1. Thành phần

Thành phần hoạt chất: Mỗi viên nang cứng chứa 100 mg acalabrutinib.

Thành phần tá dược:

• Silicified microcrystalline cellulose, partially pregelatinized starch, sodium starch glycolate Type A, magnesium stearate.
• Vỏ nang có thành phần gồm gelatin, iron oxide yellow, indigotine – FD&C Blue 2, titanium dioxide, mực in.

2. Công dụng (Chỉ định)

U lympho tế bào vỏ

• CALQUENCE được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma – MCL) đã nhận ít nhất một liệu trình điều trị trước đây.
• Chỉ định này được cấp phép theo quy trình phê duyệt ưu tiên dựa trên tỉ lệ đáp ứng toàn bộ [xem phần Nghiên cứu lâm sàng]. Việc duy trì phê duyệt cho chỉ định này có thể phụ thuộc vào bằng chứng xác minh và mô tả về lợi ích lâm sàng từ các thử nghiệm xác nhận.

Bạch cầu mạn dòng lympho hoặc u lympho tế bào nhỏ

CALQUENCE được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bạch cầu mạn dòng lympho (chronic lymphocytic leukemia – CLL) hoặc u lympho tế bào nhỏ (small lymphocytic lymphoma – SLL).

3. Cách dùng – Liều dùng

Liều dùng khuyến cáo

CALQUENCE đơn trị liệu

Đối với bệnh nhân MCL, CLL hoặc SLL, liều khuyến cáo CALQUENCE là 100 mg uống mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được.

CALQUENCE phối hợp với obinutuzumab

• Đối với bệnh nhân CLL hoặc SLL chưa được điều trị trước đây, liều khuyến cáo CALQUENCE là 100 mg uống mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được. CALQUENCE được bắt đầu từ Chu kỳ 1 (mỗi Chu kỳ kéo dài 28 ngày). Obinutuzumab được bắt đầu từ Chu kỳ 2, điều trị tổng cộng 6 chu kỳ với mức liều khuyến cáo trong thông tin sản phẩm của obinutuzumab. Khi dùng hai thuốc trong một ngày, khuyến cáo dùng CALQUENCE trước obinutuzumab.
• Nuốt nguyên viên nang với nước. Không nên mở nang, bẻ hay nhai viên nang. Có thể uống CALQUENCE kèm hoặc không kèm với thức ăn. Nếu quên không uống một liều CALQUENCE quá 3 tiếng, nên bỏ liều đó và dùng liều tiếp theo vào thời điểm uống thuốc hàng ngày. Không uống thêm thuốc để bù cho liều bị quên.

Liều khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan

Tránh sử dụng CALQUENCE cho bệnh nhân suy gan nặng.

Không yêu cầu điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình [xem phần Đặc tính dược lý].

Liều khuyến cáo trong các trường hợp có tương tác thuốc

Điều chỉnh liều khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A. Được mô tả chi tiết trong Bảng 1 [xem phần Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác].

Bảng 1: Khuyến cáo điều chỉnh liều khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A

Dùng đồng thời với các thuốc làm giảm acid dịch vị

• Thuốc ức chế bơm proton: Tránh sử dụng đồng thời [xem phần Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác].
• Thuốc đối vận thụ thể histamin H2: Sử dụng CALQUENCE 2 giờ trước khi dùng thuốc đối vận thụ thể H2 [xem phần Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác].
• Các antacid: Dùng hai thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ [xem phần Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác].

Điều chỉnh liều khi ghi nhận phản ứng ngoại ý

Khuyến cáo điều chỉnh liều CALQUENCE khi ghi nhận các phản ứng ngoại ý Cấp độ ≥ 3 được đề cập trong Bảng 2.

Bảng 2: Khuyến cáo điều chỉnh liều khi ghi nhận phản ứng ngoại ý

Các phản ứng ngoại ý được phân loại theo Tiêu Chí Thuật Ngữ Chung của Viện Ung Thư Quốc Gia dành cho các phản ứng ngoại ý (NCI CTCAE).

Tham khảo thông tin sản phẩm của obinutuzumab về việc xử trí các độc tính của thuốc này. 

Sử dụng thuốc ở trẻ em

An toàn và hiệu quả của CALQUENCE ở trẻ em chưa được thiết lập.

