| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi viên nén Entecavir TEVA 0,5mg chứa:
– Thành phần dược chất: Entecavir 0,5 mg (tương đương với 0,533 mg entecavir monohydrate).
– Thành phần tá dược:
Viên nhân: Lactose monohydrate, cellulose microcrystalline PH 101 (E460), hydroxypropylcellulose (E463), crospovidone type A (E1202), magnesium stearate (E470b).
Màng bao: Hypromellose (E464), macrogol 400 (E1521), titanium dioxide (E171).
2. Công dụng (Chỉ định)
Người trưởng thành
Điều trị viêm gan B mãn tính (HBV) ở người trưởng thành trong các trường hợp:
- Bệnh gan còn bù và có bằng chứng về sự nhân lên của virus hoạt động, nồng độ alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh tăng kéo dài và có bằng chứng mô bệnh học của viêm và/hoặc xơ hóa ở tình trạng hoạt động.
- Bệnh gan mất bù (Xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”).
Trong cả hai trường hợp bệnh gan còn bù và mất bù, chỉ định này được dựa trên dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân chưa được điều trị với nucleoside có HBeAg dương tính và HBeAg âm tính khi nhiễm HBV. Với các bệnh nhân viêm gan B đã kháng lamivudine, xem mục Cách dùng-Liều dùng, mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng” và mục Dược lý phần “Đặc tính dược lực học”.
Trẻ em
Điều trị viêm gan B mãn tính ở trẻ em từ 2 đến dưới 18 tuổi chưa được điều trị, ở tình trạng bệnh gan còn bù, có bằng chứng về sự nhân lên của virus hoạt động, nồng độ alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh tăng kéo dài và có bằng chứng mô bệnh học của viêm và/hoặc xơ hóa nghiêm trọng. Trong các trường hợp quyết định bắt đầu điều trị ở trẻ em, xem mục Cách dùng-Liều dùng; mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”.
3. Cách dùng – liều dùng
Việc điều trị cần được tiến hành bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong bệnh viêm gan B mãn tính.
Liều dùng
Người lớn
Bệnh gan còn bù
Các bệnh nhân chưa được điều trị với chất nucleoside
Liều khuyến cáo trên người trưởng thành là 0,5 mg x 1 lần/ngày, dùng cùng hoặc không cùng với bữa ăn.
Các bệnh nhân đã kháng lamivudine (ví dụ: có bằng chứng nhiễm virus trong khi đang dùng lamivudine hoặc có sự hiện diện của đột biến kháng lamivudine)
Liều khuyến cáo là 1 mg x 1 lần/ngày, uống vào lúc dạ dày rỗng (cách hơn 2 giờ trước khi ăn và cách hơn 2 giờ sau khi ăn). Khi có sự hiện diện của đột biến kháng lamivudine, việc dùng phối hợp với entecavir như một thuốc kháng virus thứ hai (không gây ra đề kháng chéo với lamivudine hoặc entecavir) nên được cân nhắc dựa trên việc dùng đơn trị liệu entecavir.
Không yêu cầu hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi.
Bệnh gan mất bù
Liều khuyến cáo với bệnh nhân trưởng thành bị bệnh gan mất bù là 1 mg x 1 lần/ngày, uống vào lúc dạ dày rỗng (cách hơn 2 giờ trước khi ăn và cách hơn 2 giờ sau khi ăn).
Với các bệnh nhân viêm gan B kháng lamivudine, xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng” và mục Dược lý phần “Đặc tính dược lực học”).
Thời gian điều trị
Thời gian điều trị tối ưu hiện chưa rõ. Việc ngừng điều trị cần được cân nhắc dựa trên các yếu tố sau:
- Với bệnh nhân trưởng thành có HBeAg dương tính, nên điều trị trong ít nhất 12 tháng sau khi đạt được chuyển đổi huyết thanh HBe (HBeAg âm tính và HBV DNA âm tính kèm theo phát hiện anti-HBe trong 2 mẫu huyết thanh liên tiếp được xét nghiệm cách nhau ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho tới khi chuyển đổi huyết thanh
HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc (xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”). - Với bệnh nhân trưởng thành có HBeAg âm tính, nên điều trị cho đến khi đạt được chuyển đảo huyết thanh HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc. Trong trường hợp điều trị kéo dài hơn un 2 năm, khuyến cáo đánh giá thường xuyên để xác nhận việc tiếp tục lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân.
Ở các bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù hoặc xơ gan, không khuyến cáo ngừng điều trị.
Trẻ em
Việc quyết định điều trị trên trẻ em cần dựa trên cân nhắc kỹ lưỡng đối với từng cá thể và dựa vào hướng dẫn điều trị hiện tại trên trẻ em bao gồm các thông tin mô bệnh học ban đầu. Lợi ích của liệu pháp ức chế virus dài hạn khi điều trị liên tục phải vượt trội so với nguy cơ khi điều trị kéo dài, bao gồm tính cấp thiết của đề kháng virus viêm gan B.
