Không thường gặp: Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu.

Chưa rõ¹: Giảm tiểu cầu.

Thường gặp: Đau đầu, rối loạn nhận thức², chứng loạn vị giác, hội chứng chân không yên.

Không thường gặp: Co giật³.

Chưa rõ¹: Hội chứng bệnh não sau có hồi phụ

Thường gặp: Bệnh tim thiếu máu cục bộ⁴.

Chưa rõ¹: Kéo dài khoảng QT.

Thường gặp: Ban ngứa, khô da.

Chưa rõ¹: Phát ban, các phản ứng nghiêm trọng trên da⁵.

Rất thường gặp: Gãy xương⁶.

Chưa rõ¹: Đau lưng, đau cơ, yếu cơ, co thắt cơ

Rất thường gặp: Mệt mỏi, suy nhược.

Rất thường gặp: Té ngã.

¹ Báo cáo tự phát từ kinh nghiệm sau khi lưu hành.

² Bao gồm chứng hay quên, mất trí nhớ, rối loạn nhận thức khác và giảm chú ý.

³ Theo đánh giá của SMQs (Standardised MedDRA Queries) phiên bản giới hạn cho các cơn co giật bao gồm co giật, cơn động kinh lớn, co giật cục bộ phức tạp, co giật cục bộ, tình trạng động kinh. Nó cũng bao gồm các trường hợp hiếm gặp cơn co giật có biến chứng dẫn đến tử vong.

⁴ Theo đánh giá của SMQs (Standardised MedDRA Queries) phiên bản giới hạn cho nhồi máu cơ tim và bệnh tim thiếu máu cục bộ khác được quan sát trên ít nhất 2 bệnh nhân trong các nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên đối chứng với giả dược: Bệnh đau thắt ngực, bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim, nhồi máu cơ tim cấp, hội chứng mạch vành cấp, đau thắt ngực không ổn định, thiếu máu cục bộ cơ tim , xơ cứng động mạch vành.

⁵ Dựa theo đánh giá của SMQ phiên bản giới hạn đối với “phản ứng có hại nghiêm trọng trên da”. Phát ban mụn mủ lan tỏa cấp tính do thuốc, viêm da bọng nước, viêm da tróc vẩy tổng hợp, phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân, ban đỏ đa dạng, phát ban tróc da, Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), và phát ban da nhiễm độc đã được báo cáo trong quá trình lưu hành.

⁶ Bao gồm tất cả các khái niệm gãy xương.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Nguy cơ co giật

Việc sử dụng Enzalutamide được cho là có liên quan đến co giật. Việc tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân bị co giật cần được cân nhắc từng trường hợp.

Hội chứng bệnh não sau có phục hồi

Các báo cáo hiếm gặp về hội chứng bệnh não sau có phục hồi (PRES) ở bệnh nhân điều trị bằng Xtandi. PRES là rối loạn thần kinh hiếm gặp, có thể phục hồi, có thể biểu hiện triệu chứng diễn biến nhanh bao gồm co giật, đau đầu, lú lẫn, mù mắt, rối loạn thị giác và thần kinh khác, có hoặc không có tăng huyết áp liên quan. Chẩn đoán PRES yêu cầu khẳng định lại bằng hình ảnh não, tốt nhất là chụp cộng hưởng từ (MRI). Ngừng sử dụng Xtandi ở bệnh nhân có phát triển hội chứng PRES được khuyến cáo.

Sử dụng đồng thời với các thuốc khác

Enzalutamide là một chất cảm ứng enzym và có thể dẫn tới mất tác dụng của nhiều thuốc thông thường. Cần thực hiện xem xét các thuốc sử dụng đồng thời khi bắt đầu điều trị bằng Enzalutamide. Nên tránh sử dụng đồng thời với thuốc là chất nền nhạy cảm của các enzym chuyển hóa hoặc chất vận chuyển nếu tác dụng điều trị là quan trọng với bệnh nhân và nếu không dễ dàng thực hiện được điều chỉnh liều dựa trên theo dõi hiệu quả điều trị hoặc là theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương.

Nên tránh sử dụng cùng với warfarin và các thuốc chống đông máu giống coumarin. Nếu Xtandi được sử dụng cùng với một chất chống đông được chuyển hóa qua CYP2C9 (như warfarin hoặc acenocoumarol), cần thực hiện theo dõi thêm chỉ số bình thường hóa quốc tế (International Normalised Ratio – INR).

Suy thận

Thận trọng ở bệnh nhân suy thận nặng vì Enzalutamide chưa được nghiên cứu ở quần thể bệnh nhân này.