Sử dụng thuốc ở người cao tuổi

Trong các thử nghiệm lâm sàng của CALQUENCE trên 929 bệnh nhân CLL hoặc MCL, có 68% bệnh nhân ≥ 65 tuổi và 24% bệnh nhân ≥ 75 tuổi. Ở những bệnh nhân ≥ 65 tuổi, 59% số bệnh nhân có phản ứng ngoại ý cấp độ 2 3 và 39% bệnh nhân có phản ứng ngoại ý nghiêm trọng. Ở những bệnh nhân < 65 tuổi, 45% số bệnh nhân ghi nhận các phản ứng ngoại ý mức độ ≥ 3 và 25% có phản ứng ngoại ý nghiêm trọng. Không ghi nhận sự khác biệt lâm sàng về hiệu quả giữa những bệnh nhân 2 65 tuổi so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

Suy giảm chức năng gan

Tránh sử dụng CALQUENCE ở những bệnh nhân suy gan nặng. Tính an toàn của CALQUENCE chưa được đánh giá trên những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng [xem phần Liều dùng và Cách dùng, Đặc tính dược lý].

– Quá liều

Không có điều trị đặc hiệu khi có quá liều acalabrutinib và chưa thiết lập được các triệu chứng điển hình của quá liều thuốc. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của phản ứng ngoại ý và được xử trí triệu chứng phù hợp.

4. Chống chỉ định

Không có.

5. Tác dụng phụ

Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng được đề cập chi tiết hơn trong các mục khác bao gồm:

• Các nhiễm trùng cơ hội và nghiêm trọng [xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng thuốc].
• Xuất huyết [xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng thuốc].
• Giảm tế bào [xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng thuốc].
• Bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai [xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng thuốc].
• Rung nhĩ và cuồng động nhĩ [xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng thuốc].

Kinh nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng

Do các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trong các điều kiện khác nhau, tỷ lệ các phản ứng ngoại ý được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực tế.

Dữ liệu trong phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng thuốc đã phản ánh sự tiếp xúc với CALQUENCE liều 100 mg mỗi 12 giờ trên 1029 bệnh nhân có bệnh lý huyết học ác tính. Có 6 thử nghiệm trên 820 bệnh nhân sử dụng CALQUENCE đơn trị liệu và 2 thử nghiệm trên 209 bệnh nhân sử dụng CALQUENCE cùng với obinutuzumab. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng CALQUENCE, 88% có tiếp xúc trong ít nhất 6 tháng và 79% tiếp xúc trong ít nhất một năm. Trong dữ liệu an toàn tổng hợp từ các quần thể bệnh nhân này, các phản ứng ngoại ý xảy ra ở ≥ 30% trong tổng số 1029 bệnh nhân là thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng đường hô hấp trên, giảm tiểu cầu, đau đầu, tiêu chảy và đau cơ xương.

U lympho tế bào vỏ

Dữ liệu an toàn được mô tả trong phần này đã phản ánh sự tiếp xúc với CALQUENCE (liều 100 mg mỗi 12 giờ) ở 124 bệnh nhân MCL đã được điều trị trước đây trong thử nghiệm LY-004 (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng]. Trung vị thời gian điều trị CALQUENCE là 16,6 tháng (dao động từ 0,1 – 26,6 tháng). Tổng cộng 91 (73,4%) bệnh nhân được điều trị bằng CALQUENCE trong ít nhất 6 tháng và 74 (59,7%) bệnh nhân được điều trị ≥ 1 năm.

Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất (≥ 20%) ở mọi cấp độ bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, đau đầu, giảm bạch cầu trung tính, tiêu chảy, mệt mỏi, đau cơ và bầm tím. Các biến cố thường gặp nhất ngoài huyết học ở cấp độ nghiêm trọng 1 gồm có: nhức đầu (25%), tiêu chảy (16%), mệt mỏi (20%), đau cơ (15%) và bầm tím (19%). Phản ứng ngoại ý ngoài huyết học độ 3 thường gặp nhất (được báo cáo ở ít nhất 2% số bệnh nhân) là tiêu chảy.

Giảm liều và ngừng thuốc do phản ứng ngoại ý đã được báo cáo lần lượt trên 1,6% và 6,5% số bệnh nhân.

