1. Thành phần

Mỗi viên nén Entecavir TEVA 0,5mg chứa:

– Thành phần dược chất: Entecavir 0,5 mg (tương đương với 0,533 mg entecavir monohydrate).

– Thành phần tá dược:  

Viên nhân: Lactose monohydrate, cellulose microcrystalline PH 101 (E460), hydroxypropylcellulose (E463), crospovidone type A (E1202), magnesium stearate (E470b).

Màng bao: Hypromellose (E464), macrogol 400 (E1521), titanium dioxide (E171).

2. Công dụng (Chỉ định)

Người trưởng thành

Điều trị viêm gan B mãn tính (HBV) ở người trưởng thành trong các trường hợp:

• Bệnh gan còn bù và có bằng chứng về sự nhân lên của virus hoạt động, nồng độ alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh tăng kéo dài và có bằng chứng mô bệnh học của viêm và/hoặc xơ hóa ở tình trạng hoạt động.
• Bệnh gan mất bù (Xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”).

Trong cả hai trường hợp bệnh gan còn bù và mất bù, chỉ định này được dựa trên dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân chưa được điều trị với nucleoside có HBeAg dương tính và HBeAg âm tính khi nhiễm HBV. Với các bệnh nhân viêm gan B đã kháng lamivudine, xem mục Cách dùng-Liều dùng, mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng” và mục Dược lý phần “Đặc tính dược lực học”.

Trẻ em

Điều trị viêm gan B mãn tính ở trẻ em từ 2 đến dưới 18 tuổi chưa được điều trị, ở tình trạng bệnh gan còn bù, có bằng chứng về sự nhân lên của virus hoạt động, nồng độ alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh tăng kéo dài và có bằng chứng mô bệnh học của viêm và/hoặc xơ hóa nghiêm trọng. Trong các trường hợp quyết định bắt đầu điều trị ở trẻ em, xem mục Cách dùng-Liều dùng; mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”.

3. Cách dùng – liều dùng

Việc điều trị cần được tiến hành bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong bệnh viêm gan B mãn tính.

Liều dùng

Người lớn

Bệnh gan còn bù

Các bệnh nhân chưa được điều trị với chất nucleoside

Liều khuyến cáo trên người trưởng thành là 0,5 mg x 1 lần/ngày, dùng cùng hoặc không cùng với bữa ăn.

Các bệnh nhân đã kháng lamivudine (ví dụ: có bằng chứng nhiễm virus trong khi đang dùng lamivudine hoặc có sự hiện diện của đột biến kháng lamivudine)

Liều khuyến cáo là 1 mg x 1 lần/ngày, uống vào lúc dạ dày rỗng (cách hơn 2 giờ trước khi ăn và cách hơn 2 giờ sau khi ăn). Khi có sự hiện diện của đột biến kháng lamivudine, việc dùng phối hợp với entecavir như một thuốc kháng virus thứ hai (không gây ra đề kháng chéo với lamivudine hoặc entecavir) nên được cân nhắc dựa trên việc dùng đơn trị liệu entecavir.

Không yêu cầu hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi.

Bệnh gan mất bù

Liều khuyến cáo với bệnh nhân trưởng thành bị bệnh gan mất bù là 1 mg x 1 lần/ngày, uống vào lúc dạ dày rỗng (cách hơn 2 giờ trước khi ăn và cách hơn 2 giờ sau khi ăn). 

Với các bệnh nhân viêm gan B kháng lamivudine, xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng” và mục Dược lý phần “Đặc tính dược lực học”).

Thời gian điều trị

Thời gian điều trị tối ưu hiện chưa rõ. Việc ngừng điều trị cần được cân nhắc dựa trên các yếu tố sau:

• Với bệnh nhân trưởng thành có HBeAg dương tính, nên điều trị trong ít nhất 12 tháng sau khi đạt được chuyển đổi huyết thanh HBe (HBeAg âm tính và HBV DNA âm tính kèm theo phát hiện anti-HBe trong 2 mẫu huyết thanh liên tiếp được xét nghiệm cách nhau ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho tới khi chuyển đổi huyết thanh
  HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc (xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”).
• Với bệnh nhân trưởng thành có HBeAg âm tính, nên điều trị cho đến khi đạt được chuyển đảo huyết thanh HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc. Trong trường hợp điều trị kéo dài hơn un 2 năm, khuyến cáo đánh giá thường xuyên để xác nhận việc tiếp tục lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân.