Suy gan nặng

Có quan sát thấy thời gian bán thải của Enzalutamide bị tăng lên ở một số bệnh nhân bị suy gan nặng có thể liên quan đến việc tăng sự phân bố vào các mô. Những ảnh hưởng trên lâm sàng của vấn để này vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên thời gian để đạt nồng độ ổn định và đạt hiệu quả dược lý tối đa có thể bị kéo dài cũng như thời gian khởi phát và trơ kích hoạt enzyme có thể tăng lên.

Bệnh tim mạch gần đây

Nghiên cứu pha 3 loại trừ những bệnh nhân có nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 tháng) hoặc cơn đau thắt ngực không ổn định (trong vòng 3 tháng), suy tim phân loại Hiệp Hội Tim Mạch New York (NYHA) III hoặc IV trừ trường hợp nếu Phân Suất Tống Máu Thất Trái (LVEF) ≥ 45%, nhịp tim chậm hoặc tăng huyết áp không kiểm soát được. Điều này cần được xem xét nếu Xtandi được kê cho những bệnh nhân này.

Điều trị triệt tiêu Androgen có thể gây kéo dài khoảng QT

Đối với những bệnh nhân có tiền sử hoặc các yếu tố nguy cơ bị kéo dài khoảng QT dùng đồng thời với các thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT nên được bác sĩ cân nhắc lợi ích nguy cơ gồm cả nguy cơ gây xoắn đỉnh trước khi dùng Xtandi.

Sử dụng với hóa trị liệu

An toàn và hiệu quả của việc phối hợp sử dụng Xtandi với hóa trị liệu độc tế bào chưa được thiết lập. Phối hợp với Enzalutamide không gây ảnh hưởng lâm sàng về dược động học của docetaxel dùng đường tĩnh mạch; tuy nhiên tăng xuất hiện giảm bạch cầu trung tính gây ra do docetaxel không được loại trừ.

Các phản ứng quá mẫn

Có quan sát thấy các phản ứng quá mẫn biểu hiện bởi các triệu chứng bao gồm nhưng không giới hạn như phát ban, hoặc phù mặt, lưỡi, môi hoặc hầu họng khi dùng Enzalutamide. Tư vấn bệnh nhân dừng sử dụng Enzalutamide và ngay lập tức tìm sự chăm sóc y tế trong trường hợp gặp phải những triệu chứng của phản ứng quá mẫn.

Tá dược

Xtandi chứa 57,8 mg sorbitol (E420) mỗi viên nang mềm.

– Phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng có thai

Không có dữ liệu trên người về việc sử dụng Xtandi khi có thai và thuốc này không được sử dụng ở phụ nữ có khả năng có thai. Thuốc có thể gây ảnh hưởng xấu tới thai nhi hoặc khả năng sảy thai nếu dùng cho phụ nữ có thai.

Tránh thai ở nam giới và phụ nữ

Chưa biết Enzalutamide hoặc các chất chuyển hóa của nó có trong tinh dịch hay không. Bao cao su được yêu cầu trong quá trình dùng thuốc và 3 tháng sau khi điều trị với Enzalutamide nếu bệnh nhân quan hệ tình dục với phụ nữ có thai. Nếu bệnh nhân quan hệ tình dục với phụ nữ có khả năng mang thai, bao cao su và các dạng kiểm soát sinh sản khác phải được sử dụng trong suốt quá trình dùng thuốc và 3 tháng sau khi điều trị. Nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra độc tính sinh sản.

Phụ nữ có thai

Enzalutamide không được sử dụng ở phụ nữ. Enzalutamide chống chỉ định ở phụ nữ đang có thai hoặc có khả năng có thai.

Phụ nữ cho con bú

Enzalutamide không được sử dụng ở phụ nữ. Chưa biết liệu Enzalutamide có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Enzalutamide và/hoặc chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa chuột.

Khả năng sinh sản

Nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng Enzalutamide ảnh hưởng tới hệ sinh sản ở chuột cống đực và chó

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Xtandi có thể gây ảnh hưởng trung bình tới khả năng lái xe và vận hành máy móc vì các biến cố tâm lý và thần kinh bao gồm co giật đã được báo cáo. Bệnh nhân nên được khuyến cáo về nguy cơ có thể bị biến cố tâm lý và thần kinh trong khi lái xe và vận hành máy móc. Không có nghiên cứu được thực hiện về ảnh hưởng của Enzalutamide lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

– Tương tác thuốc

Các thuốc có khả năng ảnh hưởng tới phơi nhiễm Enzalutamide

Các chất ức chế CYP2C8

CYP2C8 đóng vai trò quan trọng trong thải trừ Enzalutamide và tạo các chất chuyển hóa có hoạt tính. Sau khi uống chất ức chế CYP2C8 mạnh Gemfibrozil (600mg mỗi ngày) ở người nam giới khỏe mạnh, AUC của Enzalutamide tăng 326% trong khi Cmax của Enzalutamide giảm 18%. Đối với tổng Enzalutamide không gắn cộng với chất chuyển hóa có hoạt tính không gắn, AUC tăng 77% trong khi Cmax giảm 19%. Tránh sử dụng các chất ức chế mạnh CYP2C8 (như gemfibrozil) hoặc sử dụng thận trọng trong khi điều trị bằng Enzalutamide. Nếu bệnh nhân phải sử dụng đồng thời với chất ức chế CYP2C8 mạnh, liều Enzalutamide nên được giảm tới 80mg mỗi ngày một lần.