ALT huyết thanh phải tăng kéo dài trong ít nhất 6 tháng trước khi bắt đầu điều trị ở trẻ em mắc bệnh gan còn bù do bệnh viêm gan B mãn tính có HBeAg dương tính; và trong ít nhất 12 tháng ở bệnh nhân có HBeAg âm tính.
Bệnh nhi có cân nặng ≥ 32,6 kg nên dùng liều hàng ngày là 0,5 mg x 1 lần/ngày, dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Với những trẻ có cân nặng < 32,6 kg, nên dùng dạng dung dịch uống.
Thời gian điều trị
Thời gian điều trị tối ưu hiện chưa rõ. Theo các hướng dẫn điều trị trên trẻ em hiện tại, việc ngừng điều trị cần được cân nhắc dựa trên các yếu tố trên.
- Với bệnh nhân trẻ em có HBeAg dương tính, nên điều trị trong ít nhất 12 tháng sau khi không phát hiện HBV DNA và đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg (HBeAg âm tính và phát hiện anti-HBe trong 2 mẫu huyết thanh liên tiếp được xét nghiệm cách nhau ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho tới khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc. Cần theo dõi ALT huyết thanh và nồng độ HBV DNA thường xuyên sau khi ngừng điều trị (xem mục Lưu ý phần “Thận trọng khi sử dụng”).
- Với bệnh nhân trẻ em có HBeAg âm tính, nên điều trị cho đến khi đạt được chuyển đảo huyết thanh HBs hoặc không đạt được hiệu quả của thuốc.
Hiện chưa có nghiên cứu về dược lực học của thuốc trên bệnh nhân trẻ em bị suy gan hoặc suy thận.
Người cao tuổi
Không yêu cầu phải hiệu chỉnh liều theo tuổi. Nên hiệu chỉnh liều thuốc dựa theo chức năng thận của bệnh nhân.
Giới tính và chủng tộc
Không yêu cầu phải hiệu chỉnh liều theo giới tính hoặc chủng tộc.
Suy thận
Độ thanh thải của entecavir giảm kèm theo giảm độ thanh thải creatinin (xem mục “Đặc tính dược động học”). Khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút, bao gồm các bệnh nhân lọc máu hoặc lọc màng bụng liên tục ngoại trú (Continuous ambulantory peritoneal dialysis – CAPD). Có thể giảm liều hàng ngày khi dùng entecavir dạng dung dịch uống theo khuyến cáo như bảng dưới đây. Trong trường hợp không có sẵn dung dịch uống entecavir, có thể hiệu chỉnh liều bằng cách tăng khoảng cách đưa liều như bảng dưới đây.
Thay đổi liều được ngoại suy dựa trên dữ liệu hạn chế hiện có, và tính an toàn, hiệu quả của việc này chưa được đánh giá trên lâm sàng. Do đó, cần phải theo dõi chặt chẽ về đáp ứng tải lượng virus.
| Độ thanh thải creatinin (ml/phút) | Liều Entecavir* | |
| Bệnh nhân chưa được điều trị với chất nucleoside | Bệnh gan mất bù hoặc kháng lamivudine | |
≥ 50 | 0,5 mg x 1 lần/ngày | 1 mg x 1 lần/ngày |
30 – 49 | 0,25 mg x 1 lần/ngày* HOẶC 0,25 mg mỗi 48 giờ | 0,5 mg x 1 lần/ngày |
10 – 29 | 0,15 mg x 1 lần/ngày* HOẶC 0,5 mg mỗi 72 giờ | 0,3 mg x 1 lần/ngày* HOẶC 0,5 mg mỗi 48 giờ |
<10 Lọc máu hoặc CAPD** | 0,05 mg x 1 lần/ngày* HOẶC 0,5 mg mỗi 5-7 ngày | 0,1 mg x 1 lần/ngày* HOẶC 0,5 mg mỗi 72 giờ |
* Với liều < 0,5 mg entecavir, khuyến cáo dùng dạng dung dịch uống. ** Trong những ngày lọc máu, sử dụng entecavir sau khi lọc máu. | ||
Suy gan
Không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan.
Cách dùng
Sử dụng đường uống.
– Quá liều
Kinh nghiệm về quá liều entecavir hiện nay còn hạn chế. Một người khỏe mạnh dùng liều lên tới 20 mg/ngày trong vòng 14 ngày, hoặc liều đơn 40 mg/ngày không xảy ra những phản ứng có hại bất ngờ.
Nếu xảy ra tình trạng quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi triệu chứng và điều trị hỗ trợ nếu cần thiết.
4. Chống chỉ định
Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
5. Tác dụng phụ
Tóm tắt thông tin an toàn
Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân mắc bệnh gan còn bù, các tác dụng phụ thường gặp nhất ở bất cứ mức độ nghiêm trọng nào, với ít nhất một khả năng liên quan tới entecavir là đau đầu (9%), mệt mỏi (6%), chóng mặt (4%) và buồn nôn (3%). Đã có báo cáo về việc xuất hiện đợt cấp của viêm gan trong và sau khi ngừng điều trị entecavir.
Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc được giữ trên kinh nghiệm từ các giám sát sau khi thuốc lưu hành và qua 4 thử nghiệm lâm sàng trên 1720 bệnh nhân mắc viêm gan B mãn tính, mắc bệnh gan còn bù được nhận điều trị mù đôi gồm entecavir (n=862) hoặc lamivudine (n=858) trong 107 tuần. Trong các nghiên cứu này, dữ liệu an toàn thuốc, bao gồm các bất thường trong kết quả xét nghiệm được so sánh giữa entecavir 0,5 mg/ngày (679 bệnh nhân chưa dùng thuốc nucleoside có HBeAg dương tính hoặc âm tính, trung vị thời gian là 53 tuần), entecavir 1 mg/ngày (183 bệnh nhân đã kháng lamivudine, trung vị thời gian là 69 tuần) và lamivudine.
Bảng tóm tắt các phản ứng có hại được phân nhóm theo hệ cơ quan và tần suất gặp phải: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10000 ≤ ADR < 1/1000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10000) và chưa rõ (không thể ước tính được từ dữ liệu sẵn có).
Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được xếp theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Hệ cơ quan | Tần suất | Mô tả |
Rối loạn hệ miễn dịch | Hiếm gặp | Phản ứng phản vệ |
Rối loạn tâm thần | Thường gặp | Mất ngủ |
Rối loạn hệ thần kinh | Thường gặp | Nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ |
Rối loạn tiêu hóa | Thường gặp | Nôn, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu |
Rối loạn gan mật | Thường gặp | Tăng transaminase |
Rối loạn da và mô dưới da | Ít gặp | Phát ban, rụng tóc |
Rối loạn chung và tại vị trí dùng thuốc | Thường gặp | Mệt mỏi |
Nhiễm acid lactic cũng được báo cáo ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù hoặc bệnh nội khoa nặng khác hoặc đang dùng một số thuốc khác.
Điều trị dài hơn 48 tuần: Điều trị với entecavir liên tục trong thời gian trung bình 96 tuần chưa được chứng minh an toàn.
Mô tả các phản ứng có hại
Bất thường trong kết quả xét nghiệm
Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân chưa điều trị với nucleoside, 5% số bệnh nhân tăng ALT > 3 lần giá trị nền, và < 1% số bệnh nhân tăng ALT > 2 lần giá trị nền kèm theo tổng bilirubin > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) và > 2 lần giá trị nền. Nồng độ albumin < 2,5 g/dL xảy ra ở < 1% số bệnh nhân, nồng độ amylase
> 3 lần giá trị nền xảy ra ở 2% số bệnh nhân, nồng độ lipase > 3 lần giá trị nền ở 11% số bệnh nhân và số lượng tiểu cầu < 50.000/mm3 xảy ra ở < 1% số bệnh nhân.
Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân kháng lamivudine, có 4% bệnh nhân tăng ALT > 3 lần giá trị nền và < 1% bệnh nhân tăng ALT > 2 lần giá trị nền kèm theo tổng bilirubin > 2 lần ULN và > 2 lần giá trị nền. Có 2% bệnh nhân xuất hiện tăng nồng độ amylase > 3 lần giá trị nền, 18% bệnh nhân tăng nồng độ lipase > 3 lần giá trị nền và < 1% bệnh nhân giảm tiểu cầu < 50.000 tế bào/mm3).
Đợt cấp trong quá trình điều trị
Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân chưa điều trị với nucleoside, tình trạng tăng ALT > 10 lần ULN và > 2 lần giá trị nền xảy ra trên 2% bệnh nhân điều trị với entecavir và 4% bệnh nhân điều trị với lamivudine. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân kháng lamivudine, tình trạng tăng ALT > 10 lần ULN và > 2 lần giá trị nền xảy ra ở 2% bệnh nhân điều trị với entecavir và 11% bệnh nhân điều trị với lamivudine. Trong số các bệnh nhân được điều trị với entecavir, tình trạng tăng ALT trong khi điều trị có trung vị thời gian khởi phát khoảng 4-5 tuần, thường hồi phục khi tiếp tục điều trị, và phần lớn các trường hợp có giảm > 2 log10/ml tải lượng virus, điều này xảy ra trước hoặc trùng hợp với sự tăng ALT. Cần theo dõi định kỳ chức năng gan của bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị.
Đợt cấp sau khi ngừng điều trị
Các đợt viêm gan cấp sau khi ngừng điều trị viêm gan B đã được báo cáo, bao gồm cả các bệnh nhân dùng entecavir. Ở những nghiên cứu trên các bệnh nhân chưa điều trị với nucleoside, có 6% bệnh nhân dùng entecavir và 10% bệnh nhân dùng lamivudine xuất hiện tăng ALT (> 10 lần ULN và > 2 lần giá trị tham chiếu [giá trị nền tối thiểu hoặc khi xét nghiệm sau dùng liều cuối]) trong quá trình theo dõi sau khi điều trị. Trong số các bệnh nhân chưa được điều trị nucleoside dùng entecavir, trung vị thời gian khởi phát tăng ALT là 23-24 tuần, và 86% (24/28) trường hợp tăng ALT xảy ra ở bệnh nhân có HBeAg âm tính. Ở những nghiên cứu trên các bệnh nhân kháng lamivudine, chỉ có một số ít bệnh nhân được theo dõi, trong đó có 11% bệnh nhân dùng entecavir và không có bệnh nhân nào dùng lamivudine xuất hiện tăng ALT trong quá trình theo dõi sau khi điều trị.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, cần ngừng điều trị entecavir nếu bệnh nhân đạt được đáp ứng đề ra. Nếu ngừng điều trị mà không cân nhắc đáp ứng, tỷ lệ bùng phát ALT sau khi điều trị có thể cao hơn.