Ở các bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù hoặc xơ gan, không khuyến cáo ngừng điều trị.

Trẻ em

Việc quyết định điều trị trên trẻ em cần dựa trên cân nhắc kỹ lưỡng đối với từng cá thể và dựa vào hướng dẫn điều trị hiện tại trên trẻ em bao gồm các thông tin mô bệnh học ban đầu. Lợi ích của liệu pháp ức chế virus dài hạn khi điều trị liên tục phải vượt trội so với nguy cơ khi điều trị kéo dài, bao gồm tính cấp thiết của đề kháng virus viêm gan B.

ALT huyết thanh phải tăng kéo dài trong ít nhất 6 tháng trước khi bắt đầu điều trị ở trẻ em mắc bệnh gan còn bù do bệnh viêm gan B mãn tính có HBeAg dương tính; và trong ít nhất 12 tháng ở bệnh nhân có HBeAg âm tính.

Bệnh nhi có cân nặng ≥ 32,6 kg nên dùng liều hàng ngày là 0,5 mg x 1 lần/ngày, dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Với những trẻ có cân nặng < 32,6 kg, nên dùng dạng dung dịch uống.

Thời gian điều trị

Thời gian điều trị tối ưu hiện chưa rõ. Theo các hướng dẫn điều trị trên trẻ em hiện tại, việc ngừng điều trị cần được cân nhắc dựa trên các yếu tố trên.

• Với bệnh nhân trẻ em có HBeAg dương tính, nên điều trị trong ít nhất 12 tháng sau khi không phát hiện HBV DNA và đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg (HBeAg âm tính và phát hiện anti-HBe trong 2 mẫu huyết thanh liên tiếp được xét nghiệm cách nhau ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho tới khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc. Cần theo dõi ALT huyết thanh và nồng độ HBV DNA thường xuyên sau khi ngừng điều trị (xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”).
• Với bệnh nhân trẻ em có HBeAg âm tính, nên điều trị cho đến khi đạt được chuyển đảo huyết thanh HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc.

Hiện chưa có nghiên cứu về dược lực học của thuốc trên bệnh nhân trẻ em bị suy gan hoặc suy thận.

Người cao tuổi

Không yêu cầu phải hiệu chỉnh liều theo tuổi. Nên hiệu chỉnh liều thuốc dựa theo chức năng thận của bệnh nhân.

Giới tính và chủng tộc

Không yêu cầu phải hiệu chỉnh liều theo giới tính hoặc chủng tộc.

Suy thận

Độ thanh thải của entecavir giảm kèm theo giảm độ thanh thải creatinin (xem mục “Đặc tính dược động học”). Khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút, bao gồm các bệnh nhân lọc máu hoặc lọc màng bụng liên tục ngoại trú (Continuous ambulantory peritoneal dialysis – CAPD). Có thể giảm liều hàng ngày khi dùng entecavir dạng dung dịch uống theo khuyến cáo như bảng dưới đây. Trong trường hợp không có sẵn dung dịch uống entecavir, có thể hiệu chỉnh liều bằng cách tăng khoảng cách đưa liều như bảng dưới đây.

Thay đổi liều được ngoại suy dựa trên dữ liệu hạn chế hiện có, và tính an toàn, hiệu quả của việc này chưa được đánh giá trên lâm sàng. Do đó, cần phải theo dõi chặt chẽ về đáp ứng tải lượng virus.

Suy gan

Không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan.

Cách dùng

Sử dụng đường uống.

