1. Thành phần

Mỗi viên nang mềm dùng đường uống chứa 0,5mg dutasterid.

Tả dược: Macrogolglycerol hydroxystearat 20, Sorbitan oleat, Polyetylen glycol 300, Gelatin, Glycerin, Nước cất, Kali sorbat, Titan dioxyd, Màu iron oxide yellow, ethanol tuyệt đối, Ethanol 96%.

2. Công dụng (Chỉ định)

Dutasterid được chỉ định để điều trị và phòng ngừa sự tiến triển của bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt (BPH-Benign Prostatic Hyperplasia) thông qua việc làm giảm triệu chứng, giảm kích thước (thể tích) tuyến tiền liệt, cải thiện lưu thông nước tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR-Acute Urinary Retention) cũng như giảm nhu cầu phẫu thuật liên quan đến BPH.

Ngoài ra, dutasterid có thể dùng đơn trị liệu hoặc kết họp với thuốc chẹn alpha tamsulosin.

3. Cách dùng – Liều dùng

Người lớn (gồm cả người cao tuổi)

Nên nuốt nguyên nang, không nên nhai hoặc mở nang ra vì tiếp xúc với chất chứa trong nang có thể gây nên kích ứng niêm mạc miệng-hầu họng.

Dutasterid có thể uống trong hay ngoài bữa ăn.

Liều đề nghị của dutasterid là một viên nang (0,5mg) uống một lần mỗi ngày.

Dù có thể thấy đáp ứng sớm nhưng có thể cần điều trị ít nhất 6 tháng để có thể đánh giá một cách khách quan liệu có thể đáp ứng điều trị mong muốn hay không.

Để điều trị bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt, dutasterid có thể dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với thuốc chẹn alpha tamsulosin (0,4mg).

Suy thận

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasterid. Tuy nhiên, không cần chỉnh liều dutasterid ở bệnh nhân suy thận (xem phần Dược động học).

Suy gan

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasterid. (xem phần Cảnh bảo và Thận trọng và phần Dược động học).

– Quá liều

Trong những nghiên cứu trên người tình nguyện, liều đơn dutasterid lên đến 40 mg/ngày (cao gấp 80 lần liều điều trị) trong 7 ngày không thấy quan ngại đáng kể nào về tính an toàn.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, khi cho bệnh nhân dùng liều 5mg mỗi ngày trong 6 tháng, không thấy có thêm tác dụng không mong muốn nào ngoài những tác dụng không mong muốn đã gặp ở liều điều trị 0,5mg.

Do không có thuốc giải độc đặc hiệu cho dutasterid nên trong trường hợp nghi ngờ quá liều thì nên tiến hành điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng dutasterid cho bệnh nhân được biết quá mẫn với dutasterid, với các chất ức chế 5-aỉpha-reductase khác hay với bất cứ thành phần nào của thuốc (xem phần Tá dược)

Chống chỉ định dùng dutasterid cho phụ nữ và trẻ em.

5. Tác dụng phụ

Rối loạn hệ miễn dịch

Rất hiếm: phản ứng dị ứng, bao gồm phát ban, ngứa, mề đay, phù khu trú và phù mạch.

Rốỉ loạn da và mô dưới da

Hiếm: rụng lông (chủ yếu rụng lông trên cơ thể), chứng rậm lông tóc.

Thông bảo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Dutasterid được hấp thu qua da nên phụ nữ và trẻ em phải tránh tiếp xúc với viên nang vỡ. Nếu tiếp xúc với viên nang vỡ, nên rửa vùng tiếp xúc với xà phòng và nước ngay lập tức.

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasterid. Nên sử dụng dutasterid thận trọng ở bệnh nhân mắc bệnh gan do dutasterid được chuyển hóa rộng rãi và có thời gian bán thải từ 3 đến 5 tuần (xem phần Liều lượng và cách dũng và phần Dược động học).

Ảnh hưởng đến kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA – Prostate Specific Antigen) và phát hiện ung thư tuyến tiền liệt.

Nên thăm khám trực tràng bằng ngón tay cũng như tiến hành các đánh giá khác để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt trước khi sử dụng dutasterid và sau đó nên kiểm tra định kỳ.

Nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt trong huyết thanh (PSA) là một thành phần quan trọng trong quá trình sàng lọc để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt.

Dutasterid gây giảm lượng PSA trung bình trong huyết thanh khoảng 50% sau 6 tháng điều trị.

Bệnh nhân dùng dutasterid nên có một giá trị PSA cơ bản mới, được thiết lập sau 6 tháng điều trị với dutasterid. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên giá trị PSA sau đó. Bất kỳ sự tăng PSA nào cũng được xác nhận từ sự tăng PSA thấp nhất trong khi đang dùng dutasterid có thể là dấu hiệu sự hiện diện của ung thư tuyến tiền liệt (đặc biệt ung thư mức độ cao) hoặc sự không tuân thủ điều trị với dutasterid và nên được đánh giá cẩn thận, thậm chí cả khi các giá trị này vẫn nằm trong giới hạn bình thường của nam giới không dùng chất ức chế 5a-reductase. Để đánh giá giá trị PSA ở bệnh nhân dùng dutasterid, nên tìm các giá trị PSA trước đó để so sánh.

Điều trị với dutasterid không gây ảnh hưởng đến việc sử dụng PSA như một công cụ chuẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt sau khi giá trị cơ bản mới đã được thiết lập.

Tổng lượng PSA huyết thanh trở về giá trị cơ bản trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc.

Tỷ lệ giữa lượng PSA tự do và PSA toàn phần vẫn hằng định ngay cả dưới tác động của dutasterid. Nếu bác sĩ muốn sử dụng phần trăm PSA tự do như biện pháp bổ sung để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới đang dùng dutasterid thì không cần điều chỉnh giá trị của tỷ lệ này.

Ung thư tuyến tiền liệt và các ung thư cấp độ cao

Trong nghiên cứu kéo dài 4 năm trên 8.000 bệnh nhân nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và giá trị PSA ban đầu trong khoảng 2,5 ng/mL và 10,0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), 1.517 nam giới được chân đoán ung thư tuyến tiền liệt. Tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10 ở nhóm dùng dutasterid (n=29, 0,9%) cao hơn so với nhóm dùng giả dược (n=19, 0,6%). Không tăng tỷ lệ ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 5-6 hoặc 7-10. Không thiết lập được mối liên hệ nhân quả giữa dutasterid và ung thư tuyến tiền liệt mức độ cao, vẫn chưa biết tầm quan trọng trên lâm sàng của sự mất cân bằng về số lượng. Nam giới dùng dutasterid nên được đánh giá thường xuyên về nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt kể cả thử nghiệm PSA.

Dutasterid được hấp thu qua da, do đó, phụ nữ và trẻ em phải tránh tiếp xúc với các viên nang vỡ. Nếu có tiếp xúc với viên nang vỡ, nên rửa vùng tiếp xúc với xà phòng và nước.

– Thai kỳ và cho con bú

Không sử dụng cho phụ nữ có thai và đang cho con bú.

– Tương tác thuốc

Các nghiên cứu chuyển hóa thuốc in vitro cho thấy dutasterid được chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrome P450 ở người. Do đó nồng độ dutasterid trong máu có thể tăng lên khi có sự hiện diện của các chất ức chế CYP3A4.

Số liệu nghiên cứu giai đoạn II cho thấy có sự giảm thanh thải dutasterid khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 như verapamil (37%) và ditiazem (44%). Ngược lại, không thấy giảm thanh thải khi dùng đồng thời dutasterid và amlodipin hay chất đối kháng kênh calcium khác. Giảm thanh thải và từ đó tăng nồng độ toàn thân của dutasterid khi có sự hiện diện của các chất ức chế CYP3A4 thường không có ý nghĩa lâm sàng do phạm vi an toàn rộng (bệnh nhân đã được sử dụng đến gấp 10 lần liều khuyên dùng trong 6 tháng), do đó không cần điều chỉnh liều.

In vitro, dutasterid không được chuyển hóa bởi các isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 của cytochrome P450 ở người.

