Mức độ của bệnh lý thần kinh

Điều chỉnh liều

Mức độ 1 (không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm) mà không đau hoặc không

Không cần điều chỉnh liều

Mức độ 1 có đau hoặc mức độ 2 (triệu chứng trung bình; hạn chế hoạt động sử dụng công cụ trong cuộc sống hàng ngày**)

Giảm liều Bortezomib xuống còn 1,0mg/m²

hoặc thay đổi lịch trình điều trị xuống còn 1,3mg/m³ mỗi tuần 1 lần

Mức độ 2 có đau hoặc mức độ 3 (triệu chứng nặng; hạn chế hoạt động tự chăm sóc cá nhân trong cuộc sống hàng ngày***)

Ngưng Bortezomib cho đến khi các triệu chứng do độc tính được giải quyết. Khi giải quyết xong độc tính khởi đầu lại điều trị bằng liều Bortezomib được giảm đến 0,7mg/m² và thay đổi lịch trình điều trị mỗi tuần 1 lần.

Mức độ 4 (hậu quả đe dọa tính mạng; được chi định can thiệp khẩn cấp) và/hoặc bệnh lý thần kinh vận động nghiêm trọng

Ngưng Bortezomib

* Dựa trên điều chỉnh liều trong các nghiên cứu đa u tủy pha II và III và kinh nghiệm sau lưu hành. Phân loại mức độ dựa trên Tiêu chuẩn độc tính thường gặp theo NCI: CTCAE V 4.0.

** Các hoạt động liên quan đến chuẩn bị bữa ăn, mua hàng tạp hóa hoặc quần áo, sử dụng điện thoại, quản lý tiền bạc…

*** Các hoạt động liên quan đến việc tắm rửa, mặc và thay quần áo, tự ăn uống, sử dụng nhà vệ sinh, uống thuốc, và không nằm liệt giường.

Mức độ suy gan*

Bilirubin

SGOT (AST)

Điều chỉnh liều khởi đầu

Nhẹ

< 1,0x ULN

> ULN

Không cần

>1,0x-1,5x ULN

Bất kỳ

Không cần

Trung bình

>1,5x-3x ULN

Bất kỳ

Giảm liều Bortezomib còn 0.7 mg/m² trong chu kỳ điều trị đầu tiên.

Cần nhắc tăng lên liều 1,0 mg/m² hoặc giảm liều xuống còn 0,5 mg/m² trong các chu kỳ tiếp theo.

Nặng

> 3x ULN

Bất kỳ

Chữ viết tắt: AST = aspartate aminotransferase; SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase; ULN – upper limit of the normal range (trên mức giới hạn bình thường).

* Dựa trên Sự phân loại nhóm các suy giảm chức năng cơ quan theo NCI cho suy gan (nhẹ, trung bình, nặng).

Độc tính

Điều chỉnh liều hoặc hoãn sử dụng

Độc tính huyết học trong một chu kỳ:

Nếu giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu

Xem xét giảm liều melphalan đến 25% vào chu kỳ tiếp theo

Nếu tiểu cầu ≤ 30 x 109/L hoặc ANC ≤ 0,75 x 109/L vào ngày sử dụng Bortezomib (ngoài

ngày 1)

Hoãn sử dụng Bortezomib

Nếu hoãn sử dụng vài liều Bortezomib trong 1 chu kỳ (≥ 3 liều khi dùng thuốc 2 lần mỗi tuần hoặc ≥ 2 liều dùng thuốc 1 lần mỗi tuần )

Giảm liều Bortezomib xuống 1 bậc (từ 1,3 mg/m² còn 1 mg/m², hoặc từ 1 mg/m³ còn 0,7 mg/m³)

Độc tính không thuộc huyết học độ ≥ 3

Hoãn sử dụng Bortezomib cho đến khi triệu chứng độc tính được giải quyết đến độ 1 hoặc trở về ban đầu. Sau đó, có thể dùng lại Bortezomib với liều giảm 1 bậc (từ 1,3 mg/m² còn 1 mg/m², hoặc từ 1 mg/m³ còn 0,7 mg/m³). Đối với triệu chứng đau của bệnh lý thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên liên quan đến Bortezomib, hoãn sử dụng và/hoặc thay đổi liều Bortezomib. 