– Quá liều

Kinh nghiệm về quá liều entecavir hiện nay còn hạn chế. Một người khỏe mạnh dùng liều lên tới 20 mg/ngày trong vòng 14 ngày, hoặc liều đơn 40 mg/ngày không xảy ra những phản ứng có hại bất ngờ.

Nếu xảy ra tình trạng quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi triệu chứng và điều trị hỗ trợ nếu cần thiết.

4. Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt thông tin an toàn

Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân mắc bệnh gan còn bù, các tác dụng phụ thường gặp nhất ở bất cứ mức độ nghiêm trọng nào, với ít nhất một khả năng liên quan tới entecavir là đau đầu (9%), mệt mỏi (6%), chóng mặt (4%) và buồn nôn (3%). Đã có báo cáo về việc xuất hiện đợt cấp của viêm gan trong và sau khi ngừng điều trị entecavir.

Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc được giữ trên kinh nghiệm từ các giám sát sau khi thuốc lưu hành và qua 4 thử nghiệm lâm sàng trên 1720 bệnh nhân mắc viêm gan B mãn tính, mắc bệnh gan còn bù được nhận điều trị mù đôi gồm entecavir (n=862) hoặc lamivudine (n=858) trong 107 tuần. Trong các nghiên cứu này, dữ liệu an toàn thuốc, bao gồm các bất thường trong kết quả xét nghiệm được so sánh giữa entecavir 0,5 mg/ngày (679 bệnh nhân chưa dùng thuốc nucleoside có HBeAg dương tính hoặc âm tính, trung vị thời gian là 53 tuần), entecavir 1 mg/ngày (183 bệnh nhân đã kháng lamivudine, trung vị thời gian là 69 tuần) và lamivudine.

Bảng tóm tắt các phản ứng có hại được phân nhóm theo hệ cơ quan và tần suất gặp phải: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10000 ≤ ADR < 1/1000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10000) và chưa rõ (không thể ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được xếp theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Nhiễm acid lactic cũng được báo cáo ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù hoặc bệnh nội khoa nặng khác hoặc đang dùng một số thuốc khác.

Điều trị dài hơn 48 tuần: Điều trị với entecavir liên tục trong thời gian trung bình 96 tuần chưa được chứng minh an toàn.

Mô tả các phản ứng có hại

Bất thường trong kết quả xét nghiệm

Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân chưa điều trị với nucleoside, 5% số bệnh nhân tăng ALT > 3 lần giá trị nền, và < 1% số bệnh nhân tăng ALT > 2 lần giá trị nền kèm theo tổng bilirubin > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) và > 2 lần giá trị nền. Nồng độ albumin < 2,5 g/dL xảy ra ở < 1% số bệnh nhân, nồng độ amylase
> 3 lần giá trị nền xảy ra ở 2% số bệnh nhân, nồng độ lipase > 3 lần giá trị nền ở 11% số bệnh nhân và số lượng tiểu cầu < 50.000/mm³ xảy ra ở < 1% số bệnh nhân.

Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân kháng lamivudine, có 4% bệnh nhân tăng ALT > 3 lần giá trị nền và < 1% bệnh nhân tăng ALT > 2 lần giá trị nền kèm theo tổng bilirubin > 2 lần ULN và > 2 lần giá trị nền. Có 2% bệnh nhân xuất hiện tăng nồng độ amylase > 3 lần giá trị nền, 18% bệnh nhân tăng nồng độ lipase > 3 lần giá trị nền và < 1% bệnh nhân giảm tiểu cầu < 50.000 tế bào/mm³).

Đợt cấp trong quá trình điều trị

Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân chưa điều trị với nucleoside, tình trạng tăng ALT > 10 lần ULN và > 2 lần giá trị nền xảy ra trên 2% bệnh nhân điều trị với entecavir và 4% bệnh nhân điều trị với lamivudine. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân kháng lamivudine, tình trạng tăng ALT > 10 lần ULN và > 2 lần giá trị nền xảy ra ở 2% bệnh nhân điều trị với entecavir và 11% bệnh nhân điều trị với lamivudine. Trong số các bệnh nhân được điều trị với entecavir, tình trạng tăng ALT trong khi điều trị có trung vị thời gian khởi phát khoảng 4-5 tuần, thường hồi phục khi tiếp tục điều trị, và phần lớn các trường hợp có giảm > 2 log₁₀/ml tải lượng virus, điều này xảy ra trước hoặc trùng hợp với sự tăng ALT. Cần theo dõi định kỳ chức năng gan của bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị.