Dutasterid không ức chế các enzym chuyển hóa thuốc của cytochrome P450 ở người trong thử nghiệm in vitro, cũng như không gây cảm ứng các isoenzym CYP1A, CYP2B và CYP3A của cytochrome P450 ở chuột lớn và chó trên thử nghiệm in vivo. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng dutasterid không thế chỗ warfarin, diazepam hay phenytoin trong liên kết protein huyết tương, các loại hợp chất này cũng không thay thế dutasterid. Các hợp chất được tiến hành thử nghiệm về tương tác thuốc với dutasterid ở người bao gồm tamsulosin, terazosin, warfarin, digoxin và cholestaramin và không quan sát thấy những tương tác có ý nghĩa lâm sàng.

Mặc dù chưa tiến hành nghiên cứu các tương tác đặc hiệu với các hợp chất khác nhưng khoảng 90% đối tượng trong nghiên cứu lớn ở giai đoạn II đã uống dutasterid đồng thời với các thuốc khác. Không quan sát thấy các tương tác bất lợi có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong các thử nghiệm lâm sàng khi dutasterid được dùng đồng thời với các thuốc giảm lipid máu, các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE), các chất chẹn beta-adrenegric, các thuốc chẹn kênh calcium, các corticosteroid, các thuốc lợi tiểu, các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), các thuốc ức chế phosphodiesterase type V và các kháng sinh nhóm quinolon.

Một nghiên cứu về tương tác khi dùng dutasterid đồng thời với tamsulosin hay terazosin trong 2 tuần không thấy có bằng chứng về tương tác dược động học hay dược lực học.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Viên nang mềm dutasterid được dùng đường uống. Sau khi uống liều đơn 0,5mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương của dutasterid xuất hiện sau 1 đên 3 giờ.

Sinh khả dụng tuyệt đối ở người khoảng 60% sau 2 giờ truyền tĩnh mạch. Sinh khả dụng của dutasterid không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Số liệu dược động học sau khi uống liều đơn và liều nhắc lại cho thấy dutasterid có thể tích phân bố lớn (300 đến 500L).

Dutasterid liên kết cao với protein huyết tương (> 99.5%).

Chuyển hóa

Dutasterid được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 ở người thành 2 chất chuyển hóa phụ dạng monohydroxylat, nhưng không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 hay CYP2D6.

Trong huyết thanh người, sau những liều để đạt được sự ổn định, đánh giá bằng phương pháp khối phổ đã phát hiện được dutasterid dưới dạng không biến đổi, 3 chất chuyển hóa chính (4’ – hydroxydutasteride, 1,2 – dihydroxydutasteride, 6 – hydroxydutasterid) và 2 chất chuyển hóa phụ (6,4′ – dihydroxydutasterid và 15 hydroxydutasterid). Cũng phát hiện

được 5 chất chuyển hóa của dutasterid trong huyết thanh người ở huyết thanh của chuột lớn, tuy nhiên vẫn chưa biết được hóa học lập thể của nhóm hydroxyl gắn tại vị trí 6 và 15 trong chất chuyển hóa ở người và chuột.

Thải trừ

Dutasterid được chuyển hóa rộng rãi. Sau khi uống dutasterid 0,5 mg/ngày để đạt được nồng độ ổn định ở người, 1,0% đến 15,4% (trung bình 5,4%) liều uống được bài tiết vào phân dưới dạng dutasterid. Phần còn lại được chuyển hóa vào phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính (với tỷ lệ lần lượt là 39%, 21 %, 7% và 7%) và các chất chuyển hóa phụ (dưới 5% mỗi chất).

Chỉ một lượng rất nhỏ dutasteriđ không đổi (dưới 0,1% liều dùng) được tìm thấy trong nước tiểu người.

Với nồng độ điều trị, thời gian bán thải sau cùng của dutasterid là 3 đến 5 tuần vẫn xác định được nồng độ dutasterid trong huyết thanh (lớn hơn 0,1 ng/mL) đến tận 4 – 6 tháng sau khi ngừng điều trị.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Dutasterid là chât ức chê kép 5 alpha-reductase. Dutasterid ức chế isoenzyme 5 alpha – reductase cả type 1 và type 2 là những enzyme chịu trách nhiệm biến đổi testosterone thành 5 alpha – dihydrotestosterone (DHT). DHT là androgen đóng vai trò chính trong sự tăng sản mô tuyến tiền liệt.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30°C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược phẩm Phong Phú.