1. Thành phần

Osimertinib 80mg.

2. Công dụng (Chỉ định)

Tagrisso được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến (EGFR) T790M dương tính.

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng:

• Thuốc dùng đường uống. Nuốt nguyên viên với nước và không được nghiền, bẻ hoặc nhai.
• Trường hợp bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể phân tán viên thuốc trong 50ml nước không chứa carbonate. Thả nguyên viên thuốc vào nước, không được nghiền, khuấy đều cho đến khi thuốc phân tán và uống dịch thuốc ngay lập tức. Nên dùng thêm nửa ly nước tráng ly để đảm bảo không còn cặn thuốc và uống ngay. Không dùng thêm bất kỳ chất lỏng nào khác.
• Nếu cần dùng qua đường ống thông dạ dày, nên theo quy trình như trên nhưng lượng nước dùng sẽ là 15ml ở lần pha đầu và 15ml khi tráng cặn. Tổng hợp 30ml chất lỏng sẽ được dùng theo hướng dẫn của nhà sản xuất ống thông dạ dày với lượng nước tráng ống thông (water flushes). Nên dùng dịch phân tán và tráng cặn trong vòng 30 phút kể từ khi thuốc được pha vào nước.

Liều dùng

• Điều trị bằng Tagrisso nên được bắt đầu với bác sỹ có kinh nghiệm trong trị liệu kháng ung thư.
• Khi xem xét dùng Tagrisso trong điều trị ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, cần thiết phải xác định tình trạng đột biến EGFR T790M bằng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận .

Liều khuyến cáo

• Liều khuyến cáo là 80 mg Tagrisso, 1 lần/ngày cho đến khi bệnh tiến triển trở lại hoặc xuất hiện độc tính phản ứng ngoại ý không thể chấp nhận.
• Nếu quên 1 liều Tagrisso, nên uống thuốc ngay trừ phi liều kế tiếp sẽ được dùng trong vòng 12 giờ.

Điều chỉnh liều

• Có thể cần ngưng liều và/hoặc điều chỉnh liều dựa trên mức độ an toàn và dung nạp của mỗi cá nhân. Nếu cần giảm liều, nên giảm xuống liều 40 mg, 1 lần/ngày.

Hướng dẫn giảm liều khi gặp độc tính phản ứng ngoại ý được trình bày trong Bảng 4.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt: Không cần chỉnh liều do tuổi, cân nặng, giới tính, chủng tộc hoặc tình trạng hút thuốc của bệnh nhân.

Bệnh nhân suy gan

• Không có các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành để đánh giá đặc biệt tác động của tình trạng suy gan trên dược động học của Tagrisso.
• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (tổng bilirubin ≤ giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và men aspartate aminotransferase (AST) >ULN hoặc tổng bilirubin >1,0 đến 1,5xULN và xuất hiện AST) hoặc ở bệnh nhân suy gan trung bình (tổng bilirubin từ 1,5 đến 3 lần ULN và có xuất hiện AST). Tuy nhiên thận trọng khi dùng Tagrisso cho các bệnh nhân này.
• Hiệu quả và tính an toàn của thuốc chưa được thiết lập trên bệnh nhân suy gan nặng. Cho đến khi có dữ liệu mới, không khuyến cáo dùng trên bệnh nhân suy gan nặng .

Bệnh nhân suy thận

• Không có các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành để đánh giá đặc biệt tác động của tình trạng suy thận trên dược động học của Tagrisso. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Ít dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân suy thận nặng. Tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được thiết lập ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối [độ thanh thải creatinin (CLcr) < 15mL/phút được tính theo công thức Cockcroft and Gault] hoặc đang lọc máu. Nên thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy thận nặng và bệnh thận giai đoạn cuối.

Trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của Tagrisso ở trẻ em và trẻ vị thành niên < 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

– Quá liều

• Trong các nghiên cứu lâm sàng đã có một số ít bệnh nhân dùng Tagrisso liều hàng ngày lên đến 240 mg mà không ghi nhận độc tính giới hạn liều (dose limiting toxicities).
• Trên các nghiên cứu này, bệnh nhân dùng Tagrisso với liều hàng ngày 160 mg và 240 mg đã ghi nhận có sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng các phản ứng ngoại ý điển hình gây ra do EGFR TKI (chủ yếu là tiêu chảy và nổi mẩn da) so với mức liều 80 mg. Rất ít kinh nghiệm về quá liều ngẫu nhiên trên người. Tất cả các trường hợp đều xảy ra riêng lẻ là do bệnh nhân sai sót khi dùng thuốc mà không gặp bất kỳ hậu quả lâm sàng nào.
• Không có xử trí đặc biệt trong trường hợp quá liều Tagrisso. Khi nghi ngờ quá liều, nên ngưng dùng Tagrisso và bắt đầu xử trí triệu chứng.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

4. Chống chỉ định

Thuốc Tagrisso chống chỉ định trong các trường hợp sau:

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thuốc St. John’s Wort không nên dùng chung với Tagrisso.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc

Các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR T790M dương tính, đã điều trị bằng EGFR TKI trước đây

• Dữ liệu đề cập dưới đây phản ánh việc tiếp xúc với thuốc Tagrisso trên 690 bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR T790M dương tính đã được dùng liệu pháp EGFR TKI trước đây. Các bệnh nhân này đã được điều trị với Tagrisso liều 80 mg mỗi ngày trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 (AURA 3-bước 2) và 2 nghiên cứu đơn nhánh (AURAex và AURA2-bước 2 hoặc lớn hơn) . Trong nghiên cứu AURA3, thời gian trung vị điều trị bằng thuốc là 8,1 tháng ở nhánh bệnh nhân dùng Tagrisso (n=279) và 4,2 tháng ở nhánh hóa trị (n=136). Phần lớn bệnh nhân trong các nghiên cứu gộp pha 2 đã được điều trị tích cực trước đó: 68% đã dùng tối thiểu 2 phác đồ điều trị trước và 46% đã nhận 3 phác đồ điều trị hoặc nhiều hơn. Ngoài điều trị với EGFR-TKI, có khoảng 2/3 số bệnh nhân (63%) đã dùng hóa trị platinum trước đó. Thời gian trung vị tổng quát điều trị bệnh trong AURAex và AURA2 là 13 tháng (N=411). Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất được ghi nhận là tiêu chảy (44%) và nổi mẩn (41%). Các phản ứng ngoại ý cấp độ 3 và 4 trong cả 2 nghiên cứu này chiếm tỷ lệ tương ứng là 26% và 2%. Việc giảm liều do ADR xảy ra chiếm tỷ lệ 2,3% trên tổng số bệnh nhân đang dùng Tagrisso 80 mg, 1 lần/ngày. Ngưng thuốc do gặp phản ứng ngoại ý hoặc có các tham số xét nghiệm bất thường chiếm tỷ lệ 6,5%.
• Bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi mô kẽ (ILD) trước đây, đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị phải dùng steroid, hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này. Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền quan trọng trên lâm sàng được xác định bằng ECG lúc nghỉ (ví dụ khoảng QTc lớn hơn 470 mili giây) đã được loại trừ. Bệnh nhân được đánh giá LVEF khi tầm soát và mỗi 12 tuần theo dõi sau đó.

Bảng phân loại phản ứng ngoại ý

• Các phản ứng ngoại ý được ấn định theo nhóm tần suất xảy ra tại Bảng 6 dựa trên tỷ lệ báo cáo phản ứng ngoại ý trong dữ liệu gộp từ 690 bệnh nhân có đột biến EGFR T790M dương tính đã được dùng liệu pháp EGFR TKI trước đây và được điều trị với Tagrisso liều 80 mg mỗi ngày trong các nghiên cứu AURA3, AURAex và AURA 2.
• Các phản ứng ngoại ý do thuốc được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan (SOC) trong MedDRA. Trên mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng ngoại ý được xếp hạng dựa theo tần suất xảy ra với các phản ứng xảy ra thường xuyên nhất được liệt kê đầu tiên. Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng ngoại ý được liệt kê theo mức nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, phân loại tần suất tương ứng cho mỗi ADR được dựa trên quy ước CIOMS III và định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 – <1/10); không thường gặp (≥1/1.000 – <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 – <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000); chưa rõ (không thể dự đoán từ dữ liệu sẵn có). Dữ liệu ở Bảng là dữ liệu gộp từ nghiên cứu AURAex (Pha II), AURA2 và AURA3; chỉ tổng hợp các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Tagrisso.