Trẻ em
Tính an toàn của entecavir trên trẻ em từ 2 đến < 18 tuổi được dựa trên hai nghiên cứu đang diễn ra ở các bệnh nhân bị nhiễm HBV mãn tính, một nghiên cứu dược lực học pha 2 và một nghiên cứu pha 3.
Các nghiên cứu này bao gồm 195 bệnh nhân chưa được điều trị với nucleoside, có HBeAg dương tính và được dùng entecavir với trung vị thời gian là 99 tuần. Các phản ứng có hại quan sát được trên các bệnh nhi dùng entecavir thường tương đồng với kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng trên người lớn.
Các quần thể bệnh nhân đặc biệt khác
Kinh nghiệm trên các bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù
Hồ sơ tính an toàn của entecavir trên các bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù được đánh giá trong một nghiên cứu đối chứng nhãn mở, ngẫu nhiên trên các bệnh nhân dùng entecavir 1 mg/ngày (n=102) hoặc adefovir dipivoxil 10 mg/ngày (n=89). Các tác dụng phụ được liệt kê ở bảng trên, ngoài ra có 1 tác dụng phụ (giảm bicarbonate máu – 2%) được ghi nhận từ nhóm bệnh nhân dùng entecavir ở tuần 48. Tỷ lệ tử vong tích lũy là 23% (23/102), và nguyên nhân tử vong thường có liên quan tới gan. Tỷ lệ tích lũy của ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma – HCC) là 12% (12/102). Các biến cố nghiêm trọng thường có liên quan tới gan, với tần suất tích lũy là 69%. Các bệnh nhân có điểm CTP nền cao thường có nguy cơ cao tiến triển các biến cố nghiêm trọng.
Bất thường trong các kết quả xét nghiệm
Qua tuần thứ 48, trong số các bệnh nhân dùng entecavir mắc bệnh gan mất bù, không xuất hiện trường hợp nào tăng ALT > 10 lần ULN và > 2 lần giá trị nền, có 1% bệnh nhân tăng ALT > 2 lần giá trị nền kèm theo tăng bilirubin toàn phần > 2 lần ULN và > 2 lần giá trị nền.
Có 30% bệnh nhân có nồng độ albumin < 2,5 g/dL xảy ra ở 30% bệnh nhân, có 10% bệnh nhân tăng nồng độ lipase > 3 lần giá trị nền và 20% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 50.000 tế bào/mm3.
Kinh nghiệm trên các bệnh nhân đồng nhiễm HIV
Hồ sơ an toàn của entecavir trên một số lượng hạn chế bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV dùng phác đồ kháng virus hoạt tính cao chứa lamivudine tương đồng với hồ sơ trên các bệnh nhân chỉ nhiễm HBV.
Giới/tuổi
Không có sự khác biệt về dữ liệu an toàn của entecavir giữa hai giới hoặc tuổi.
Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.
6. Lưu ý |
– Thận trọng khi sử dụngSuy thận Khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. Liều hiệu chỉnh đề xuất được dựa trên ngoại suy từ nguồn dữ liệu hạn chế, tính an toàn và hiệu quả chưa được đánh giá trên lâm sàng. Do vậy, cần theo dõi đáp ứng về tải lượng virus của bệnh nhân. Các đợt cấp của viêm gan Các đợt cấp tự phát của viêm gan B mãn tính thường khá phổ biến và đặc trưng bởi tình trạng tăng thoáng qua ALT huyết thanh. Sau khi bắt đầu phác đồ kháng virus, ALT huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân do nồng độ HBV DNA huyết thanh giảm. Trong số các bệnh nhân được điều trị entecavir, trung vị thời gian khởi phát của các đợt cấp là khoảng 4-5 tuần. Ở những bệnh nhân mắc bệnh gan còn bù, tăng ALT huyết thành thường không đi kèm với tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc bệnh gan mất bù. Các bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan có thể có nguy cơ cao mắc bệnh gan mất bù sau khi mắc các đợt cấp viêm gan, và do đó nên theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân này trong suốt thời gian điều trị. Đợt cấp của viêm gan cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân ngừng điều trị viêm gan B. Đợt cấp sau khi điều trị thường có liên quan tới tăng HBV DNA và phần lớn đều có khả năng tự khỏi. Tuy nhiên, đã có báo cáo về các đợt cấp nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong. Trong số các bệnh nhân chưa được điều trị với nucleoside và được điều trị bằng entecavir, các đợt cấp sau khi điều trị thường có trung vị thời gian khởi phát vào khoảng 23-24 tuần, và phần lớn đều được báo cáo có HBeAg âm tính. Cần theo dõi chức năng gan ở các khoảng thời gian lặp lại cả trên lâm sàng và qua các chỉ số xét nghiệm ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Nếu cần thiết, có thể tái điều trị viêm gan B. Bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù Những