần dùng Spexib trên bệnh nhân (liều 750 mg dùng hàng ngày lúc đói) làm tăng AUCinf S-warfarin (90% CI) lên 54% (36%, 75%) so với dùng warfarin đơn trị liệu. Tránh dùng đồng thời Spexib với chất nền chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 hoặc cơ chất của CYP2C9 đã được biết có chỉ số điều trị hẹp (như phenytoin và warfarin). Nếu không thể tránh khỏi, cân nhắc giảm liều đối với các thuốc dùng kết hợp là chất nền CYP2C9 có chỉ số điều trị hẹp. Tăng tần suất theo dõi tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) nếu không tránh khỏi dùng kết hợp với warfarin vì có thể làm tăng tác dụng chống đông của warfarin. Cơ chất của CYP2A6 và CYP2E1 Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib cũng ức chế CYP2A6 và CYP2E1 ở nồng độ liên quan trên lâm sàng. Do đó, ceritinib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng cùng được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym này. Thận trọng khi dùng thuốc đồng thời với các cơ chất của CYP2A6 và CYP2E1 và theo dõi thận trọng các phản ứng bất lợi. Các thuốc là cơ chất của các kênh vận chuyển Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib không ức chế các bơm xuất bào không điển hình như BCRP, P-gp hoặc MRP2, các kênh vận chuyển tái thu hồi tại tế bào gan như OATP1B1 hay OATP1B3, kênh vận chuyển tái hấp thu anion hữu cơ tại thận OAT1 và OAT3 hoặc kênh vận chuyển tái hấp thu cation hữu cơ OCT1 hoặc OCT2 ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, không có khả năng xảy ra tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng do sự ức chế ceritinib qua trung gian các cơ chất của các kênh vận chuyển này. Các chất ảnh hưởng đến pH dạ dày Các thuốc làm giảm acid dạ dày (như các thuốc ức chế bơm proton, thuốc kháng H2, thuốc kháng acid) có thể làm thay đổi độ tan của ceritinib và làm giảm sinh khả dụng của nó vì ceritinib có độ hòa tan phụ thuộc vào pH và trở nên kém hòa tan khi pH tăng in vitro. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc ở người khỏe mạnh (N = 22), dùng kết hợp liều đơn 750 mg ceritinib lúc đói và esomeprazole (thuốc ức chế bơm proton) liều 40 mg mỗi ngày trong 6 ngày làm giảm nồng độ ceritinib (AUCinf và Cmax giảm tương ứng 76% và 79%). Tuy nhiên, dùng kết hợp liều đơn 750 mg ceritinib lúc đói với các thuốc ức chế bơm proton trong 6 ngày trong một phân nhóm bệnh nhân từ nghiên cứu X2101 cho thấy khả năng phơi nhiễm với ceritinib kém hơn so với nhóm người khỏe mạnh như AUC (khoảng tin cậy 90%) giảm 30% (0%, 52%) và Cmax (khoảng tin cậy 90%) giảm 25% (5%, 41%) và không quan sát thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ ceritinib ở trạng thái ổn định sau khi dùng Điều này tiếp tục được khẳng định bởi một phân tích phân nhóm dựa trên ba nghiên cứu lâm sàng (N > 400) trong đó những bệnh nhân có dùng và không dùng thuốc ức chế bơm proton cho thấy tương đương về nồng độ ở trạng thái ổn định và hiệu quả và an toàn về mặt lâm sàng. Tương tác dược lực học Trong các nghiên cứu lâm sàng, quan sát thấy có sự kéo dài QT khi dùng ceritinib. Do đó, nên thận trọng khi dùng ceritinib ở những bệnh nhân có hoặc có thể kéo dài khoảng QT, bao gồm những bệnh nhân dùng các thuốc chống loạn nhịp như nhóm I (ví dụ quinidine, procainamide, disopyramide) hoặc nhóm III (ví dụ amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), các thuốc chống loạn nhịp tim hoặc các thuốc khác có thể dẫn đến kéo dài QT như domperidone, droperidol, chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone và moxifloxacin. Cần theo dõi khoảng QT trong trường hợp dùng kết hợp các thuốc trên (xem phần “Cách dùng – Liều dùng” và “Lưu ý”). Tương tác thuốc-thức ăn/đồ uống Spexib nên dùng cùng với thức ăn. Sinh khả dụng của ceritinib tăng khi có mặt thức ăn (xem mục “Dược lực học”). Bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh dùng bưởi hoặc nước ép bưởi do chúng ức chế CYP3A ở thành ruột và có thể làm tăng sinh khả dụng của ceritinib. Tính tương kỵ Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác. |
7. Dược lý
Nhóm dược lý: Tác nhân chống ung thư và miễn dịch.