Bảng 5. Phản ứng ngoại ý được ghi nhận từ các nghiên cứu AURAa

a: Dữ liệu gộp từ nghiên cứu pha 3 (AURA3) và pha 2 (AURAex và AURA 2); chỉ tóm tắt các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Tagrisso.
b: Tiêu chuẩn định danh các biến cố ngoại ý của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.0.
c: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi.
d: 4 biến cố cấp độ 5 (tử vong) theo CTCAE đã được ghi nhận.
e: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: viêm giác mạc, viêm giác mạc đốm, trầy xước giác mạc, khuyết biểu mô trước giác mạc, khuyết giác mạc.
f: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ dành cho biến cố ngoại ý nổi mẩn như: Nổi mẩn, nổi mẩn tổng quát, nổi mẩn dạng hồng ban, nổi mẩn dạng ban, nổi mẩn dạng ban-nốt sần, nổi mẩn nốt sần, mụn mủ, ban đỏ, viêm nang lông, mụn, viêm da và viêm da dạng mụn.
g: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: khô da, nứt da, chàm da, eczema.
h: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: rối loạn lớp mô ở đáy móng tay/chân (nail bed), viêm đáy móng, nhạy cảm đáy móng, mắt màu mỏng, rối loạn mỏng, loạn dưỡng móng, nhiễm trùng móng, móng có sọc, gãy móng, hở móng, vảy nến móng, nhiễm trùng quanh móng.
i: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Ngứa, ngứa tổng quát, ngứa mí mắt.
j: Đại diện tần suất bệnh nhân có QTcF kéo dài >500 mili giây.
k: Đại diện tần suất mắc phải phát hiện trên cận lâm sàng, không phải là biến cố ngoại ý được báo cáo.

Bảng 6. Phản ứng ngoại ý (ADR) trong nghiên cứu AURA3a

a: Dữ liệu gộp từ nghiên cứu pha 3 (AURA3); chỉ tóm tắt các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Tagrisso.

b: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi.

c: 1 biến cố cấp độ 5 (tử vong) theo CTCAE đã được ghi nhận.

d: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: viêm giác mạc, viêm giác mạc đốm, trầy xước giác mạc, khuyết biểu mô trước giác mạc, khuyết giác mạc.

e: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ dành cho biến cố ngoại ý nổi mẩn như: Nổi mẩn, nổi mẩn tổng quát, nổi mẩn dạng hồng ban, nổi mẩn dạng ban, nổi mẩn dạng ban-nốt sần, nổi mẩn nốt sần, mụn

mủ, ban đỏ, viêm nang lông, mụn, viêm da và viêm da dạng mụn.

f: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Khô da, nứt da, chàm da, eczema.

g: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Rối loạn lớp mô ở đáy móng tay/chân (nail bed), viêm đáy móng, nhạy cảm đáy móng, mắt màu móng, rối loạn móng, loạn dưỡng móng, nhiễm trùng móng, móng có sọc, gãy móng, hở móng, vảy nến móng, nhiễm trùng quanh móng.

h: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: ngứa, ngứa tổng quát, ngứa mí mắt.

i: Đại diện tần suất bệnh nhân có QTcF kéo dài >500 mili giây.

j: Đại diện tần suất mắc phải phát hiện trên cận lâm sàng, không phải là biến cố ngoại ý được báo cáo.

Các phát hiện về tính an toàn trong các nghiên cứu một nhánh pha 2 AURAex và AURA2 nhìn chung đồng nhất với những quan sát trên nhánh dùng Tagrisso của nghiên cứu AURA3. Không ghi nhận có độc tính khác hoặc bất ngờ và các biến cố ngoại ý là tương tự về loại, mức độ nghiêm trọng và tần số.