phản ứng có hại nghiêm trọng trên gan (bất kể nguyên nhân) Nhiễm acid lactic và gan to nhiễm mỡ Xuất hiện nhiễm acid lactic (không kèm theo thiếu oxy máu) thường liên quan đến gan to và gan nhiễm mỡ khi dùng các thuốc tương tự như nucleoside (không loại trừ entecavir), đôi khi gây tử vong. Ngừng dùng các thuốc tương tự nucleoside (entecavir) khi nồng độ transaminase tăng cao, gan to tiến triển hoặc nhiễm acid lactic mà không rõ nguyên nhân. Các triệu chứng nhẹ trên hệ tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa và đau bụng có thể là triệu chứng nhiễm acid lactic. Các trường hợp nặng, đôi khi dẫn đến tử vong có liên quan đến viêm tụy, suy gan/gan nhiễm mỡ, suy thận và nồng độ lactat huyết) thanh cao. Cần thận trọng khi kê đơn các thuốc tương tự nucleoside cho những bệnh nhân bị gan to, viêm gan hoặc các yếu tố nguy cơ khác đã biết về bệnh gan (đặc biệt chú ý ở phụ nữ béo phì). Cần theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này. Để phân biệt giữa tăng aminotransferase do đáp ứng với điều trị và tăng tiềm ẩn có liên quan đến nhiễm acid lactic, bác sĩ cần chắc chắn rằng sự thay đổi ALT có liên quan đến việc cải thiện các chỉ dấu khác của bệnh viêm gan B mãn tính. Sự xuất hiện đề kháng và những lưu ý đặc biệt với bệnh nhân đã dùng lamivudine Đột biến xảy ra trên HBV polymerase (mã hóa những thay thế đề kháng lamivudine) có thể dẫn đến bùng phát những thay thế thứ phát sau đó bao gồm cả đề kháng entecavir (ETVr). Thay thế ETVr ở phần còn lại của rtT184, rtS202 hoặc rtM250 xuất hiện trong số ít bệnh nhân đã dùng lamivudine. Bệnh nhân viêm gan đề kháng lamivudine có nguy cơ cao đề kháng entecavir. Khả năng tích lũy gen kháng entecavir trộn lẫn sau 1,2, 3, 4 và 5 năm ở những bệnh nhân đã dùng lamivudine lần lượt là 6%, 15%, 36%, 47%, 51%. Cần theo dõi thường xuyên đáp ứng kháng virus và khả năng đề kháng ở bệnh nhân đã dùng lamivudine. Những bệnh nhân có đáp ứng kháng virus dưới mức tối ưu sau 24 tuần điều trị với entecavir nên được xem xét thay đổi điều trị. Khi bắt đầu điều trị HBV ở bệnh nhân kháng lamivudine hay bệnh nhân có bệnh gan, nên phối hợp entecavir với một thuốc kháng virus thứ 2 (không đề kháng chéo với lamivudine hoặc entecavir). Bệnh nhân HBV có tiền sử kháng lamivudine có nguy cơ tăng đề kháng entecavir thứ phát không liên quan tới mức độ nặng của bệnh gan; bệnh nhân có bệnh gan mất bù dễ mắc phải những biến chứng bệnh gan nghiêm trọng trên lâm sàng nếu không kiểm soát được đáp ứng kháng virus. Do đó, trên những bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù và kháng lamivudine, sử dụng phối hợp entecavir với một thuốc kháng virus thứ 2 (không đề kháng chéo với lamivudine hoặc entecavir) nên được cân nhắc hơn là dùng đơn trị liệu entecavir. Trẻ em Đáp ứng kháng virus ở trẻ em có mức nền HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/mL có tỷ lệ thấp (HBV DNA < 50 IU/mL). Chỉ nên sử dụng entecavir ở trẻ em khi lợi ích điều trị cao hơn nguy cơ (đề kháng). Do một số trẻ em có thể cần quản lý dài hạn bệnh viêm gan B hoạt động mãn tính, cần cân nhắc lựa chọn tác động của entecavir trong việc điều trị ở tương lai. Bệnh nhân nhận ghép gan Cần đánh giá chức năng thận trước và trong khi điều trị bằng entecavir ở những người ghép gan có dùng cyclosporin hoặc tacrolimus. Bệnh nhân nhiễm đồng thời viêm gan C và D Không có dữ liệu về hiệu quả của entecavir trên bệnh nhân nhiễm đồng thời virus viêm gan C hoặc D. Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV mà không dùng đồng thời thuốc kháng virus Entecavir chưa được đánh giá trên những bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV mà chưa được điều trị HIV. Đề kháng HIV đã quan sát được khi sử dụng entecavir để điều trị viêm gan B mãn tính trên các bệnh nhân nhiễm HIV chưa được điều trị bằng các thuốc kháng virus hoạt tính cao. Do đó, không dùng entecavir trong trường hợp này. Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV có dùng đồng thời thuốc kháng virus Entecavir đã được nghiên cứu trên 68 người trưởng thành đồng nhiễm HIV/HBV sử dụng phác đồ thuốc kháng virus hoạt tính cao có chứa lamivudine. Không có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở những bệnh nhân có HBeAg âm tính đồng nhiễm HIV. Dữ liệu trên các bệnh nhân đồng nhiễm HIV có số lượng tế bào CD4 thấp (< 200 tế bào/mm3) còn hạn chế. Cảnh báo chung Bệnh nhân cần được tư vấn rằng điều trị với entecavir không được chứng minh làm giảm nguy cơ lây nhiễm HBV, do đó vẫn cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa. Cảnh báo tá dược Chế phẩm có chứa tá dược lactose monohydrate. Bệnh nhân bị rối loạn di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase hoàn toàn hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này. – Phụ nữ có thai và cho con búPhụ nữ có khả năng mang thai Nguy cơ tiềm ẩn trên thai nhi hiện chưa rõ ràng do vậy phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Phụ nữ có thai Chưa có dữ liệu đầy đủ nào về việc sử dụng entecavir trên phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy xuất hiện độc tính trên sinh sản khi dùng liều cao. Nguy cơ trên người hiện chưa rõ ràng. Không dùng entecavir trong thai kỳ trừ khi thực sự cần thiết. Không có dữ liệu về tác dụng của entecavir trong việc lây truyền HBV từ mẹ sang trẻ sơ sinh. Do đó, cần có biện pháp phòng ngừa thích hợp để tránh lây truyền HBV sang trẻ. Phụ nữ cho con bú Chưa biết entecavir có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Dữ liệu về độc tính hiện tại trên động vật cho thấy entecavir bài tiết qua sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh. Nên ngừng cho con bú trong suốt quá trình điều trị entecavir. – Khả năng lái xe và vận hành máy mócKhông có nghiên cứu về ảnh hưởng của entecavir đối với công việc. Tuy nhiên, chóng mặt, mệt mỏi và buồn ngủ là các triệu chứng thường gặp có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. – Tương tác thuốcVì entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận nên việc dùng chung entecavir với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh bài tiết chủ động với entecavir ở ống thận có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuốc được dùng chung. Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudine, adefovir dipovoxil hoặc tenofovir disoproxil fumarat không gây tương tác thuốc đáng kế. Hậu quả của việc dùng chung entecavir với các thuốc được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chế về các tác động có hại của thuốc khi entecavir được dùng chung với các 2 thuốc loại này. Không quan sát được tương tác dược động học giữa entecavir và lamivudine, adefovir hoặc tenofovir. Entecavir không phải một cơ chất, một chất cảm ứng hay một chất ức chế với enzym của cytochrom P450 (CYP450). Do đó không có khả năng xuất hiện các tương tác thuốc trung gian qua CYP450 với entecavir. Trẻ em Các nghiên cứu về tương tác thuốc chỉ được tiến hành trên người lớn. |
7. Dược lý
– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Hấp thu
Entecavir được hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 0,5-1,5 giờ. Chưa xác định được sinh khả dụng tuyệt đối.
Dựa vào lượng thuốc không biến đổi khí thải trừ qua nước tiểu, ước tính sinh khả dụng khoảng 70%. Có mối liên hệ tăng tỷ lệ với liều giữa Cmax và giá trị AUC khi dùng đa liều dao động trong khoảng 0,1-1 mg.
Trạng thái ổn định đạt được từ 6-10 ngày sau khi sử dụng 1 lần/ngày với gấp đôi thời gian tích lũy. Cmax và Cmin ở trạng thái ổn định lần lượt là 4,2 và 0,3 ng/ml khi dùng liều 0,5 mg và lần lượt là 8,2 và 0,5 ng/ml khi dùng liều 1 mg. Dạng viên nén và dung dịch uống được chứng minh là tương đương sinh học trên người khỏe mạnh, do đó, có thể sử dụng thay thế cho nhau.
Dùng entacavir 0,5mg kèm theo chế độ ăn giàu chất béo (945 kcal, 54,6g chất béo) hoặc một bữa ăn nhẹ (379 kcal, 8,2g chất béo) làm chậm hấp thu (1-1,5 giờ sau ăn so với 0,75 giờ nhịn ăn), giảm Cmax khoảng 44-46% và giảm AUC khoảng 18-20%. Giá trị Cmax và AUC giảm không có ý nghĩa lâm sàng khi dùng thuốc cùng với thức ăn nhưng có thể ảnh hưởng tới hiệu quả của thuốc trên các bệnh nhân kháng lamivudine.
Phân bố
Thể tích phân bố ước tính của entecavir vượt quá tổng lượng nước của cơ thể. Tỷ lệ liên kết với protein trong huyết thanh người ở điều kiện in vitro khoảng 13%.
Chuyển hóa
Entecavir không phải một cơ chất, một chất cảm ứng hay ức chế enzym CYP450. Khi dùng 14C-entecavir, không phát hiện được chất chuyển hóa oxy hóa hoặc acetyl hóa và một lượng nhỏ các chất chuyển hóa pha ll hoặc các chất liên hợp glucuronide và sulfate.
