1. Thành phần

1 viên nang chứa:

Hoạt chất: 86,48 mg dabigatran etexilat mesilate tương đương với dabigatran etexilat dạng bazơ 75 mg

Tá dược: Tartaric acid, acacia, hypromellose, dimethicone 350, talc, hydroxypropyl cellulose.

Vỏ nang HPMC: Carrageenan, potassium chloride, titanium dioxide, hypromellose, nước tinh khiết.

Mực in: Shellac, butyl alcohol, isopropyl alcohol, Iron oxide black, nước tinh khiết, propylene glycol, ethanol dạng khan, kali hydoxid, dung dịch đậm đặc a-mo-ni-ắc.

2. Công dụng (Chỉ định)

Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân người trưởng thành trải qua phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ, như đã từng bị đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não (TIA), tuổi ≥ 75, suy tim (phân loại NYHA ≥ độ II); đái tháo đường; tăng huyết áp.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó

3. Cách dùng – Liều dùng

Nên uống PRADAXA viên nang cứng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Nên uống PRADAXA cùng với một cốc nước giúp cho việc đưa thuốc vào dạ dày được dễ dàng. Nếu xuất hiện các triệu chứng đường tiêu hoá, khuyến cáo uống PRADAXA cùng với bữa ăn và/hoặc cùng với một thuốc ức chế bơm proton như pantoprazole.

Không mở viên nang.

Người trưởng thành:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) sau phẫu thuật thay thế khớp gối:

Nên bắt đầu điều trị với PRADAXA đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất (110 mg) sau đó tiếp tục uống 2 viên nang một lần mỗi ngày trong tổng cộng 10 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang, một lần mỗi ngày.

Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) sau phẫu thuật thay khớp háng:

Nên bắt đầu điều trị với PRADAXA đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất (110 mg) và sau đó tiếp tục với 2 viên nang một lần mỗi ngày trong tổng cộng là 28-35 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang, một lần mỗi ngày.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Liều khuyến cáo dùng hàng ngày của PRADAXA là 300 mg, đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày. Điều trị trong thời gian dài.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Liều khuyến cáo hàng ngày của PRADAXA là 300 mg dùng đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần một ngày sau khi điều trị với một thuốc chống đông đường tiêm trong ít nhất 5 ngày. Điều trị nên được tiếp tục cho đến 6 tháng.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Liều khuyến cáo hàng ngày của PRADAXA là 300 mg, dùng đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày. Điều trị có thể kéo dài tuỳ thuộc vào nguy cơ của từng bệnh nhân.

Trẻ em:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

PRADAXA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân < 18 tuổi. Không khuyến cáo điều trị PRADAXA ở trẻ em.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiêu các yếu tố nguy cơ (SPAF):

PRADAXA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân < 18 tuổi. Không khuyến cáo điều trị PRADAXA ở trẻ em.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em. Không khuyến cáo điều trị PRADAXA ở trẻ em.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em. Không khuyến cáo điều trị PRADAXA ở trẻ em.

Suy thận:

Nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với PRADAXA để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (ví dụ CrCL< 30 mL/phút). Chưa có dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine dưới 30 mL/phút); không khuyến cáo điều trị PRADAXA ở nhóm bệnh nhân này (xem “Chống chỉ định”).

Trong khi đang điều trị, chức năng thận nên được đánh giá trong một số trường hợp trên lâm sàng khi nghi ngờ chức năng thận có thể suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước, và với một số thuốc dùng đồng thời, v.v.).

Dabigatran có thể được thẩm phân; Có rất ít kinh nghiệm lâm sàng cho thấy sự có ích của phương pháp này trong các nghiên cứu lâm sàng.

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Nên giảm liều PRADAXA xuống còn 150 mg một lần mỗi ngày, dùng 2 viên nang 75 mg ở những bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 30-50 ml/phút).

Nên bắt đầu điều trị với Pradaxa đường uống trong vòng 1- 4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất 75 mg và sau đó tiếp tục uống 2 viên nang 75 mg trong tổng cộng 10 ngày (đối với phẫu thuật thay khớp gối) hoặc 28 -35 ngày (đối với phẫu thuật thay khớp háng).