Mô tả một số phản ứng ngoại ý chọn lọc

Viêm phổi mô kẽ (ILD): Trong các nghiên cứu AURA, tần suất xảy ra ILD là 8,2% ở bệnh nhân Nhật Bản, 1,9% ở bệnh nhân Châu Á không phải người Nhật Bản và 2,9% ở nhóm không phải bệnh nhân Châu Á. Thời gian trung vị khởi phát ILD hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD là 2,8 tháng (xem phần “Cảnh báo”).

Khoảng QTc kéo dài: Trên 833 bệnh nhân trong các nghiên cứu AURA điều trị bằng Tagrisso 80 mg, có 0,7% số bệnh nhân (n=6) được phát hiện có khoảng QTc > 500 mili giây, và 2,9% số bệnh nhân (n=24) có khoảng QTc > 60 mili giây so với trị số căn bản. Một phân tích dược động học với Tagrisso đã dự báo nguy cơ gia tăng khoảng QTc kéo dài phụ thuộc vào liều. Không ghi nhận biến cố loạn nhịp liên quan đến QTc trong các nghiên cứu AURA (xem phần “Cảnh báo” và “Đặc tính dược lực”).

Ảnh hưởng trên dạ dày-ruột: Trong nghiên cứu AURA, tiêu chảy được báo cáo ở 43,5% bệnh nhân trong đó 36,8% ở cấp độ 1, 5,5% cấp độ 2 và 1,0% ở cấp độ 3; không có báo cáo ở cấp độ 4 hoặc 5. Có 0,3% bệnh nhân được yêu cầu giảm liều và 0,7% bệnh nhân được yêu cầu ngưng thuốc tạm thời. Một biến cố (0,1%) dẫn đến ngưng điều trị. Trong nghiên cứu AURA3, thời gian trung vị khởi phát là 22 ngày và thời gian trung vị của biến cố cấp độ 2 là 5,5 ngày.

Người cao tuổi: Trong nghiên cứu AURA3 (N=279), có 41% số bệnh nhân ở độ tuổi ≥ 65 tuổi, trong đó có 15% bệnh nhân ≥ 75 tuổi. Tỷ lệ phản ứng ngoại ý dẫn đến chỉnh liều thuốc nghiên cứu (ngưng thuốc hoặc giảm liều) được ghi nhận nhiều hơn ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn (< 65) (5,3% so với 4,2%). Loại phản ứng ngoại ý là tương tự nhau bất kể tuổi tác. Bệnh nhân cao tuổi gặp nhiều phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn (5,3% so với 2,4%). Không ghi nhận có sự khác biệt về hiệu quả của thuốc giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi này và nhóm trẻ tuổi hơn. Một kết quả tương tự về tính an toàn và hiệu quả cũng được quan sát thấy khi phân tích các nghiên cứu AURA pha 2.

Báo cáo phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc: Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa nguy cơ/lợi ích của thuốc. Cán bộ y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng có hại nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế không thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptors – EGFRs) có đột biến nhạy cảm (EGFRm) và đột biến T790M đề kháng với TKI.

Tác động về dược lực

• Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib có tác động ức chế hiệu quả cao thụ thể EGFR bằng các bước điều trị các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến T790M và đột biến EGFRm nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50s rõ rệt từ 6nM đến 54nM).
• Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy ít có tác động đáng kể trên EGFR của các tế bào không có đột biến (wild-type cell lines) (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50s rõ rệt từ 480nM đến 1,8μM). Khi dùng osimertinib đường uống in vivo làm cho khối u co lại ở cả mẫu khối u ghép ngoại lai và biến đổi gen trên phổi chuột có tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFRm và T790M.

Điện sinh lý học trên tim

Khả năng kéo dài khoảng QTc khi dùng Tagrisso đã được đánh giá trên 210 bệnh nhân đang dùng osimertinib 80 mg/ngày trong nghiên cứu AURA2. Các giá trị ECG đã được thu thập sau khi dùng 1 liều osimertinib và khi thuốc đã nồng độ hằng định để đánh giá tác động của osimertinib trên khoảng QTc. Phân tích dược động học dự đoán khả năng kéo dài khoảng QTc liên quan đến thuốc là 14 mili giây ở liều 80 mg với trị số giới hạn trên là 16 mili giây (độ tin cậy 90% CI).