Thải trừ
Entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận với tỷ lệ hồi phục ở dạng không biến đổi ở trạng thái ổn định khoảng 75% liều dùng. Độ thanh thải qua thận không phụ thuộc vào liều và trong khoảng nồng độ 360-471 ml/phút gợi ý rằng entecavir trải qua quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo cấp số nhân với thời gian bán thải cuối cùng là 128-149 giờ. Chỉ số tích lũy thuốc quan sát được là xấp xỉ 2 lần khi dùng 1 lần/ngày, gợi ý rằng thời gian bán thải tích lũy hiệu quả là khoảng 24 giờ.
Suy gan
Các thông số dược động học ở các bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng tương tự với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Suy thận
Độ thanh thải của entecavir giảm kèm theo giảm độ thanh thải creatinin. Sau 4 giờ lọc máu, lượng thuốc bị loại bỏ khoảng 13% liều và 0,3% thuốc bị loại bỏ bởi lọc màng bụng liên tục ngoại trú (CAPD).
Đặc điểm dược động học khi dùng entecavir liều đơn 1 mg trên các s bệnh nhân không nhiễm viêm gan B mãn tính được trình bày trong bảng sau:
| Độ thanh thải creatinin ban đầu (ml/phút) | ||||||
Bình thường > 80 (n=6) | Nhẹ > 50 và ≤ 80 (n=6) | Trung bình 30-50 (n=6) | Nặng 20 – < 30 (n=6) | Nặng Có lọc máu (n=6) | Nặng Có CAPD (n=6) | |
Cmax (ng/ml) (CV%) | 8,1 (30,7) | 10,4 (37,2) | 10,5 (22,7) | 15,3 (33,8) | 15,4 (56,4) | 16,6 (29,7) |
AUC(0-T) (ng.h/ml) (CV) | 27,9 (25,6) | 51,5 (22,8) | 69,5 (22,7) | 145.7 (31,5) | 233,9 (28,4) | 221,8 (11.6) |
CLR (ml/phút) (SD) | 383,2 (101,8) | 197,9 (78,1) | 135,6 (31,6) | 40,3 (10,1) | NA | NA |
CLT/F (ml/phút) (SD) | 588,1 (153,7) | 309,2 (62,6) | 226,3 (60,1) | 100,6 (29,1) | 50,6 (16,5) | 35,7 (19,6) |
Sau ghép gan
Nồng độ entecavir ở những bệnh nhân nhiễm HBV có ghép gan dùng liều ổn định cyclosporine A hoặc tacrolimus (n=9) gấp 2 lần so với người khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Thay thế chức năng thận góp phần làm tăng nồng độ entecavir trên những bệnh nhân này.
Giới
Nữ giới có AUC cao hơn 14% so với nam giới, do sự khác biệt về chức năng thận và cân nặng. Sau khi hiệu chỉnh sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và khối lượng cơ thể, không có sự khác biệt về nồng độ thuốc giữa nam và nữ.
Người cao tuổi
Ảnh hưởng của tuổi tới dược động học của entecavir được đánh giá trên người già từ 65-83 tuổi (tuổi trung bình của nữ là 69 tuổi, nam là 74 tuổi) so với người trẻ từ 20-40 tuổi (tuổi trung bình của nữ là 29 tuổi, nam là 25 tuổi). AUC của người già cao hơn người trẻ là 29%, chủ yếu do sự khác biệt về chức năng thận và cân nặng. Sau khi hiệu chỉnh sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và khối lượng cơ thể, AUC của người già cao hơn 12,5% so với người trẻ. Các phân tích dược động học quần thể bao gồm các bệnh nhân từ 16-75 tuổi không phát hiện được ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng tới dược động học của entecavir.
Chủng tộc
Các phân tích dược động học quần thể không phát hiện được ảnh hưởng của chủng tộc tới dược động học của entecavir. Tuy nhiên, có thể đưa ra kết luận với người da trắng và người châu Á vì có quá ít đối tượng ở các quần thể khác.
Trẻ em
Dược động học ở trạng thái ổn định của entecavir được đánh giá (nghiên cứu 028) trên 24 bệnh nhân chưa điều trị nucleoside và 19 bệnh nhân trẻ em dương tính với HBeAg đã điều trị lamivudine từ 2 đến dưới 18 tuổi và mắc bệnh gan còn bù. Nồng độ entecavir ở các bệnh nhân chưa điều trị nucleoside dùng liều entecavir 0,015 mg/kg đến tối đa 0,5 mg x 1 lần/ngày là tương tự so với nồng độ thuốc ở người trưởng thành dùng entecavir 0,5 mg x 1 lần/ngày. Giá trị Cmax, AUC(0-24) và Cmin ở các bệnh nhân này lần lượt là 6,31 ng/ml, 18,33 ng.h/ml và 0,28 ng/ml.
Nồng độ entecavir ở các bệnh nhân dương tính với HBeAg đã điều trị lamivudine dùng liều entecavir 0,03 mg/kg đến tối đa 1,0 mg x 1 lần/ ngày là tương tự so với nồng độ thuốc ở người trưởng thành dùng nệ entecavir 1,0 mg x 1 lần/ngày. Giá trị Cmax, AUC(0-24) và Cmin ở các bệnh nhân này lần lượt là 14,48 ng/ml, 38,58ng.h/ml và 0.47ng/ml.
– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus dùng đường toàn thân, chất ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside và nucleotide.
Mã ATC: J05AF10.
Cơ chế tác dụng
Entecavir là chất tương tự nucleoside guanosin có hoạt tính kháng HBV polymerase. Entecavir được phosphoryl hóa thành dạng triphosphat có hoạt tính, có chu kỳ bán hủy nội bào là 15 giờ. Bằng cách cạnh tranh với chất nền deoxyguanosin triphosphat tự nhiên, entecavir triphosphat ức chế 3 hoạt động của enzym polymerase của virus: (1) quá trình mồi của HBV polymerase; (2) quá trình sao chép ngược chuỗi ADN xoắn nghịch từ ARN thông tin; (3) quá trình tổng hợp chuỗi ADN xoắn thuận của HBV. Entecavir triphosphat có hằng số ức chế (Ki) đối với ADN polymerase của HBV là 0,0012 μM. Entecavir triphosphat là một chất ức chế yếu α, β, δ ADN polymerase với giá trị Ki 18-40 μM. Ngoài ra, nồng độ cao entecavir không có tác động bất lợi đến quá trình tổng hợp enzym γ ADN polymerase hoặc ADN ti thể trong tế bào Hep G2 (một dòng tế bào ung thư gan ở người) (Ki > 160μM).
Hoạt tính kháng virus
Nồng độ entecavir ức chế tổng hợp ADN của HBV 50% (EC50) là 0,004 μM trên tế bào Hep G2 được lây nhiễm virus HBV ở tự nhiên. Giá trị trung vị EC50 của entecavir kháng HBV đề kháng lamivudin (LVDr) (có L180M và M240V ở enzym phiên mã ngược) là 0,026 μM (trong khoảng 0,010-0,059 μM).
Các virus tái tổ hợp mã hóa đề kháng adefovir ở cả N236T và A181V của enzym phiên mã ngược vẫn nhạy cảm với entecavir.
Một phân tích về tác động ức chế của entecavir chống lại các chủng HIV-1 trên lâm sàng và trong phòng thí nghiệm thực hiện trên nhiều tế bào và các điều kiện thí nghiệm khác nhau đã cho thấy giá trị EC50 của entecavir nằm trong khoảng từ 0,026 đến > 10 μM. Một số trường hợp có giá trị EC50 thấp hơn khi giảm số lượng virus. Trong nuôi cấy tế bào, entecavir tác động chọn lọc đối với sự thay thế M184I ở nồng độ μmol, xác nhận rằng nồng độ cao entecavir làm tăng khả năng ức chế. Các dòng HIV có chứa M184V giảm nhạy cảm với entecavir.
Trong các thử nghiệm kết hợp nuôi cấy HBV trong tế bào, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir hoặc zidovudine không đối kháng tác động chống HBV của entecavir ở khoảng nồng độ rộng.
Trong các thử nghiệm kháng virus HIV, entecavir ở nồng độ μmol không đối kháng với tác động chống HBV của 6 chất ức chế enzym sao chép ngược nucleoside nêu trên hoặc emtricitabin.
Kháng thuốc trong nuôi cấy tế bào
So sánh với các HBV không đột biến, virus LVDr có chứa rtM204V và rtL180M trong quá trình phiên mã ngược giảm nhạy cảm với entecavir 8 lần. Việc kết hợp các acid amin kháng entecavir (ETVr) thêm vào làm thay đổi rtT184, rtS202 hoặc rtM250, dẫn đến giảm nhạy cảm của entecavir trong nuôi cấy tế bào. Các thay đổi trong các chủng phân lập lâm sàng (T184A, C, F, G, I, L, M hoặc S; S202 C, G hoặc I và/hoặc M205 I, L hoặc V) làm giảm nhạy cảm với entecavir từ 16-741 lần so với chủng virus không đột biến. Những thay đổi ETVr trên phần còn lại của rtT184, rtS202 và rtM250 riêng lẻ tác động không nhiều đến sự nhạy cảm với entecavir và không ảnh hưởng đến sự nhạy cảm của entecavir trên những bệnh nhân không có những thay thế đề kháng lamivudine (quan sát trên 1000 bệnh nhân). Quá trình đề kháng này thực hiện gián tiếp do làm giảm liên kết của các chất ức chế với enzym phiên mã ngược đã biến đổi của HBV. Điều này làm giảm khả năng nhân đôi của virus HBV trong nuôi cấy tế bào.
Kinh nghiệm lâm sàng
Xem thêm tại tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc Entecavir TEVA 0,5mg
8. Thông tin thêm
– Đặc điểm
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
Mô tả: Viên màu trắng tới trắng ngà, hình tam giác, một mặt khắc chìm “0.5”, mặt còn lại trơn.
– Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C trong bao bì gốc, tránh ẩm và tránh ánh sáng.
– Quy cách đóng gói
Hộp 3 vỉ x 10 viên nén.
– Hạn sử dụng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
– Nhà sản xuất
REMEDICA LTD.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.