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Tiêm vào khoang dưới nhện của tủy sống.

Đã có những trường hợp tử vong khi vô ý tiêm Bortezomib vào khoang dưới nhện của tủy sống. Bortezomib Img bột pha dung dịch tiêm chỉ sử để tiêm tĩnh mạch, trong khi Bortezomib 3.5mg bột pha dung dịch tiêm sử dụng để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Không được tiêm Bortezomib vào khoang dưới nhện của tủy sống.

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, nôn, và táo bón rất thường gặp trong điều trị bằng Bortezomib. Các trường hợp tắc ruột ít gặp. Do đó, bệnh nhân từng bị táo bón cần được theo dõi chặt chẽ.

Độc tính huyết học

Việc điều trị bằng Bortezomib thường có liên quan đến các độc tính huyết học (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu). Trong nghiên cứu pha III đánh giá Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) so với dexamethason, độc tính huyết học phổ biến nhất là giảm tiểu cầu tạm thời.Trong một nghiên cứu pha II, tiểu cầu ở mức thấp nhất vào ngày 11 của mỗi chu kỳ điều trị bằng Bortezomib. Chưa có bằng chứng về việc giảm tiểu cầu tích lũy, bao gồm cả trong nghiên cứu mở rộng pha II. Số lượng tiểu cầu trung bình xấp xỉ khoảng 40% so với lúc bắt đầu điều trị. Ở bệnh nhân u tủy tiến triển, mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu có liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điều trị: với lượng tiểu cầu trước khi điều trị < 75.000/mcL, có 90% trong số 21 bệnh nhân có lượng tiểu cầu ≤ 25.000/mcL trong nghiên cứu, bao gồm 14% < 10.000/meL; ngược lại, với lượng tiểu cầu trước khi điều trị > 75.000/mc, chỉ có 14% trong số 309 bệnh nhân có lượng tiểu cầu < 25 x 10L trong nghiên cứu. Cần theo dõi số lượng tiểu cầu trước mỗi liều Bortezomib. Nên ngưng trị liệu bằng Bortezomib khi lượng tiểu cầu < 25.000/mcL hoặc ngưng trị liệu kết hợp với melphalan và prednison khi lượng tiểu cầu <50.000/mcL và tái khởi đầu trị liệu với liều giảm khi sau khi khắc phục. Cần cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ của việc điều trị, đặc biệt trong trường hợp giảm tiểu cầu trung bình hoặc nặng và các yếu tố nguy cơ gây chảy máu. Vì thế, cần thường xuyên theo dõi công thức máu, bao gồm lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị với Bortezomib.

Vi rút Herpes zoster tái hoạt động

Các biện pháp dự phòng nhiễm siêu vi nên được xem xét sử dụng ở bệnh nhân điều trị bằng Bortezomib. Trong nghiên cứu pha 3 ở những bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đó, tỉ lệ mắc phải chủng siêu vi Herpes zoster tái hoạt động xảy ra phổ biến hơn ở nhóm dùng Bortezomib + Melphalan + Prednison so với nhóm chỉ dùng Melphalan + Prednison (tương ứng 14% so với 4%), các Bệnh viêm chất trắng não ở nhiều vị trí tiến triển (PML) Rất hiếm trường hợp bị nhiễm vi rút John Cunningham (JC) không rõ nguyên nhân, dẫn đến PML và tử vong được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với Bortezomib. Bệnh nhân được chẩn đoán PML đã từng hoặc đang đồng thời nhận trị liệu ức chế miễn dịch. Đa số các trường hợp mắc PML được chẩn đoán trong vòng 12 tháng sau khi dùng liều Bortezomib đầu tiên. Bệnh nhân cần được theo dõi đều đặn bất kỳ các triệu chứng thần kinh nào mới hoặc xấu đi hoặc các dấu hiệu cho phép nghĩ tới bệnh PML. Việc theo dõi đó giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh thần kinh trung ương (CNS) khác. Nếu nghĩ ngờ về PML, cần gửi bệnh nhân đến chuyên gia về PML và bắt đầu các phương pháp chẩn đoán PML thích hợp. Ngưng Bortezomib nếu PML được chẩn đoán.