Đợt cấp sau khi ngừng điều trị

Các đợt viêm gan cấp sau khi ngừng điều trị viêm gan B đã được báo cáo, bao gồm cả các bệnh nhân dùng entecavir. Ở những nghiên cứu trên các bệnh nhân chưa điều trị với nucleoside, có 6% bệnh nhân dùng entecavir và 10% bệnh nhân dùng lamivudine xuất hiện tăng ALT (> 10 lần ULN và > 2 lần giá trị tham chiếu [giá trị nền tối thiểu hoặc khi xét nghiệm sau dùng liều cuối]) trong quá trình theo dõi sau khi điều trị. Trong số các bệnh nhân chưa được điều trị nucleoside dùng entecavir, trung vị thời gian khởi phát tăng ALT là 23-24 tuần, và 86% (24/28) trường hợp tăng ALT xảy ra ở bệnh nhân có HBeAg âm tính. Ở những nghiên cứu trên các bệnh nhân kháng lamivudine, chỉ có một số ít bệnh nhân được theo dõi, trong đó có 11% bệnh nhân dùng entecavir và không có bệnh nhân nào dùng lamivudine xuất hiện tăng ALT trong quá trình theo dõi sau khi điều trị.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, cần ngừng điều trị entecavir nếu bệnh nhân đạt được đáp ứng đề ra. Nếu ngừng điều trị mà không cân nhắc đáp ứng, tỷ lệ bùng phát ALT sau khi điều trị có thể cao hơn.

Trẻ em

Tính an toàn của entecavir trên trẻ em từ 2 đến < 18 tuổi được dựa trên hai nghiên cứu đang diễn ra ở các bệnh nhân bị nhiễm HBV mãn tính, một nghiên cứu dược lực học pha 2 và một nghiên cứu pha 3.

Các nghiên cứu này bao gồm 195 bệnh nhân chưa được điều trị với nucleoside, có HBeAg dương tính và được dùng entecavir với trung vị thời gian là 99 tuần. Các phản ứng có hại quan sát được trên các bệnh nhi dùng entecavir thường tương đồng với kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng trên người lớn.

Các quần thể bệnh nhân đặc biệt khác

Kinh nghiệm trên các bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù

Hồ sơ tính an toàn của entecavir trên các bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù được đánh giá trong một nghiên cứu đối chứng nhãn mở, ngẫu nhiên trên các bệnh nhân dùng entecavir 1 mg/ngày (n=102) hoặc adefovir dipivoxil 10 mg/ngày (n=89). Các tác dụng phụ được liệt kê ở bảng trên, ngoài ra có 1 tác dụng phụ (giảm bicarbonate máu – 2%) được ghi nhận từ nhóm bệnh nhân dùng entecavir ở tuần 48. Tỷ lệ tử vong tích lũy là 23% (23/102), và nguyên nhân tử vong thường có liên quan tới gan. Tỷ lệ tích lũy của ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma – HCC) là 12% (12/102). Các biến cố nghiêm trọng thường có liên quan tới gan, với tần suất tích lũy là 69%. Các bệnh nhân có điểm CTP nền cao thường có nguy cơ cao tiến triển các biến cố nghiêm trọng.

Bất thường trong các kết quả xét nghiệm

Qua tuần thứ 48, trong số các bệnh nhân dùng entecavir mắc bệnh gan mất bù, không xuất hiện trường hợp nào tăng ALT > 10 lần ULN và > 2 lần giá trị nền, có 1% bệnh nhân tăng ALT > 2 lần giá trị nền kèm theo tăng bilirubin toàn phần > 2 lần ULN và > 2 lần giá trị nền.