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Các tham số dược động học của osimertinib được xác lập trên người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Dựa trên phân tích về dược động học trong dân số nghiên cứu, độ thanh thải huyết tương biểu kiến của osimertinib là 14,2 L/giờ, thể tích phân bố biểu kiến là 997 L và thời gian bán thải pha cuối khoảng 48 giờ. AUC và Cmax tăng tỷ lệ theo liều ở mức liều từ 20 đến 240 mg. Khi dùng osimertinib ngày 1 lần làm tăng tích lũy khoảng 3 lần với mức tiếp xúc hằng định đạt được sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn duy trì một cách điển hình ở mức gấp 1,6 lần trong khoảng 24 giờ dùng thuốc.

Hấp thu

• Sau khi dùng Tagrisso đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian tmax trung vị (min-max) là 6 giờ (3-24 giờ), với một vài đỉnh đã được ghi nhận trong 24 giờ đầu tiên trên một số bệnh nhân. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của Tagrisso chưa được xác định.
• Dựa trên một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân tại mức liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng osimertinib đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. (AUC tăng 6% (90% CI -5, 19) và Cmax giảm 7% (90% CI -19, 6)). Ở người tình nguyện khỏe mạnh dùng 1 viên 80 mg mà pH dạ dày đã được nâng lên do dùng liều omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib đã không bị ảnh hưởng (AUC và Cmax tăng tương ứng là 7% và 2%) với 90% CI về tỷ lệ tiếp xúc nằm trong giới hạn 80-125%.

Phân bố

• Thể tích phân bố trung vị ước tính trên dân số nghiên cứu của osimertinib ở trạng thái hằng định (Vss/F) là 997 L cho thấy thuốc phân phối rộng rãi vào các mô. Không thể đo mức gắn kết protein trong huyết tương vì không ổn định, tuy nhiên theo các đặc tính lý hóa của osimertinib, mức gắn kết với protein huyết tương có lẽ là rất cao. Osimertinib cũng đã được chứng tỏ gắn kết tương đương với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin huyết thanh của người và chuột và tế bào gan người.

Biến đổi sinh học

• Nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Quá trình chuyển hóa qua CYP3A4 có thể là đường chuyển hóa phụ. Đường chuyển hóa thay thế có thể tồn tại nhưng chưa được mô tả đầy đủ. Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm in vitro, 2 chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau một liều uống với osimertinib; AZ7550 cho thấy dược lực tương tự với Tagrisso trong khi AZ5104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả hai thể đột biến và không đột biến (type wide).
• Cả hai chất chuyển hóa xuất hiện từ từ trong huyết tương sau khi bệnh nhân uống Tagrisso, với tmax bình quân (min-max) đối với các chất chuyển hóa AZ7550 và AZ5104 tương ứng là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ). Trong huyết tương người, osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% tổng số phóng xạ với phần lớn các chất phóng xạ gắn kết tương đương với protein huyết tương. Việc tiếp xúc trung bình hình học của cả hai AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% mức tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định.
• Đường chuyển hóa chính của osimertinib là qua oxy hóa và khử alkyl hóa. Có ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong nước tiểu gộp và mẫu phân ở người với 5 thành phần chiếm > 1% liều mà trong đó osimertinib dạng không đổi, AZ5104 và AZ7550, chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm cộng cysteinyl khép (M21) và một chất chuyển hóa chưa rõ (M25) chiếm tỷ lệ tương ứng là 1,5% và 1,9% liều.
• Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib không phải là một chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ lâm sàng có liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ra ức chế trên ruột nhưng tác động lâm sàng chưa được biết.

Thải trừ

• Sau khi uống một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều đã được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều dùng (0,8% ở dạng không đổi) đã được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày thu mẫu. Osimertinib không đổi chiếm khoảng 2% của quá trình thải trừ với 0,8% trong nước tiểu và 1,2% trong phân.

Tương tác với protein vận chuyển

• Các nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib không phải là chất nền của OATP1B1 và OATP1B3. In vitro, osimertinib không ức chế OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 và MATE2K ở các nồng độ có liên quan về lâm sàng. Tuy nhiên, không thể loại trừ tương tác với chất nền MATE1 và OCT2.