Các chất ức chế CYP3A4

CYP3A4 đóng vai trò nhỏ trong chuyển hóa Enzalutamide. Sau khi uống chất ức chế mạnh CYP3A4 itraconazole (200mg mỗi ngày một lần) ở nam giới khỏe mạnh, AUC của Enzalutamide tăng 41% trong khi Cmax không thay đổi. Đối với Enzalutamide không gắn cộng với chất chuyển hóa không gắn có hoạt tính, Cmax tăng 27% trong khi Cmax không thay đổi. Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng Xtandi với các chất ức chế CYP3A4.

Các chất cảm ứng CYP2C8 và CYP3A4

Sau khi uống chất cảm ứng CYP2C8 trung bình và CYP3A4 mạnh rifampin (600 mg mỗi ngày một lần) ở nam giới khỏe mạnh, AUC của Enzalutamide cộng với chất chuyển hóa còn hoạt tính giảm 37% trong khi Cmax không thay đổi. Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng Xtandi đồng thời với các chất cảm ứng CYP2C8 và CYP3A4.

Khả năng ảnh hưởng của Enzalutamide tới các thuốc khác.

Cảm ứng enzym

Enzalutamide lá chất cảm ứng enzym và làm tăng tổng hợp nhiều enzym và các chất vận chuyển; vì vậy, dự kiến sẽ tương tác với nhiều thuốc phổ biến là chất nền của những enzym và chất vận chuyển. Giảm nồng độ trong huyết tương có thể quan trọng và dẫn tới làm mất hoặc giảm tác dụng lâm sàng. Cũng có nguy cơ làm tăng tạo các chất chuyển hóa có hoạt tính. Những enzym có thể bị cảm ứng bao gồm CYP3A ở gan và ruột, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 và uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferase (UGTs-những enzym liên hợp glucuronide). Một số chất vận chuyển cũng có thể bị cảm ứng như protein liên quan tới đa kháng thuốc (MRP2) và các polypeptide vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1).

Nghiên cứu in vivo đã chỉ ra rằng Enzalutamide là chất cảm ứng mạnh CYP3A4 và cảm ứng trung bình CYP2C9 và CYP2C19. Sử dụng đồng thời Enzalutamide (160 mg mỗi ngày một lần) với liều đơn các chất nền nhạy cảm với CYP ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt cho thấy giảm 86% AUC của midazolam (chất nền của CYP3A4), giảm 56% AUC của S-warfarin (chất nền của CYP2C9) và giảm 70% AUC của omeprazole (chất nền của CYP2C19). UGT1A1 cũng có thể bị cảm ứng. Trong thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân CRPC di căn, Xtandi (160 mg mỗi ngày một lần) không gây ảnh hưởng liên quan tới lâm sàng lên dược động học của docetaxel tĩnh mạch (75 mg/m² đường truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần). AUC của docetaxel giảm 12% [tỉ lệ trung bình hình học (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] trong khi Cmax giảm 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Tương tác với các thuốc nhất định được đào thải qua chuyển hóa hoặc vận chuyển tích cực được dự kiến. Nếu tác dụng điều trị của chúng là quan trọng với bệnh nhân và điều chỉnh liều không dễ dàng được thực hiện dựa trên theo dõi tác dụng hoặc nồng độ thuốc trong huyết tương, cần tránh sử dụng những thuốc này hoặc sử dụng thận trọng. Nguy cơ tổn thương gan sau khi sử dụng paracetamol bị nghi ngờ là cao hơn ở bệnh nhân điều trị cùng với các chất gây cảm ứng enzym.

Những nhóm thuốc có thể bị ảnh hưởng bao gồm, nhưng không giới hạn tới:

• Các thuốc giảm đau (như fentanyl, tramadol).
• Các kháng sinh (như clarithromycin, doxycycline).
• Các thuốc điều trị ung thư (như cabazitaxel).
• Các thuốc chống động kinh (như carbamazepine, clonazepam, phenytoin, primidone, acid valproic).
• Các thuốc chống loạn thần (như haloperidol).
• Các thuốc chống đông (như acenocoumarol, warfarin, clopidogrel).
• Các thuốc chẹn beta (như bisoprolol, propranolol).
• Các thuốc chẹn kênh Calci (như diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil).
• Các glycosid tim (như digoxin).
• Các corticosteroid (như dexamethasone, prednisolone).
• Các thuốc kháng HIV (như indinavir, ritonavir).
• Các thuốc an thần (như diazepam, ritonavir).
• Thuốc ức chế miễn dịch (như tacrolimus).
• Thuốc ức chế bơm proton (như omeprazol).
• Các statin chuyển hóa bởi CYP3A4 (như atorvastatin, simvastatin).
• Các thuốc giáp trạng (như Levothyroxine).