Mã ATC: L01XE28.
Cơ chế tác động
Ceritinib là một thuốc dùng đường uống ức chế mạnh và rất chọn lọc trên ALK kinase. Ceritinib ức chế quá trình phosphoryl hóa tự động của ALK, quá trình phosphoryl hóa qua trung gian ALK các protein truyền tín hiệu xuôi dòng và quá trình tăng sinh của các tế bào ung thư phụ thuộc ALK cả in vitro và in vivo.
Sự chuyển vị ALK quyết định biểu hiện của protein tổ hợp và dẫn đến các bất thường trong tín hiệu ALK trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Trong phần lớn trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ, EML4 là một phần chuyển vị của ALK sản sinh ra các protein tổ hợp EML4-ALK có chứa các vùng protein kinase của ALK liên kết với thành phần nitơ tận cùng của EML4. Ceritinib đã được chứng minh có tác dụng ức chế hoạt tính của EML4-ALK trên các dòng tế bào ung thư phổi tế bào không nhỏ (H2228), dẫn đến ức chế quá trình tăng sinh của tế bào in vitro và sự thoái triển của khối u ghép H2228 trên chuột nhắt và chuột cống.
– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Tác dụng ức chế hoạt tính ALK kinase và các con đường truyền tín hiệu qua trung gian ALK trên Karpas 299 (dòng tế bào lympho) và trên H2228 (dòng tế bào ung thư phổi) của ceritinib đã được chứng minh phụ thuộc vào liều.
Tác dụng ức chế của ceritinib dẫn đến ức chế tăng sinh của tế bào ung thư in vitro và sự tiến triển của khối u in vivo trên các mô hình ghép khối u ở chuột nhắt và chuột cống. Tác dụng ức chế enzym của ceritinib gấp khoảng 20 lần so với crizotinib trong các thử nghiệm ức chế ALK kinase (IC50 cho tác dụng ức chế ALK của ceritinib là 0,15 nM và của crizotinib là 3 nM). Trong một bộ kinase gồm 36 enzym, ceritinib chỉ ức chế 2 kinase khác với hoạt lực yếu hơn khoảng 50 lần so với tác dụng ức chế ALK. Tất cả các kinase khác trong bộ các enzym này đều bị ức chế kém hơn trên 500 lần so với tác dụng ức chế ALK cho thấy mức độ chọn lọc cao của thuốc trên enzym ALK.
Một nghiên cứu dược lực học đơn liều và nghiên cứu hiệu quả của liều lặp lại được thực hiện trên mô hình u lympho Karpas 299 và ung thư phổi H2228 cho thấy để giảm được sự tiến triển của khối u cần giảm 60% đến 80% con đường truyền tín hiệu ALK.
– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Hấp thu
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của ceritinib đạt được khoảng 4 đến 6 giờ sau khi uống liều đơn. Mức độ hấp thu đường uống ước tính ≥ 25% dựa trên tỷ lệ phần trăm chất chuyển hóa trong phân. Sinh khả dụng tuyệt đối của ceritinib chưa được xác định.
Liều uống hàng ngày của ceritinib dẫn đến đạt được trạng thái ổn định vào khoảng 15 ngày và vẫn ổn định sau đó, với tỷ lệ tích lũy trung bình hình học là 6,2 sau 3 tuần dùng liều hàng ngày.
Sau khi cho bệnh nhân dùng một liều đơn ceritinib đường uống, nồng độ ceritinib trong huyết tương, như đại diện bởi Cmax và AUClast, tăng tỷ lệ với liều dùng trong khoảng liều từ 50-750 mg lúc đói. Ngược lại với dữ liệu liều đơn, nồng độ trước khi dùng thuốc (Cmin) sau khi dùng liều lặp lại hàng ngày dường như tăng theo cách lớn hơn so với tỷ lệ với liều dùng.