Bệnh thần kinh ngoại biên

Điều trị với Bortezomib thường liên quan đến bệnh lý thần kinh ngoại biên, mà nổi bật là bệnh lý về cảm giác. Tuy nhiên, một vài trường hợp được báo cáo bệnh lý thần kinh vận động trầm trọng có kèm hoặc không kèm theo bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên. Tỷ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên gia tăng trong thời gian đầu điều trị và đạt đỉnh cao nhất trong chu kỳ 5.

Bệnh nhẫn nên được theo dõi các triệu chứng bệnh lý thần kinh, như là cảm giác nóng rát, tăng hoặc giảm cảm giác, dị cảm, khó chịu, đau thần kinh hoặc suy yếu.

Trong nghiên cứu pha III so sánh Bortezomib dùng đường tiêm tĩnh mạch với đường tiêm dưới da, tỉ lệ các bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 2 2 là 24% ở nhóm tiêm dưới da và 41% ở nhóm tiêm tĩnh mạch (p-0,0124). Bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 2 3 xảy ra trên 6% bệnh nhân trong nhóm tiêm dưới da, so với 16% ở nhóm tiêm tĩnh mạch (p=0,0264). Tỷ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên ở mọi mức độ khi dùng Bortezomib đường tiêm tĩnh mạch trong các nghiên cứu trước đây thấp hơn trong nghiên cứu MMY-3021.

Bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh ngoại biên mới hoặc xấu đi cần được đánh giá về thần kinh và có thể cần thay đổi liều, lịch điều trị hoặc đường dùng sang tiêm dưới da. Trong nghiên cứu pha III so sánh Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) với dexamethason, bệnh lý thần kinh được kiểm soát với chăm sóc nâng đỡ và các trị liệu khác, cải thiện được báo cáo ở 51% bệnh nhân với bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ > 2. Trong các nghiên cứu pha II, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được giải quyết ở 71% bệnh nhân có bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 3 hoặc 4 hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên dẫn đến việc ngưng điều trị bằng Bortezomib (tiêm tĩnh mạch).

Ngoài bệnh lý thần kinh ngoại biên, một phần các phản ứng bất lợi như hạ huyết áp tư thế đứng, táo bón nặng và tắc ruột có thể do bệnh lý thần kinh thực vật. Thông tin về bệnh lý thần kinh thực vật và ảnh hưởng của nó đến các tác dụng không mong muốn còn hạn chế.

Cơn co giật

Không thường gặp các cơn co giật được báo cáo ở những bệnh nhân không có tiền sử co giật hoặc động kinh trước đây. Cần chăm sóc đặc biệt đối với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ co giật.

Hạ huyết áp

Hạ huyết áp tư thế/tư thế đứng thường có thể do việc điều trị với Bortezomib gây ra. Hầu hết các tác dụng không mong muốn thường từ nhẹ đến trung bình và quan sát được trong suốt quá trình điều trị. Nếu bệnh nhân bị hạ huyết áp tư thế đứng do Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) gây ra thì trước khi điều trị bằng Bortezomib không có bằng chứng về việc bị hạ huyết áp tư thế đứng. Mối liên quan giữa hạ huyết áp tư thế đứng và việc tiêm truyền nhanh Bortezomib không rõ ràng. Chưa rõ cơ chế của hiện tượng này, mặc dù một phần có thể là do bệnh thần kinh thực vật. Bệnh thần kinh thực vật có thể có liên quan đến Bortezomib hoặc Bortezomib có thể làm trầm trọng thêm một số bệnh sẵn có như tiểu đường hoặc bệnh thần kinh do amyloid hóa. Cần thận trọng khi điều trị cho các bệnh nhân có tiền sử bị ngất khi dùng các thuốc có liên quan đến hạ huyết áp; hoặc những người bị mất nước do tiêu chảy hoặc nôn ói tái diễn. Việc kiểm soát triệu chứng hạ huyết áp tư thế đứng bao gồm: thay đổi loại thuốc hạ huyết áp, bù nước hoặc cho dùng mineralocorticoid và / hoặc các thuốc kích thích thần kinh giao cảm. Cần hướng dẫn cho bệnh nhân tìm lời khuyên của chuyên gia y tế khi họ trải qua các triệu chứng như chóng mặt, choáng váng hay ngất xỉu.