Có 30% bệnh nhân có nồng độ albumin < 2,5 g/dL xảy ra ở 30% bệnh nhân, có 10% bệnh nhân tăng nồng độ lipase > 3 lần giá trị nền và 20% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 50.000 tế bào/mm³.

Kinh nghiệm trên các bệnh nhân đồng nhiễm HIV

Hồ sơ an toàn của entecavir trên một số lượng hạn chế bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV dùng phác đồ kháng virus hoạt tính cao chứa lamivudine tương đồng với hồ sơ trên các bệnh nhân chỉ nhiễm HBV.

Giới/tuổi

Không có sự khác biệt về dữ liệu an toàn của entecavir giữa hai giới hoặc tuổi.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Entecavir được hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 0,5-1,5 giờ. Chưa xác định được sinh khả dụng tuyệt đối.

Dựa vào lượng thuốc không biến đổi khí thải trừ qua nước tiểu, ước tính sinh khả dụng khoảng 70%. Có mối liên hệ tăng tỷ lệ với liều giữa Cmax và giá trị AUC khi dùng đa liều dao động trong khoảng 0,1-1 mg.

Trạng thái ổn định đạt được từ 6-10 ngày sau khi sử dụng 1 lần/ngày với gấp đôi thời gian tích lũy. Cmax và Cmin ở trạng thái ổn định lần lượt là 4,2 và 0,3 ng/ml khi dùng liều 0,5 mg và lần lượt là 8,2 và 0,5 ng/ml khi dùng liều 1 mg. Dạng viên nén và dung dịch uống được chứng minh là tương đương sinh học trên người khỏe mạnh, do đó, có thể sử dụng thay thế cho nhau.

Dùng entacavir 0,5mg kèm theo chế độ ăn giàu chất béo (945 kcal, 54,6g chất béo) hoặc một bữa ăn nhẹ (379 kcal, 8,2g chất béo) làm chậm hấp thu (1-1,5 giờ sau ăn so với 0,75 giờ nhịn ăn), giảm Cmax khoảng 44-46% và giảm AUC khoảng 18-20%. Giá trị Cmax và AUC giảm không có ý nghĩa lâm sàng khi dùng thuốc cùng với thức ăn nhưng có thể ảnh hưởng tới hiệu quả của thuốc trên các bệnh nhân kháng lamivudine.

Phân bố

Thể tích phân bố ước tính của entecavir vượt quá tổng lượng nước của cơ thể. Tỷ lệ liên kết với protein trong huyết thanh người ở điều kiện in vitro khoảng 13%.

Chuyển hóa

Entecavir không phải một cơ chất, một chất cảm ứng hay ức chế enzym CYP450. Khi dùng ¹⁴C-entecavir, không phát hiện được chất chuyển hóa oxy hóa hoặc acetyl hóa và một lượng nhỏ các chất chuyển hóa pha ll hoặc các chất liên hợp glucuronide và sulfate.

Thải trừ

Entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận với tỷ lệ hồi phục ở dạng không biến đổi ở trạng thái ổn định khoảng 75% liều dùng. Độ thanh thải qua thận không phụ thuộc vào liều và trong khoảng nồng độ 360-471 ml/phút gợi ý rằng entecavir trải qua quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo cấp số nhân với thời gian bán thải cuối cùng là 128-149 giờ. Chỉ số tích lũy thuốc quan sát được là xấp xỉ 2 lần khi dùng 1 lần/ngày, gợi ý rằng thời gian bán thải tích lũy hiệu quả là khoảng 24 giờ.

Suy gan

Các thông số dược động học ở các bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng tương tự với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

Suy thận

Độ thanh thải của entecavir giảm kèm theo giảm độ thanh thải creatinin. Sau 4 giờ lọc máu, lượng thuốc bị loại bỏ khoảng 13% liều và 0,3% thuốc bị loại bỏ bởi lọc màng bụng liên tục ngoại trú (CAPD).