Ảnh hưởng của thức ăn
Nồng độ ceritinib trong tuần hoàn tăng lên khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Diện tích dưới đường cong của ceritinib cao hơn khoảng 58% và 73% tương ứng (Cmax cao hơn khoảng 43% và 41%) ở các đối tượng khỏe mạnh khi dùng một liều đơn 500 mg ceritinib (viên nang) cùng với một bữa ăn ít chất béo (chứa khoảng 330 calo và 9 gam chất béo) và một bữa ăn nhiều chất béo (chứa khoảng 1000 calo và 58 gam chất béo), tương ứng, so với lúc đói.
Nồng độ ceritinib toàn thân tăng lên khi dùng cùng với thức ăn. Giá trị AUCinf của ceritinib khoảng 39% và cao hơn 64% (Cmax khoảng 42% và cao hơn 58%) ở các đối tượng khỏe mạnh khi dùng một liều đơn ceritinib 750 mg (viên nén) với một bữa ăn ít chất béo (chứa khoảng 330 calo và 9 gam chất béo) và một bữa ăn nhiều chất béo (chứa khoảng 1000 calo và 58 gam chất béo), tương ứng, so với lúc đói.
Trong một nghiên cứu tối ưu hóa liều dùng A2112 (ASCEND-8) ở các bệnh nhân, so sánh Spexib 450 mg hoặc 600 mg mỗi ngày dùng cùng với thức ăn (khoảng 100 đến 500 calo và 1,5 đến 15 gam chất béo) với liều 750 mg mỗi ngày lúc đói, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ ceritinib toàn thân ở trạng thái ổn định đối với nhóm dùng 450 mg cùng với thức ăn (N = 36) so với nhóm dùng 750 mg lúc đói (N = 31), chỉ có sự tăng nhẹ về AUC (khoảng tin cậy 90%) 4% (-13%, 24%) và Cmax (khoảng tin cậy 90%) 3% (-14%, 22%). Ngược lại, AUC (khoảng tin cậy 90%) và Cmax (khoảng tin cậy 90%) ở trạng thái ổn định đối với nhóm dùng 600 mg cùng với thức ăn (N = 30) tăng theo thứ tự là 24% (3%, 49%) và 25% (4%, 49%) so với nhóm dùng 750 mg lúc đói. Liều tối đa được khuyến cáo của Spexib là 450 mg uống một lần/ngày cùng với thức ăn (xem phần “Cách dùng – liều dùng”).
Tương đương sinh học
Viên nang và viên nén Spexib tương đương sinh học với nhau trong các tình trạng cả sau ăn và lúc đói.
Phân bố
In vitro, ceritinib gắn với protein huyết tương người khoảng 97% trên, không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 50 ng/mL đến 10.000 ng/mL. Thể tích phân bố biểu kiến (Vd/F) là 4230 lít ở bệnh nhân sau khi uống một liều đơn 750 mg Spexib lúc đói. So với trong huyết tương, ceritinib cũng phân bố nhiều hơn trong tế bào hồng cầu, với tỷ lệ trung bình trong máu so với huyết tương trên in vitro là 1,35. Các nghiên cứu in vitro cho thấy ceritinib là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) nhưng không là cơ chất của protein kháng ung thư vú (BCRP) hoặc protein 2 đa kháng (MRP2). Khả năng thấm thụ động in vitro qua màng tế bào của ceritinib thấp.
Trên chuột cống, ceritinib qua được hàng rào máu não không bị tổn thương với tỷ số trong não so với trong máu (AUCinf) khoảng 15%. Chưa có các dữ liệu liên quan đến tỷ lệ thuốc trong não so với trong máu người.
Chuyển dạng sinh học/chuyển hóa
Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A là enzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thải trừ của ceritinib.
Sau khi uống liều đơn 750 mg ceritinib gắn phóng xạ lúc đói, ceritinib là thành phần chính (82%) lưu hành trong huyết tương người. Có tất cả 11 chất chuyển hóa đã được tìm thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp với mức độ phân bố trung bình của mỗi chất chuyển hóa cho hoạt tính phóng xạ AUC ≤ 2,3%. Con đường chuyển hóa sinh học chủ yếu được xác định trên người khỏe mạnh bao gồm mono oxy hóa, O-dealkyl hóa và N-formyl hóa. Con đường chuyển hóa sinh học thứ cấp liên quan đến các chất chuyển hóa sinh học chủ yếu bao gồm quá trình glucuronid hóa và dehydrogen hóa. Gắn nhóm thiol vào ceritinib O-dealkyl hóa cũng đã được ghi nhận.