Bảng 3 và 4 trình bày phân loại theo tần suất ghi nhận các phản ứng ngoại ý quan sát được trên bệnh nhân MCL được điều trị bằng CALQUENCE.

Bảng 3: Các phản ứng ngoại ý ngoài huyết học ghi nhận với tỷ lệ ≥ 5% (tất cả cấp độ) trên bệnh nhân MCL trong thử nghiệm LY-004

*Theo phân loại của NCI CTCAE phiên bản 4.03.

^aBầm tím: bao gồm tất cả các biến cố thuộc nhóm thuật ngữ ‘bầm tím’, ‘bầm dập’, ‘chấm xuất huyết’ hoặc ‘đốm xuất huyết”.

^bBan da: bao gồm tất cả các biến cố thuộc nhóm thuật ngữ ‘ban da/nổi ban.

^cXuất huyết: bao gồm tất cả các biến cố thuộc nhóm thuật ngữ ‘xuất huyết’ hoặc ‘khối máu tụ’.

Bảng 4: Các phản ứng ngoại ý về huyết học được báo cáo ≥ 20% ở những bệnh nhân MCL trong thử nghiệm LY-004

*Theo phân loại của NCI CTCAE phiên bản 4.03, dựa trên các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng và phản ứng ngoại ý.

Tăng creatinin từ 1,5 đến 3 giới hạn trên bình thường xảy ra trên 4,8% số bệnh nhân.

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho

Dữ liệu an toàn được mô tả dưới đây phản ánh sự tiếp xúc CALQUENCE (liều 100 mg mỗi 12 giờ, có hoặc không phối hợp với obinutuzumab) ở 511 bệnh nhân CLL từ hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát [xem phản Các nghiên cứu lâm sàng].

Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất (≥ 30%) ở tất cả cấp độ trên bệnh nhân CLL gồm có thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, đau đầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên và tiêu chảy.

Nghiên cứu ELEVATE-TN

Tính an toàn của CALQUENCE khi phối hợp với obinutuzumab (CALQUENCE+G), CALQUENCE đơn trị liệu và obinutuzumab phối hợp với chlorambucil (GClb) đã được đánh giá trong một thử nghiệm có đối chứng với thuốc (có hoạt chất), ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở trên 526 bệnh nhân CLL chưa được điều trị trước đây (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng). 

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhánh dùng phác đồ CALQUENCE+G đã được điều trị bằng CALQUENCE phối hợp với obinutuzumab trong sáu chu kỳ, sau đó dùng CALQUENCE đơn trị liệu cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được. Nhóm bệnh nhân này khởi đầu điều trị với obinutuzumab vào ngày 1 của chu kỳ 2, tiếp tục toàn bộ 6 chu kỳ. Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên bằng CALQUENCE đơn trị liệu dùng thuốc mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được. Thử nghiệm yêu cầu người tham gia có tuổi ≥ 65 tuổi hoặc từ 18 đến < 65 tuổi với tổng điểm theo Thang đánh giá bệnh tích lũy (CIRS) > 6 hoặc độ thanh thải creatinin từ 30 đến 69 mL/phút, transaminase gan ≤ 3 lần giới hạn trên bình thường (ULN) và bilirubin toàn phần ≤ 1,5 lần ULN, và cho phép bệnh nhân được dùng các thuốc chống huyết khối khác với warfarin hoặc các chất kháng vitamin K tương tự.

Trong quá trình được điều trị ngẫu nhiên, thời gian trung vị tiếp xúc với CALQUENCE ở nhánh CALQUENCE+G và CALQUENCE đơn trị liệu là 27,7 tháng (dao động từ 0,3 đến 40 tháng), với tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc của mỗi nhánh trong ít nhất 6 tháng lần lượt là 95% và 92% và ít nhất trong 12 tháng lần lượt là 89% và 86%. Ở nhánh dùng obinutuzumab và chlorambucil, trung vị số chu kỳ là 6 với 84% bệnh nhân được điều trị obinutuzumab ít nhất 6 chu kỳ, 70% bệnh nhân điều trị chlorambucil ít nhất 6 chu kỳ. 85% bệnh nhân ở nhánh CALQUENCE+G được điều trị bằng obinutuzumab trong ít nhất 6 chu kỳ.