Đối với cả hai trường hợp phẫu thuật trên, nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang mỗi ngày.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Ở những bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút), chức năng thận nên được đánh giá ít nhất một năm một lần.

Không cần thiết phải chỉnh liều, bệnh nhân nên điều trị với liều hàng ngày 300 mg dùng đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày.

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, cân nhắc giảm liều Pradaxa xuống còn 220 mg bằng cách dùng 1 viên nang 110 mg hai lần mỗi ngày (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và mục “Dược động học”). Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng ở những bệnh nhân suy thận.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Không cần thiết phải chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận có CrCI > 30 mL/phút. Bệnh nhân nên được sử dụng với liều hàng ngày 300 mg dùng đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày.

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, cân nhắc giảm liều Pradaxa xuống còn 220 mg bằng cách dùng 1 viên nang 110 mg hai lần mỗi ngày (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và mục “Dược động học”). Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng ở những bệnh nhân suy thận.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở nhũng bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Ở những bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút), chức năng thận nên được đánh giá ít nhất một năm một lần.

Không cần thiết phải chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận có CrCL > 30 mL/phút. Bệnh nhân nên được sử dụng với liều hàng ngày 300 mg dùng đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày.

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, cân nhắc giảm liều Pradaxa xuống còn 220 mg bằng cách dùng 1 viên nang 110 mg hai lần mỗi ngày (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và mục “Dược động học”). Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng ở những bệnh nhân suy thận.

Người cao tuổi:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng thuốc cho bệnh nhân cao tuổi (>75 tuổi) vẫn còn hạn chế. Nên thận trọng khi điều trị cho đối tượng bệnh nhân này. Liều khuyến cáo là 150 mg mỗi ngày dưới dạng 2 viên nang 75 mg (xem phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và “Đặc tính dược lý học”).

Do suy giảm chức năng thận có thể thường gặp hơn ở người cao tuổi (>75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với PRADAXA để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (tức là CrCL < 30 mL/phút). Chức năng thận cũng nên được đánh giá trong một số tình huống lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước và với một số thuốc dùng đồng thời.v.v.,).

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Do suy giảm chức năng thận có thể thường gặp hơn ở người cao tuổi (>75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với PRADAXA để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (tức CrCL < 30 mL/phút). Chức năng thận cũng nên được đánh giá ít nhất mỗi năm một lần ở bệnh nhân điều trị với PRADAXA hoặc thường xuyên hơn trong một số tình huống lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước và với một số thuốc dùng đồng thời.v.v.,).

Bệnh nhân từ 75 – 80 tuổi nên điều trị với liều hàng ngày 300 mg với 1 viên nang 150 mg hai lần mỗi ngày. Khi nguy cơ thuyên tắc do huyết khối thấp và nguy cơ chảy máu cao, có thể cân nhắc dùng liều 220 mg với 1 viên nang 110 mg hai lần mỗi ngày tuỳ từng trường hợp theo chỉ định của bác sỹ (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Bệnh nhân 80 tuổi trở lên nên được điều trị với liều hàng ngày 220 mg dùng đường uống với viên nang cứng 110 mg hai lần mỗi ngày.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan: Do suy giảm chức năng thận có thể thường gặp ở người cao tuổi (>75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với PRADAXA để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (tức CrCL < 30 mL/phút). Chức năng thận cũng nên được đánh giá ít nhất mỗi năm một lần ở bệnh nhân điều trị với PRADAXA hoặc thường xuyên hơn trong một số tình huống lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước và với một số thuốc dùng đồng thời.v.v.,).

Bệnh nhân từ 75 – 80 tuổi nên điều trị với liều hàng ngày 300 mg với 1 viên nang 150 mg hai lần mỗi ngày. Khi nguy cơ thuyên tắc do huyết khối thấp và nguy cơ chảy máu cao, có thể cân nhắc dùng liều 220 mg với 1 viên nang 110 mg hai lần mỗi ngày tuỳ từng trường hợp theo chỉ định của bác sỹ (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Bệnh nhân 80 tuổi trở lên nên được điều trị với liều hàng ngày 220 mg dùng đường uống với viên nang cứng 110 mg hai lần mỗi ngày.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Do suy giảm chức năng thận có thể thường gặp hơn ở người cao tuổi (>75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với PRADAXA để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (tức CrCL< 30 mL/phút). Chức năng thận cũng nên được đánh giá ít nhất mỗi năm một lần ở bệnh nhân điều trị với PRADAXA hoặc thường xuyên hơn trong một số tình huống lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước và với một số thuốc dùng đồng thời,v.v.,).