Thải trừ
Sau khi uống liều đơn ceritinib lúc đói, trung bình nhân thời gian bán thải trong huyết tương (T1/2) của ceritinib dao động từ 31 đến 41 giờ ở bệnh nhân dùng liều từ 400 mg đến 750 mg. Thanh thải trung bình (CL/F) ở trạng thái ổn định của ceritinib thấp hơn (33,2 L/giờ) sau khi dùng liều uống hàng ngày 750 mg so với dùng liều đơn 750 mg (88,5 L/giờ) cho thấy dược động học của ceritinib không tuyến tính theo thời gian.
Con đường thải trừ chính của ceritinib và các chất chuyển hóa của nó là qua phân. Lượng thu hồi trong phân chiếm 91% liều uống được dùng (với 68% liều uống dưới dạng là hợp chất ban đầu không thay đổi). Chỉ 1,3% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Ảnh hưởng của tuổi, giới và chủng tộc
Phân tích dược động học quần thể cho thấy tuổi, giới và chủng tộc không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ ceritinib.
Suy giảm chức năng gan
Ảnh hưởng của suy giảm chức năng gan tới dược động học liều đơn của ceritinib (dùng 750 mg lúc đói) được đánh giá trên các đối tượng suy giảm chức năng gan mức độ nhẹ (Child-Pugh hạng A, N=8), trung bình (Child-Push hạng B; N=7) hoặc nặng (Child-Push hạng C, N=7) và trên 8 đối tượng khỏe mạnh với chức năng gan bình thường. Phơi nhiễm toàn thân trung bình hình học (AUCinf) của ceritinib tăng theo thứ tự 18% và 2% ở những đối tượng suy giảm chức năng gan nhẹ và trung bình, khi so sánh với những đối tượng có chức năng gan bình thường. Không cần phải điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ hoặc trung bình (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”).
Phơi nhiễm toàn thân trung bình hình học (AUCinf) của ceritinib tăng 66% trên những đối tượng suy giảm chức năng gan nặng khi so sánh với những đối tượng có chức năng gan bình thường. Đối với những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nặng, giảm liều Spexib khoảng một phần ba làm tròn đến bội số gần nhất của liều lượng 150 mg (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”).
Suy giảm chức năng thận
Ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu hiện có, lượng ceritinib thải trừ qua thận không đáng kể (1,3% liều đơn).
Dựa trên phân tích dược động học quần thể từ 345 bệnh nhân suy thận nhẹ (thanh thải creatinin 60 đến < 90 mL/phút), 82 bệnh nhân suy thận ở mức độ trung bình (thanh thải creatinin 30 đến < 60 mL/phút) và 546 bệnh nhân có chức năng thận bình thường (≥ 90 mL/phút), nồng độ ceritinib trên bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình tương tự trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường cho thấy không cần thiết phải hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (xem mục “Cách dùng – Liều dùng”). Bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30 mL/phút) không được thu nhận trong thử nghiệm lâm sàng.
Điện sinh lý tim
Khả năng kéo dài khoảng QT của ceritinib được đánh giá trong 7 thử nghiệm lâm sàng với Spexib.
Điện tâm đồ hàng loạt được thu thập sau khi dùng liều đơn và ở trạng thái ổn định để đánh giá ảnh hưởng của ceritinib trên khoảng QT ở 925 bệnh nhân được điều trị bằng Spexib 750 mg một lần/ngày lúc đói. Một phân tích phân loại ngoại lai trên dữ liệu điện tâm đồ đã cho thấy khoảng QTc > 500 ms xuất hiện mới trên 12 bệnh nhân (1,3%). Có 58 bệnh nhân (6,3%) có khoảng QTc tăng so với ban đầu > 60 ms. Một phân tích xu hướng trung tâm của dữ liệu khoảng QTc tại các nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định từ một nghiên cứu lâm sàng toàn cầu pha 3 (Nghiên cứu A2301) đã chứng minh giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% 2 phía của khoảng QTc là 15,3 ms đối với ceritinib dùng liều 750 mg lúc đói. Một phân tích dược động học/dược lực học cho thấy ceritinib làm tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ (xem mục “Lưu ý”).
8. Thông tin thêm
– Bảo quản
Không bảo quản trên 30°C.
– Quy cách đóng gói
Hộp 50 viên nang cứng (5 vỉ × 10 viên nang cứng).
– Hạn sử dụng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
– Nhà sản xuất
Novartis Pharma Stein AG.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.