Đặc điểm dược động học khi dùng entecavir liều đơn 1 mg trên các s bệnh nhân không nhiễm viêm gan B mãn tính được trình bày trong bảng sau:

Sau ghép gan

Nồng độ entecavir ở những bệnh nhân nhiễm HBV có ghép gan dùng liều ổn định cyclosporine A hoặc tacrolimus (n=9) gấp 2 lần so với người khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Thay thế chức năng thận góp phần làm tăng nồng độ entecavir trên những bệnh nhân này.

Giới

Nữ giới có AUC cao hơn 14% so với nam giới, do sự khác biệt về chức năng thận và cân nặng. Sau khi hiệu chỉnh sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và khối lượng cơ thể, không có sự khác biệt về nồng độ thuốc giữa nam và nữ.

Người cao tuổi

Ảnh hưởng của tuổi tới dược động học của entecavir được đánh giá trên người già từ 65-83 tuổi (tuổi trung bình của nữ là 69 tuổi, nam là 74 tuổi) so với người trẻ từ 20-40 tuổi (tuổi trung bình của nữ là 29 tuổi, nam là 25 tuổi). AUC của người già cao hơn người trẻ là 29%, chủ yếu do sự khác biệt về chức năng thận và cân nặng. Sau khi hiệu chỉnh sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và khối lượng cơ thể, AUC của người già cao hơn 12,5% so với người trẻ. Các phân tích dược động học quần thể bao gồm các bệnh nhân từ 16-75 tuổi không phát hiện được ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng tới dược động học của entecavir.

Chủng tộc

Các phân tích dược động học quần thể không phát hiện được ảnh hưởng của chủng tộc tới dược động học của entecavir. Tuy nhiên, có thể đưa ra kết luận với người da trắng và người châu Á vì có quá ít đối tượng ở các quần thể khác.

Trẻ em

Dược động học ở trạng thái ổn định của entecavir được đánh giá (nghiên cứu 028) trên 24 bệnh nhân chưa điều trị nucleoside và 19 bệnh nhân trẻ em dương tính với HBeAg đã điều trị lamivudine từ 2 đến dưới 18 tuổi và mắc bệnh gan còn bù. Nồng độ entecavir ở các bệnh nhân chưa điều trị nucleoside dùng liều entecavir 0,015 mg/kg đến tối đa 0,5 mg x 1 lần/ngày là tương tự so với nồng độ thuốc ở người trưởng thành dùng entecavir 0,5 mg x 1 lần/ngày. Giá trị Cmax, AUC_(0-24) và Cmin ở các bệnh nhân này lần lượt là 6,31 ng/ml, 18,33 ng.h/ml và 0,28 ng/ml.

Nồng độ entecavir ở các bệnh nhân dương tính với HBeAg đã điều trị lamivudine dùng liều entecavir 0,03 mg/kg đến tối đa 1,0 mg x 1 lần/ ngày là tương tự so với nồng độ thuốc ở người trưởng thành dùng nệ entecavir 1,0 mg x 1 lần/ngày. Giá trị Cmax, AUC_(0-24) và Cmin ở các bệnh nhân này lần lượt là 14,48 ng/ml, 38,58ng.h/ml và 0.47ng/ml.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus dùng đường toàn thân, chất ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside và nucleotide.

Mã ATC: J05AF10.

Cơ chế tác dụng

Entecavir là chất tương tự nucleoside guanosin có hoạt tính kháng HBV polymerase. Entecavir được phosphoryl hóa thành dạng triphosphat có hoạt tính, có chu kỳ bán hủy nội bào là 15 giờ. Bằng cách cạnh tranh với chất nền deoxyguanosin triphosphat tự nhiên, entecavir triphosphat ức chế 3 hoạt động của enzym polymerase của virus: (1) quá trình mồi của HBV polymerase; (2) quá trình sao chép ngược chuỗi ADN xoắn nghịch từ ARN thông tin; (3) quá trình tổng hợp chuỗi ADN xoắn thuận của HBV. Entecavir triphosphat có hằng số ức chế (Ki) đối với ADN polymerase của HBV là 0,0012 μM. Entecavir triphosphat là một chất ức chế yếu α, β, δ ADN polymerase với giá trị Ki 18-40 μM. Ngoài ra, nồng độ cao entecavir không có tác động bất lợi đến quá trình tổng hợp enzym γ ADN polymerase hoặc ADN ti thể trong tế bào Hep G2 (một dòng tế bào ung thư gan ở người) (Ki > 160μM).