Ở nhánh sử dụng CALQUENCE+G và CALQUENCE đơn trị liệu, ghi nhận 2% các phản ứng gây tử vong trong khi bệnh không tiến triển và khởi phát trong vòng 30 ngày kể từ lần dùng thuốc cuối cùng trong nghiên cứu ở mỗi nhánh điều trị, thường là do nhiễm trùng. Ghi nhận 39% bệnh nhân có phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ở nhánh CALQUENCE+G và 32% ở nhánh CALQUENCE đơn trị liệu, thường gặp nhất liên quan đến các biến cố về viêm phổi (từ 2,8% đến 7%).

Trong nhánh CALQUENCE+G, 11% số bệnh nhân phải ngừng điều trị và 7% phải giảm liều CALQUENCE do phản ứng ngoại ý. Ở nhánh dùng CALQUENCE đơn trị liệu, phản ứng ngoại ý gây ngừng điều trị ở 10% số bệnh nhân và giảm liều ở 4% bệnh nhân.

Bảng 5 và 6 mô tả các phản ứng ngoại ý và các tham số xét nghiệm cận lâm sàng bất thường được xác định trong thử nghiệm ELEVATE-TN.

Bảng 5: Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất (≥ 15% ở tất cả cấp độ) với CALQUENCE trên bệnh nhân CLL (ELEVATE-TN)

Theo NCI CTCAE phiên bản 4.03

⁺Tất cả các phản ứng ngoại ý bao gồm nhiễm trùng hoặc sốt giảm bạch cầu trung tính.

⁺⁺Gồm có 3 trường hợp tử vong ở nhánh CALQUENCE phối hợp với obinutuzumab, 3 trường hợp tử vong ở nhánh CALQUENCE đơn trị liệu và 1 trường hợp tử vong ở nhánh dùng obinutuzumab phối hợp với chlorambucil.

^$Dữ liệu thu thập từ các phản ứng ngoại ý và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng.

^aNhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi họng và viêm xoang.

^bGồm có viêm phổi, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, viêm phế quản, viêm tiểu phế quản, viêm khí quản và nhiễm trùng phổi.

^cGồm có giảm bạch cầu trung tính, dữ liệu về giảm số lượng bạch cầu và xét nghiệm có liên quan.

^dGồm có thiếu máu, giảm số lượng hồng cầu và dữ liệu xét nghiệm liên quan.

^eGồm có giảm tiểu cầu, giảm số lượng tiểu cầu và dữ liệu xét nghiệm liên quan.

^fGồm có tăng tế bào lympho, tăng số lượng lympho bào và dữ liệu xét nghiệm có liên quan.

^gGồm có đau lưng, đau xương, đau cơ liên sườn, đau cơ xương, nhức mỏi cơ, đau cơ, đau cổ, đau ở các chi và đau cột sống.

^hGồm có suy nhược, mệt mỏi và thờ ơ.

ⁱGồm có bầm tím, vỡ mao mạch và tụ máu.

^jGồm có ban da, viêm da và các thuật ngữ liên quan khác.

^kGồm có xuất huyết, tụ máu, ho ra máu, tiểu ra máu, rong kinh, xuất huyết nội khớp và chảy máu cam. 

Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng khác (tỷ lệ xảy ra ở tất cả cấp độ <15%) trên bệnh nhân sử dụng CALQUENCE (đơn trị liệu hoặc phối hợp với obinutuzumab) bao gồm:

• Ung thư: bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai (10%), ung thư tế bào da không sắc tố (5%).
• Rối loạn trên tim: rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ (3,6%), tăng huyết áp (5%).
• Nhiễm trùng: nhiễm virus herpes (6%).

Bảng 6: Các tham số xét nghiệm cận lâm sàng bất thường ngoài huyết học chọn lọc (≥ 15% bất kỳ cấp độ), khởi phát sau khi dùng hoặc nặng hơn so với trước khi dùng thuốc trên những bệnh nhân sử dụng CALQUENCE (ELEVATE-TN)

^*Theo NCI CTCAE phiên bản 4.03.

^aNgoại trừ các chất điện giải.

Nồng độ creatinin tăng gấp 1,5 đến 3 lần giới hạn trên bình thường ghi nhận ở 3,9% bệnh nhân ở nhánh dùng CALQUENCE phối hợp và 2,8% ở nhánh đơn trị liệu.