Bệnh nhân từ 75 – 80 tuổi nên điều trị với liều hàng ngày 300 mg với 1 viên nang 150 mg hai lần mỗi ngày. Khi nguy cơ thuyên tắc do huyết khối thấp và nguy cơ chảy máu cao, có thể cân nhắc dùng liều 220 mg với 1 viên nang 110 mg hai lần mỗi ngày tuỳ từng trường hợp theo chỉ định của bác sỹ (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Bệnh nhân 80 tuổi trở lên nên được điều trị với liều hàng ngày 220 mg dùng đường uống với viên nang cứng 110 mg hai lần mỗi ngày.

Các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân cao tuổi hơn cho thấy có tăng nồng độ thuốc ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận do tuổi tác.

Xem thêm phần Liều lượng và cách dùng mục suy thận.

Suy gan:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Bệnh nhân có men gan cao > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong thử nghiệm lâm sàng phòng ngừa tai biến TTHKTM (VTE) ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối. Không có kinh nghiệm điều trị trên nhóm bệnh nhân này, do đó không khuyến cáo sử dụng Pradaxa (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và “Dược động học”). Chống chỉ định trong trường hợp suy gan hoặc mắc bệnh gan có ảnh hường đến tính mạng (xem mục “Chống chỉ định”).

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Bệnh nhân có men gan cao > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) đã được loại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng chính. Không có kinh nghiệm điều trị trên nhóm bệnh nhân này, do đó không khuyến cáo sử dụng Pradaxa (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và “Dược động học”). Chống chỉ định trong trường hợp suy gan hoặc mắc bệnh gan có ảnh hưởng đến tính mạng (xem mục “Chống chì định”).

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Bệnh nhân có men gan cao > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) đã được loại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng chính. Không có kinh nghiệm điều trị trên nhóm bệnh nhân này, do đó không khuyến cáo sử dụng Pradaxa (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và “Dược động học”). Chống chỉ định trong trường hợp suy gan hoặc mắc bệnh gan có ảnh hưởng đến tính mạng (xem mục “Chống chỉ định”).

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Bệnh nhân có men gan cao > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) đã được loại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng chính. Không có kinh nghiệm điều trị trên nhóm bệnh nhân này, do đó không khuyến cáo sử dụng Pradaxa (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và “Dược động học”). Chống chỉ định trong trường hợp suy gan hoặc mắc bệnh gan có ảnh hưởng đến tính mạng (xem mục “Chống chỉ định”).

Cân nặng:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Kinh nghiệm lâm sàng điều trị ở những bệnh nhân cân nặng < 50 kg hoặc > 110 kg còn rất hạn chế.

Không cần thiết phải điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu lâm sàng và dữ liệu động học sẵn có (xem mục “Dược động học”), nhưng khuyến cáo theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Không cần thiết phải điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu lâm sàng và dữ liệu động học sẵn có (xem mục “Dược động học”), nhưng khuyến cáo theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng ở đối tượng bệnh nhân có cân nặng < 50 kg (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Không cần thiết phải điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu lâm sàng và dữ liệu động học sẵn có (xem mục “Dược động học”), nhưng khuyến cáo theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng ở đối tượng bệnh nhân có cân nặng < 50 kg (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Không cần thiết phải điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu lâm sàng và dữ liệu động học sẵn có (xem mục “Dược động học”), nhưng khuyến cáo theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng ở đối tượng bệnh nhân có cân nặng < 50 kg (xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Sử dụng đồng thời PRADAXA với các chất ức chế mạnh P-glycoprotein, ví dụ amiodaron, quinidine hoặc verapamil:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Nên giảm liều PRADAXA còn 150 mg dùng một lần mỗi ngày với 2 viên nang 75 mg ở những bệnh nhân dùng đồng thời PRADAXA và amiodarone, quinidine hoặc verapamil (xem “Tương tác thuốc”).

Nên tránh việc bắt đầu điều trị với verapamil ở những bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối mà đang sử dụng PRADAXA. Cũng nên tránh việc bắt đầu điều trị đồng thời PRADAXA với verapamil.