Hoạt tính kháng virus

Nồng độ entecavir ức chế tổng hợp ADN của HBV 50% (EC50) là 0,004 μM trên tế bào Hep G2 được lây nhiễm virus HBV ở tự nhiên. Giá trị trung vị EC50 của entecavir kháng HBV đề kháng lamivudin (LVDr) (có L180M và M240V ở enzym phiên mã ngược) là 0,026 μM (trong khoảng 0,010-0,059 μM).

Các virus tái tổ hợp mã hóa đề kháng adefovir ở cả N236T và A181V của enzym phiên mã ngược vẫn nhạy cảm với entecavir.

Một phân tích về tác động ức chế của entecavir chống lại các chủng HIV-1 trên lâm sàng và trong phòng thí nghiệm thực hiện trên nhiều tế bào và các điều kiện thí nghiệm khác nhau đã cho thấy giá trị EC50 của entecavir nằm trong khoảng từ 0,026 đến > 10 μM. Một số trường hợp có giá trị EC50 thấp hơn khi giảm số lượng virus. Trong nuôi cấy tế bào, entecavir tác động chọn lọc đối với sự thay thế M184I ở nồng độ μmol, xác nhận rằng nồng độ cao entecavir làm tăng khả năng ức chế. Các dòng HIV có chứa M184V giảm nhạy cảm với entecavir.

Trong các thử nghiệm kết hợp nuôi cấy HBV trong tế bào, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir hoặc zidovudine không đối kháng tác động chống HBV của entecavir ở khoảng nồng độ rộng.

Trong các thử nghiệm kháng virus HIV, entecavir ở nồng độ μmol không đối kháng với tác động chống HBV của 6 chất ức chế enzym sao chép ngược nucleoside nêu trên hoặc emtricitabin.

Kháng thuốc trong nuôi cấy tế bào

So sánh với các HBV không đột biến, virus LVDr có chứa rtM204V và rtL180M trong quá trình phiên mã ngược giảm nhạy cảm với entecavir 8 lần. Việc kết hợp các acid amin kháng entecavir (ETVr) thêm vào làm thay đổi rtT184, rtS202 hoặc rtM250, dẫn đến giảm nhạy cảm của entecavir trong nuôi cấy tế bào. Các thay đổi trong các chủng phân lập lâm sàng (T184A, C, F, G, I, L, M hoặc S; S202 C, G hoặc I và/hoặc M205 I, L hoặc V) làm giảm nhạy cảm với entecavir từ 16-741 lần so với chủng virus không đột biến. Những thay đổi ETVr trên phần còn lại của rtT184, rtS202 và rtM250 riêng lẻ tác động không nhiều đến sự nhạy cảm với entecavir và không ảnh hưởng đến sự nhạy cảm của entecavir trên những bệnh nhân không có những thay thế đề kháng lamivudine (quan sát trên 1000 bệnh nhân). Quá trình đề kháng này thực hiện gián tiếp do làm giảm liên kết của các chất ức chế với enzym phiên mã ngược đã biến đổi của HBV. Điều này làm giảm khả năng nhân đôi của virus HBV trong nuôi cấy tế bào.

Kinh nghiệm lâm sàng

Xem thêm tại tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc Entecavir TEVA 0,5mg 

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

Mô tả: Viên màu trắng tới trắng ngà, hình tam giác, một mặt khắc chìm “0.5”, mặt còn lại trơn.

– Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C trong bao bì gốc, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên nén.

– Hạn sử dụng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

REMEDICA LTD.