Nghiên cứu ASCEND

Tính an toàn của CALQUENCE ở những bệnh nhân CLL tái phát hoặc kháng trị đã được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở (ASCEND) [xem phần Các nghiên cứu lâm sàng]. Thử nghiệm thu nhận các bệnh nhân CLL tái phát hoặc kháng trị đã điều trị ít nhất một liệu pháp trước đây và yêu cầu transaminase gan không vượt quá 2 lần giới hạn bình thường trên (ULN), bilirubin toàn phần ≤ 1,5 lần ULN và độ thanh thải creatinin ước tính ≥ 30 ml/phút. Thử nghiệm đã loại trừ những bệnh nhân có số lượng tế bào bạch cầu trung tính < 500/uL, số lượng tiểu cầu < 30.000/uL, thời gian prothrombin hoặc thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần > 2 lần ULN, có bệnh lý tim mạch rõ ràng hoặc cần sử dụng các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A. Bệnh nhân được dùng các thuốc chống huyết khối trừ warfarin hoặc các chất kháng vitamin K tương tự.

Trong thử nghiệm ASCEND, 154 bệnh nhân đã dùng CALQUENCE (liều 100 mg mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được), 118 bệnh nhân đã dùng idelalisib (liều 150 mg mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được) với tối đa 8 lần truyền tĩnh mạch rituximab và 35 bệnh nhân được điều trị với 6 chu kỳ bendamustin và rituximab. Tuổi trung vị toàn bộ bệnh nhân nghiên cứu là 68 tuổi (dao động từ 32 đến 90 tuổi); 67% là nam giới; 92% là người da trắng và 88% có điểm đánh giá thể trạng ECOG là 0 hoặc 1.

Trong nhánh sử dụng CALQUENCE, các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng xảy ra ở 29% bệnh nhân. Một số phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ghi nhận > 5% bệnh nhân sử dụng CALQUENCE, trong đó có nhiễm trùng đường hô hấp dưới (6%). 2,6% bệnh nhân có phản ứng ngoại ý tử vong ghi nhận trong vòng 30 ngày kể từ liều dùng CALQUENCE cuối cùng trong nghiên cứu, bao gồm cả các bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai và nhiễm trùng.

Ở những người sử dụng CALQUENCE, ghi nhận 10% bệnh nhân ngừng nuốc vĩnh viễn do phản ứng ngoại ý, thường gặp nhất là do các bệnh lý ác tính nguyên bát thứ hai, lễ đến là nhiễm trùng. 34% bệnh nhân có các phản ứng ngoại ý làm gián đoạn điều trị CALQUENCE, thường gặp nhất là do nhiễm trùng đường hô hấp, tiếp đến là giảm bạch cầu trung tính và 3,9% bệnh nhân phải giảm liều.

Các phản ứng ngoại ý được mô tả chọn lọc trong Bảng 7 và các tham số xét nghiệm cận lâm sàng bất thường ngoài huyết học được mô tả trong Bảng 8. Những bảng này đã phản ánh sự tiếp xúc với CALQUENCE với trung vị thời gian là 15,7 tháng, trong đó có 94% bệnh nhân được điều trị hơn 6 tháng và 86% bệnh nhân điều trị hơn 12 tháng. Trung vị thời gian tiếp xúc với idelalisib là 11,5 tháng với 72% số bệnh nhân đang điều trị hơn 6 tháng và 48% bệnh nhân đang điều trị hơn 12 tháng. 83% bệnh nhân đã hoàn thành 6 chu kỳ với các chế phẩm có bendamustine và rituximab.

Bảng 7: Các phản ứng ngoại ý thường gặp (≥ 15% ở tất cả cấp độ) với CALQUENCE trên bệnh nhân CLL (thử nghiệm ASCEND)

^*Theo NCI CTCAE phiên bản 4.03

⁺Tất cả các phản ứng có hại bao gồm nhiễm trùng hoặc sốt giảm bạch cầu trung tính.

⁺⁺Gồm có 1 trường hợp tử vong trong nhánh dùng CALQUENCE đơn trị liệu và 1 trường hợp tử vong trong nhánh dùng idelalisib phối hợp với rituximab.

^$Dữ liệu thu thập từ các phản ứng có hại và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng.

^aNhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm tai và viêm mũi họng.

^bGồm có viêm phổi, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, viêm phế quản, viêm tiểu phế quản, viêm khí quản và nhiễm trùng phổi.