Khả năng cảm ứng đầy đủ của Enzalutamide có thể không diễn ra cho tới khoảng 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị, khi đạt được nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định, mặc dù một vài tác dụng cảm ứng có thể xuất hiện sớm hơn. Bệnh nhân điều trị bằng các thuốc là chất nền của CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, hoặc UGT1A1 cần được đánh giá về khả năng mất tác dụng dược lý (hoặc tăng tác dụng trong trường hợp các chất chuyển hóa có hoạt tính được tạo ra) trong tháng đầu tiên điều trị bằng Enzalutamide, điều chỉnh liều cần được cân nhắc một cách hợp lý. Khi xem xét về thời gian bán thải dài của Enzalutamide, tác dụng lên enzym có thể kéo dài một tháng hoặc lâu hơn sau khi ngừng sử dụng Enzalutamide. Giảm liều từ từ thuốc sử dụng đồng thời có thể cần thiết khi ngừng điều trị Enzalutamide.

Chất nền của CYP1A2 và CYP2C8

Enzalutamide (160 mg mỗi ngày một lần) không gây ra thay đổi liên quan lâm sàng đối với AUC hoặc Cmax của caffeine (chất nền của CYP1A2) hoặc pioglitazone (chất nền của CYP2C8). AUC của pioglitazone tăng 20% trong khi Cmax giảm 18%. AUC và Cmax của caffeine giảm tương ứng 1% và 4%. Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng đồng thời chất nền của CYP1A2 hoặc CYP2C8 với Xtandi.

Chất nền của P-gp

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng Enzalutamide có thể là chất ức chế chất vận chuyển P-gp. Quan sát thấy một ảnh hướng ức chế nhẹ của Enzalutamide, ở trạng thái ổn định trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt đã uống liều đơn digoxin chất nền P-gp dò liều trước và đồng thời với Enzalutamide (dùng đồng thời với Enzalutamide liều 160mg một lần mỗi ngày trong ít nhất 55 ngày). AUC và Cmax của digoxin đã tăng lần lượt là 33% và 17%. Những thuốc có khoảng điều trị hẹp là chất nền cho P-gp (như colchicine, dabigatran etexilate, digoxin) nên được sử dụng thận trọng khi dùng cùng với Xtandi và có thể yêu cầu điều chỉnh liều để duy trì nồng độ tối ưu trong huyết tương.

Chất nền BCRP

Dựa trên dữ liệu in vitro, ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP) không thể được loại trừ.

Tuy nhiên, ở trạng thái ổn định, Enzalutamide không gây thay đổi đáng kể về lâm sàng khi phơi nhiễm với rosuvastatin chất nền BCRP dò liều ở những bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt đã uống liều đơn rosuvastatin trước và đồng thời với Enzalutamide (dùng đồng thời với Enzalutamide liều 160mg một lần mỗi ngày trong ít nhất 55 ngày). AUC của rosuvastatin đã giảm 14% trong khi Cmax đã tăng 6%. Không cần thiết phải điều chỉnh khi chất nền BCRP được dùng cùng với Standi

Chất nền MRP2, OAT3 và OCTI
Dựa trên dữ liệu in vitro, ức chế MRP2 (ở ruột) cũng như chất vận chuyển anion hữu cơ 3 (OAT3) và chất vận chuyển cation hữu cơ 1 (OCT1) (mang tính hệ thống) không thể được loại trừ. Về lý thuyết, cảm ứng những chất vận chuyển này là có khả năng và sự ảnh hưởng thực sự hiện nay chưa được biết đến.

Các thuốc gây kéo dài khoảng QT

Vì liệu pháp điều trị triệt tiêu Androgen có thể gây kéo dài khoảng QT nên việc sử dụng đồng thời Xtandi với các thuốc đã biết trước là gây kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc có thể gây xoắn đỉnh như nhóm IA (như quinidine, disopyramide) hoặc nhóm III (như amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), thuốc chống loạn nhịp, methadone, moxifloxacin, thuốc chống loạn thần… nên được đánh giá cần thận.

Ảnh hưởng của thức ăn lên phơi nhiễm Enzalutamide

Thức ăn không có ảnh hưởng có ý nghĩa lần sàng lên phơi nhiễm Enzalutamide. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Xtandi được sử dụng không liên quan tới thức ăn.