Tác động của osimertinib trên P-gp và BCRP

• Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất nền của P-glycoprotein và protein kháng ung thư vú (BCRP), nhưng có lẽ không gây tương tác thuốc trên lâm sàng với các thuốc khác do osimertinib tại các mức liều lâm sàng. Dựa trên dữ liệu in vitro, osimertinib là một chất ức chế BCRP và P-gp. Chưa nghiên cứu các tương tác điều biến qua men PXR khác với CYP3A4 (xem phần ”Tương tác”).

Trên các nhóm dân số đặc biệt

• Trong một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu (n=1088), không xác định mối liên hệ có ý nghĩa lâm sàng giữa mức tiếp xúc ở trạng thái hằng định được dự đoán (AUCss) và tuổi tác của bệnh nhân (25-91 tuổi), giới tính (nữ 65%), chủng tộc (bao gồm da trắng, chủng tộc châu Á, Nhật Bản, Trung Quốc và bệnh nhân không phải da trắng và không thuộc chủng tộc châu Á) và tình trạng hút thuốc (người hiện tại hút thuốc n=27, người từng hút thuốc n=329).
• Phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu cho thấy trọng lượng cơ thể là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUCss osimertinib dự kiến theo trọng lượng cơ thể từ 89kg đến 43kg (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) đã thay đổi ít hơn 20% khi so sánh với các AUCss theo trọng lượng cơ thể trung vị là 60kg.
• Xem xét các điểm từ nhỏ nhất đến cao nhất của trọng lượng cơ thể (từ < 43kg đến > 89kg), tỷ lệ chất chuyển hóa AZ5104 dao động từ 11,8% xuống còn 9,6% trong khi đối với AZ7550, tỷ lệ này dao động tương ứng từ 12,8% xuống còn 8,1%.
• Dựa trên một phân tích dược động học dân số, albumin huyết thanh được xác định là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUCss osimertinib dự kiến thay đổi từ -15% đến +30% theo mức albumin tương ứng từ 29 đến 46 g/L (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) khi so sánh với AUCss ở mức albumin trung vị căn bản 39 g/L. Những thay đổi về mức tiếp xúc này do trọng lượng cơ thể hoặc sự khác biệt albumin cơ bản không được xem là có liên quan về lâm sàng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

• Osimertinib được thải trừ chủ yếu qua gan, và do đó, bệnh nhân suy gan có thể tăng mức tiếp xúc. Chưa được tiến hành thử nghiệm dược động học trên người suy gan. Dựa trên phân tích dược động học dân số, không có mối quan hệ giữa các dấu chỉ của chức năng gan (ALT, AST, bilirubin) và mức tiếp xúc osimertinib.
• Các dấu chỉ của chức năng gan (albumin huyết thanh) cho thấy có tác động trên dược động học của osimertinib. Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT > 2,5 lần giới hạn trên của bình thường (ULN), hoặc nếu do bệnh ác tính tiềm ẩn, đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT > 5,0xULN hoặc với bilirubin toàn phần > 1,5xULN.
• Dựa trên phân tích dược động học của 104 bệnh nhân suy gan nhẹ, 8 bệnh nhân suy gan trung bình và 972 bệnh nhân có chức năng gan bình thường, mức osimertinib là tương tự nhau. Có ít dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần ”Liều lượng và Cách dùng”).

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

• Chưa tiến hành nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân suy thận. Dựa trên phân tích dược động dân số của 471 bệnh nhân suy thận nhẹ (CLcr 60 đến < 90ml/phút), 208 bệnh nhân suy thận vừa (CLcr 30 đến < 60ml/phút), 5 bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15 đến < 30ml/phút) và 402 bệnh nhân có chức năng thận bình thường (lớn hơn hoặc bằng 90ml/phút), mức tiếp xúc osimertinib là tương tự nhau. Tình trạng suy thận nặng có thể ảnh hưởng đến thải trừ các thuốc thải trừ qua đường thận. Các thử nghiệm lâm sàng này không bao gồm bệnh nhân có CLcr < 15ml/phút.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em.

– Quy cách đóng gói

3 vỉ x 10 viên.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Astra Zeneca Ab.