^cGồm có giảm bạch cầu trung tính, dữ liệu về giảm số lượng bạch cầu và xét nghiệm có liên quan.

^dGồm có thiếu máu, dữ liệu về giảm số lượng hồng cầu và xét nghiệm có liên quan.

^eGồm có giảm tiểu cầu, dữ liệu về giảm số lượng tiểu cầu và xét nghiệm có liên quan.

^fGồm có tăng tế bào lympho, dữ liệu về tăng số lượng lympho bào và xét nghiệm có liên quan.

^gGồm có viêm đại tràng, tiêu chảy, và viêm ruột.

^hGồm có xuất huyết, tụ máu, ho ra máu, tiểu ra máu, rong kinh, xuất huyết nội khớp và chảy máu cam.

ⁱGồm có suy nhược, mệt mỏi và thờ ơ.

^jGồm có đau lưng, đau cơ liên sườn, đau cơ xương, nhức mỏi cơ, đau ở các chi, đau cơ, đau cột sống và đau xương.

Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa trên lâm sàng khác (với tỷ lệ phản ứng ở tất cả cấp độ <15%) ở bệnh nhân sử dụng CALQUENCE bao gồm:

• Rối loạn da và mô dưới da: bầm tím (10%), ban da (9%).
• Ung thư: bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai (12%), ung thư tế bào da không sắc tố (6%).
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau khớp (8%).
• Rối loạn trên tim: rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ (5%), tăng huyết áp (3,2%).
• Nhiễm trùng: nhiễm virus herpes (4,5%).

 Bảng 8: Các tham số xét nghiệm cận lâm sàng bất thường ngoài huyết học chọn lọc (≥ 10% ở bất kỳ cấp độ), khởi phát sau khi dùng hoặc nặng hơn so với trước khi dùng thuốc trên những bệnh nhân sử dụng CALQUENCE (ASCEND)

Theo NCI CTCAE phiên bản 5

^aNgoại trừ các chất điện giải

Nồng độ creatinin tăng từ 1,5 đến 3 lần ULN được ghi nhận ở 1,3% bệnh nhân dùng CALQUENCE.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

Acalabrutinib là một chất ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTH) thuộc nhóm phân tử nhỏ. Acalabrutinib và chất chuyển hóa có hoạt tính là ACP-5862, tạo thành một liên kết cộng hóa trị với nhánh cystein trong vị trí hoạt động của BTK, dẫn đến ức chế hoạt tính enzyme của BTK. BTK là một phân tử truyền tín hiệu của thụ thể kháng nguyên tế bào B (BCR) và con đường thụ thể cytokin. Ở tế bào B, tín hiệu BTK làm kích hạt con đường cần thiết cho sự tăng sinh, di chuyển, hóa ứng động và thâm nhập mô của tế bào B. Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, acalabrutinib ức chế hoạt hóa các protein tín hiệu điều hòa xuôi dòng CD86 và CD69 qua trung gian BTK và ức chế tăng sinh tế bào B ác tính và ức chế sự tăng trưởng của khối u trong mô hình cấy ghép ung thư trên chuột.

Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: tác nhân chống ung thư, các chất ức chế protein kinase, mã ATC: L01EL02.

Ở những bệnh nhân có tế bào B ác tính dùng liều 100 mg mỗi 12 giờ, trạng thái ổn định trung vị của BTK chiếm ≥ 95% trong máu ngoại vi được duy trì hơn 12 giờ, gây bất hoạt BTK trong khoảng thời gian dùng thuốc theo khuyến cáo.

Điện sinh lý học tim

Hiệu quả của acalabrutinib trên khoảng QTc đã được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giả đôi, đối chứng với thuốc và giả dược, bắt chéo 4 chiều về khoảng QTc ở 48 đối tượng là người trưởng thành khỏe mạnh. Việc sử dụng một liều acalabrutinib duy nhất cao gấp 4 lần liều tối đa khuyến cáo không gây ra kéo dài khoảng QTc ở bất kỳ mức độ ý nghĩa lâm sàng nào (ví dụ ≥ 10 miligiây).