Hội chứng bệnh não có thể phục hồi chậm (PRES)

Đã có các báo cáo về PRES ở các bệnh nhân dùng Bortezomib. PRES hiếm gặp, thường có thể phục hồi và nhanh chóng tiến triển sang bệnh thần kinh có thể gây ra co giật, tăng huyết áp, đau đầu, hôn mê, lú lẫn, mù và các rối loạn thần kinh và thị giác khác. Để chẩn đoán xác định, cần chụp hình ảnh não (thường chụp MRI). Cần ngưng Bortezomib ở bệnh nhân mắc PRES tiến triển.

Suy tim

Tiến triển cấp tính hoặc trầm trọng thêm suy tim xung huyết, và/hoặc khởi đầu của việc giảm phân suất tống máu thất trái được báo cáo trong điều trị bằng Bortezomib. Ở nghiên cứu so sánh, ngẫu nhiên pha III, tỷ lệ suy tim ở nhóm dùng Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) tương đương với nhóm dùng dexamethason.

Sự giữ nước có thể là một yếu tố nguy cơ cho các dấu hiệu và triệu chứng suy tim. Cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ hoặc đang bị suy tim.

Nghiên cứu điện tâm đồ

Đã có các trường hợp cá biệt bị kéo dài khoảng QT trong nghiên cứu lâm sàng, nguyên nhân chưa được xác định.

Các rối loạn ở phổi

Hiếm gặp các trường hợp bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác định, như là viêm phổi khu trú, viêm phổi mô kẽ, thâm nhiễm phổi và Hội chứng Suy hô hấp cấp (Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS) ở bệnh nhân dùng Bortezomib. Vài trường hợp trong số đó đã gây chết người. Khuyến nghị nên chụp X-quang ngực để quyết định xem có cần thêm các phương pháp chẩn đoán khác không và để làm căn cứ xem xét các thay đổi ở phổi sau khi điều trị. Trong trường hợp có thêm các triệu chứng mới hoặc tình trạng ở phổi xấu đi (ví dụ như ho, khó thở), cần thực hiện nhanh việc đánh giá chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân một cách thích hợp. Nên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi tiếp tục trị liệu bằng Bortezomib.

Trong một thử nghiệm lâm sàng, hai bệnh nhân được điều trị bệnh bạch cầu tủy sinh tái phát cấp với cytarabin liều cao (2 g/m²/ngày) bằng đường tiêm truyền liên tục trong 24 giờ cùng với daunorubicin và bortezomib đã chết vì Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) trong giai đoạn đầu của quá trình trị liệu, và nghiên cứu bị ngừng. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng phác đồ chuyên biệt này với việc sử dụng đồng thời cytarabin liều cao (2 g/m²/ngày) bằng đường tiêm truyền liên tục trong 24 giờ.

Suy thận

Bệnh nhân đa u tủy thường gặp biến chứng trên thận. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Bortezomib được chuyển hóa bởi enzym gan. Mức độ tiếp xúc với Bortezomib gia tăng ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng; những bệnh nhân này cần được điều trị với liều Bortezomib giảm và theo dõi độc tính chặt chẽ.

Phản ứng trên gan

Hiếm gặp trường hợp suy gan ở bệnh nhân dùng Bortezomib đồng thời cùng nhiều thuốc khác và với các bệnh nghiêm trọng khác. Các phản ứng gan khác được báo cáo gồm có tăng enzym gan, tăng bilirubin mẫu và suy gan. Những thay đổi này có thể phục hồi khi ngưng dùng Bortezomib.

Hội chứng ly giải khối u

Vì Bortezomib là thuốc độc tế bào và có thể tiêu diệt nhanh tế bào ác tính, biến chứng hội chứng ly giải khối u có thể xảy ra. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là những bệnh nhân có tổng khối tế bào ác tính lớn trước điều trị. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chẽ và cần thận trọng. Các thuốc dùng đồng thời

Cần theo dõi chặt chẽ khi bệnh nhân dùng chung Bortezomib với các chất ức chế mạnh CYP3A4. Cần thận trọng khi phối hợp Bortezomib với các chất nền của CYP3A4 hoặc CYP2C19. Trước khi điều trị với Bortezomib, cần xác nhận chức năng gan là bình thường và thận trong với các bệnh nhân uống thuốc giảm đường huyết.

Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch tiềm ẩn

Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch tiềm ẩn, chẳng hạn như phản ứng dạng bệnh huyết thanh, viêm đa khớp với phát ban và viêm cầu thận tăng sinh gặp không thường xuyên. Nên ngưng Bortezomib nếu các phản ứng nghiêm trọng xảy ra.

– Thai kỳ và cho con bú

Biện pháp tránh thai ở nam và nữ

Chưa có dữ liệu lâm sàng nào về việc dùng Bortezomib trong thai kỳ. Các bệnh nhân nam và nữ ở độ tuổi sinh sản phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và 3 tháng sau điều trị.

Phụ nữ có thai

Khả năng gây quái thai của Bortezomib chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, Bortezomib không có tác động trên sự phát triển của phôi / thai chuột và thỏ ở liều dung nạp cao nhất của con mẹ. Nghiên cứu trên động vật để xem xét tác động của Bortezomib trên sự sinh nở và sự phát triển sau khi sinh chưa được thực hiện. Không nên sử dụng Bortezomib trong quá trình mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ cần được điều trị với Bortezomib.

Nếu sử dụng Bortezomib trong quá trình mang thai, hoặc nếu bệnh nhân sẽ có thai khi đang dùng thuốc này, bệnh nhân cần được thông báo về khả năng nguy hiểm cho bào thai.

Cho con bú

Chưa được biết Bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nguy cơ cao các phản ứng có hại nghiêm trọng cho bé nuôi qua sữa mẹ, bà mẹ nên được khuyến tránh cho con bú trong lúc điều trị với Bortezomib.

Khả năng sinh sản

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản không được tiến hành với Bortezomib.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Bortezomib có thể gây ảnh hưởng mức độ vừa phải trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Thuốc rất thường gây mệt mỏi, thường gây hoa mắt, không thường gây ngất và hạ huyết áp thế đứng hoặc thường gây mờ mắt. Do vậy, bệnh nhân dùng thuốc phải thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

– Tương tác thuốc

Nghiên cứu in vitro cho thấy Bortezomib là một chất ức chế cytochrom P450 (CYP) yếu trên các isozym 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 và 3A4. Dựa trên tỉ lệ thấp (7%) CYP2D6 tham gia trong quá trình chuyển hóa bortezomib, chất chuyển hóa yếu dạng CYP2D6 được coi như không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa chung của bortezomib.

Một nghiên cứu về tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của ketoconazol, chất ức chế CYP3A4 mạnh, trên Bortezomib đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của Bortezomib tăng trung bình 35%, theo dữ liệu từ 12 bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ khi được chỉ định Bortezomib phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazol, ritonavir).

Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của omeprazol, một chất ức chế CYP2C19 mạnh trên Bortezomib, kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của bortezomib, theo dữ liệu từ 17 bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, là một chất kích thích CYP3A4 mạnh, trên được động học của Bortezomib, kết quả cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của Bortezomib giảm 45%, theo dữ liệu từ 6 bệnh nhân. Do đó, không khuyến cáo việc dùng Bortezomib cùng với các chất kích thích CYP3A4 mạnh như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital và St. John’s Wort.

Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc tương tự, tác động của dexamethason, một chất kích thích CYP3A4 yếu hơn trên Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) đã được đánh giá. Kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của Bortezomib, theo dữ liệu từ 7 bệnh nhân. Một nghiên cứu về tương tác thuốc – thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednison lên Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) đã cho thấy AUC trung bình của Bortezomib tăng 17%, dựa theo dữ liệu từ 21 bệnh nhân. Sự gia tăng này được xem không liên quan về mặt lâm sàng.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, hạ đường huyết và tăng đường huyết được báo cáo là ít gặp và thường gặp ở bệnh nhân tiểu đường sử dụng thuốc hạ đường huyết đường uống. Bệnh nhân đang uống thuốc điều trị tiểu đường khi được điều trị bằng Bortezomib cần phải theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose trong máu và điều chỉnh liều thuốc điều trị tiểu đường.