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Acalabrutinib có dược động học tỷ lệ với liều, cả acalabrutinib và chất chuyển hóa có hoạt tính ACP-5862 đều tăng tiếp xúc trong khoảng liều từ 75 đến 250 mg (tương đương 0,75 đến 2,5 lần liều đơn khuyến cáo) ở bệnh nhân có bệnh lý tế bào B ác tính. Với liều khuyến cáo 100 mg hai lần/ngày, trung bình nhân (% hệ số biến thiên – CV) của diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC24h) và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) của acalabrutinib lần lượt là 1843 ng•h/mL (38%) và 563 ng/mL (29%), và đối với ACP-5862 lần lượt là 3947 ng•h/mL (43%) và 451 ng/mL (52%).

Hấp thu

Trung bình nhân sinh khả dụng tuyệt đối của acalabrutinib là 25%. Trung vị [giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất] của thời gian đạt được nồng độ đỉnh của acalabrutinib trong huyết tương (Tmax) là 0,9 giờ (0,5; 1,9] và ACP-5862 là 6 giờ [0,9; 2,7]

Tác động của thức ăn

Ở người khỏe mạnh, sử dụng một liều đơn 75 mg acalabrutinib (0,75 lần so với liều đơn khuyến cáo) cùng với bữa ăn giàu chất béo, nhiều calorie (khoảng 918 calorie, 59 g carbohydrat, 59 g chất béo và 39 g protein) không có ảnh hưởng đến AUC trung bình so với dùng thuốc khi đói. Tuy nhiên, Cmax giảm 73% và Tmax bị trì hoãn 1-2 giờ.

Phân bố

Acalabrutinib và ACP-5862 gắn thuận nghịch với protein huyết tương người với tỷ lệ lần lượt là 97,5% và 98,6%. Tỷ lệ trung bình trong máu huyết tương in vitro là 0,8 đối với acalabrutinib và 0,7 đối với ACP-5862. Trung bình nhân (% CV) của thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vss) là khoảng 101 L (52%) đối với acalabrutinib và 67 L (32%) đối với ACP-5862.

Thanh thải

Trung bình nhân (% CV) của thời gian bán thải (t1/2) là 1 giờ (59%) đối với acalabrutinib và 3,5 giờ (24%) đối với ACP-5862. Trung bình nhân (% CV) của độ thanh thải biểu kiến đường uống (CL/F) là 71 L/giờ (35%) đối với acalabrutinib và 13 L/giờ (42%) đối với ACP-5862.

Chuyển hóa

Dựa trên kết quả các nghiên cứu in vitro, acalabrutinib được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym CYP3A và một phần rất nhỏ thông qua quá trình liên hợp glutathion và thủy phân amid. ACP-5862 được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chính trong huyết tương với mức phơi nhiễm trung binh (AUC) cao hơn khoảng 2 đến 3 lần so với acalabrutinib. ACP-5862 có hoạt tính ức chế BTK thấp hơn khoảng 50% so với acalabrutinib.

Thải trừ

Sau khi dùng một liều 100 mg duy nhất acalabrutinib có đánh dấu đồng vị phóng xạ ở người khỏe mạnh, 84% liều dùng đã được tìm thấy trong phân và 12% liều được thải trừ qua nước tiểu, và ít hơn 2% lượng liều được bài tiết dưới dạng acalabrutinib ở dạng nguyên vẹn không chuyển hóa trong nước tiểu và phân.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Tuổi, chủng tộc và cần nặng

Tuổi (32 đến 90 tuổi), giới tính, chủng tộc (người da trắng, người Mỹ gốc Phi) và cân nặng (40 đến 149 kg) không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến đặc tính dược động học của acalabrutinib và chất chuyển hóa còn hoạt tính ACP-5862.

Bệnh nhân suy thận

Không thấy sự khác biệt về đặc tính dược động học liên quan đến lâm sàng ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (eGFR ≥ 30 mL/phút/1,73m2, ước tính bằng công thức MDRD (công thức hiệu chỉnh chế độ ăn đối với bệnh thận). Đặc tính dược động học của acalabrutinib chưa được đánh giá ở bệnh nhân có suy thận nặng (eGFR < 29 mL/phút/ 1,73m2, ước tính bằng MDRD) hoặc bệnh nhân suy thận cần lọc máu.

Bệnh nhân suy gan

AUC của acalabrutinib tăng gấp 1,9 lần ở những người suy gan nhẹ (Child-Pugh A), tăng 1,5 lần ở những người suy gan trung bình (Child-Pugh B) và gấp 5,3 lần ở những người có suy gan nặng (Child-Pugh C) so với người có chức năng gan bình thường. Quan sát không thấy sự khác biệt liên quan đến lâm sàng về đặc tính dược động học của ACP-5862 ở những người suy gan nặng (Child-Pugh C) so với người có chức năng gan bình thường. Không thấy sự khác biệt liên quan đến lâm sàng về đặc tính dược động học của acalabrutinib và ACP-5862 ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (bilirubin toàn phần ít hơn và bằng giới hạn bình thường trên [ULN] và AST cao hơn ULN, hoặc bilirubin toàn phần cao hơn ULN với mọi giá trị của AST) so với nhóm bệnh nhân có chức năng gan bình thường (bilirubin toàn phần và AST nằm trong ULN).

Các nghiên cứu về tương tác thuốc

Tác động của các thuốc ức chế CYP3A đến acalabrutinib

• Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A (ví dụ itraconazol 200 mg 1 lần/ngày trong 5 ngày) làm tăng giá trị Cmax của acalabrutinib gấp 3,9 lần và tăng AUC lên 5,1 lần ở người khỏe mạnh.
• Mô hình mô phỏng dược động học dựa trên sinh lý (PBPK) của acalabrutinib với các thuốc ức chế CYP3A mức độ trung bình (erythromycin, fluconazole và diltiazem) đã cho thấy việc sử dụng đồng thời làm tăng giá trị Cmax và AUC của acalabrutinib khoảng từ 2 đến 3 lần.

Tác động của các thuốc cảm ứng CYP3A đến acalabrutinib

Sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A (như rifampin 600 mg 1 lần/ngày trong 9 ngày) làm giảm giá trị Cmax của acalabrutinib 68% và AUC 77% ở người khỏe mạnh. 

Các thuốc làm giảm acid dịch vị

Độ tan của acalabrutinib giảm khi pH tăng. Việc sử dụng đồng thời với một antacid (ví dụ 1g calci carbonat) làm giảm giá trị AUC của acalabrutinib đi 53% ở người khỏe mạnh. Việc sử dụng đồng thời với một chất ức chế bơm proton (như omeprazol liều 40 mg trong 5 ngày) làm giảm giá trị AUC của acalabrutinib mất 43%.

Các nghiên cứu in vitro

Các con đường chuyển hóa

• Acalabrutinib là một chất ức chế yếu CYP3A4/5, CYP2C8 và CYP2C9, nhưng không có tác dụng ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, và UGT2B7. ACP-5862 là một chất ức chế yếu CYP2C8, CYP2C9 và CYP2C19, nhưng không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 và UGT2B7.
• Acalabrutinib là một chất cảm ứng yếu CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4; ACP-5862 là chất cảm ứng yếu CYP3A4.
• Dựa trên dữ liệu in vitro và mô hình PBPK, không có tương tác với chất nền của CYP ở nồng độ phù hợp lâm sàng.

Các hệ thống vận chuyển thuốc

Acalabrutinib và chất chuyển hóa có hoạt tính ACP-5862 là cơ chất của glycoprotein P (P-gp) và của protein kháng ung thư vú (BCRP). Acalabrutinib không phải là cơ chất của các chất vận chuyển tái hấp thu ở thận như OAT1, OAT3 và OCT2, hoặc các chất vận chuyển tại gan như OATP1B1 và OATP1B3. ACP-5862 không phải là chất nền của OATP1B1 hoặc OATP1B3. 

Acalabrutinib và ACP-5862 không ức chế P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 và MATE2-K ở nồng độ phù hợp lâm sàng.

Acalabrutinib có thể làm tăng tiếp xúc với các chất nền đồng vận chuyển qua BCRP (ví dụ, methotrexat) bằng cách ức chế BCRP ở ruột. ACP-5862 không ức chế BCRP ở nồng độ phù hợp lâm sàng. Acalabrutinib không ức chế MATE1, trong khi ACP-5862 có thể làm tăng tiếp xúc với chất nền đồng vận chuyển của MATE1 (ví dụ, metformin) bằng cách ức chế MATE1.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nang cứng.

Nang cứng cỡ số 1, nắp màu xanh đục và thân màu vàng đục có in ‘ACA 100mg’ bằng mực đen.

– Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30 độ C.

– Quy cách đóng gói

Hộp 10 vỉ x 6 viên nang cứng.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

AstraZeneca AB.