Nên bắt đầu điều trị với Pradaxa đường uống trong vòng 1- 4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất 75 mg và sau đó tiếp tục uống 2 viên nang 75 mg trong tổng cộng 10 ngày (đối với phẫu thuật thay khớp gối) hoặc 28 -35 ngày (đối với phẫu thuật thay khớp háng).

Đối với cả hai trường hợp phẫu thuật trên, nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang mỗi ngày.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Không cần thiết phải chỉnh liều, bệnh nhân nên điều trị với liều hàng ngày 300 mg dùng viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Không cần thiết phải chỉnh liều, bệnh nhân nên được sử dụng với liều hàng ngày 300 mg dùng đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Không cần thiết phải chỉnh liều, bệnh nhân nên được sử dụng với liều hàng ngày 300 với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày.

Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu:

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Sự xuất hiện của các yếu tố sau có thể làm tăng nguy cơ chảy máu: ví dụ tuổi ≥ 75, suy thận trung bình (CrCL 30-50 mL/phút), điều trị đồng thời với các chất ức chế P-gp mạnh (xem “nhóm bệnh nhân đặc biệt”), chất chống kết tập tiểu cầu hoặc chảy máu dạ dày – ruột trước đó (xem “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”). Đối với những bệnh nhân có một hoặc nhiều hơn một trong các yếu tố nguy cơ đó, giảm liều hàng ngày còn 220 mg, bằng cách uống 110 mg hai lần mỗi ngày, có thể được cân nhắc theo quyết định của bác sỹ.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Sự xuất hiện của các yếu tố sau có thể làm tăng nguy cơ chảy máu: ví dụ tuổi ≥ 75, suy thận trung bình (CrCL 30-50 mL/phút), hoặc có tiền sử chảy máu dạ dày-ruột (xem “Thận trọng đặc biệt và cảnh báo”).

Không cần thiết phải chỉnh liều ở bệnh nhân có một yếu tố nguy cơ.

Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ.

Ở nhóm bệnh nhân này, chỉ nên sử dụng PRADAXA khi lợi ích mong đợi vượt trội các nguy cơ chảy máu.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Sự xuất hiện của các yếu tố sau có thể làm tăng nguy cơ chảy máu: ví dụ tuổi ≥ 75, suy thận trung bình (CrCL 30-50 mL/phút), hoặc có tiền sử chảy máu dạ dày-ruột (xem “Thận trọng đặc biệt và cảnh báo”).

Không cần thiết phải chỉnh liều ở bệnh nhân có một yếu tố nguy cơ.

Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ.

Ở nhóm bệnh nhân này, chỉ nên sử dụng PRADAXA khi lợi ích mong đợi vượt trội các nguy cơ chảy máu.

Chuyển từ điều trị PRADAXA sang thuốc chống đông dạng tiêm:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp hảng hoặc khớp gối:

Chờ 24 giờ sau liều cuối cùng trước khi chuyển từ điều trị với PRADAXA sang một thuốc chống đông dạng tiêm.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Chờ 12 giờ sau liều cuối cùng trước khi chuyển từ điều trị với PRADAXA sang một thuốc chống đông dạng tiêm.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Chờ 12 giờ sau liều cuối cùng trước khi chuyển từ điều trị với PRADAXA sang một thuốc chống đông dạng tiêm.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Chờ 12 giờ sau liều cuối cùng trước khi chuyển từ điều trị với PRADAXA sang một thuốc chống đông dạng tiêm.

Chuyển từ điều trị thuốc chống đông dạng tiêm sang PRADAXA:

Nên dùng PRADAXA 0 – 2 giờ trước khi đến lúc dùng liều tiếp theo của trị liệu cách quãng, hoặc tại thời điểm ngừng dùng thuốc trong trường hợp trị liệu liên tục (ví dụ Heparin đường tĩnh mạch).

Chuyển từ điều trị với các thuốc đối kháng Vitamin K sang PRADAXA:

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Nên dừng việc điều trị với chất đối kháng Vitamin K (viết tắt VKA). PRADAXA có thể được dùng ngay khi INR < 2,0.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan: Nên dừng việc điều trị với chất đối kháng Vitamin K. PRADAXA có thể được dùng ngay khi INR < 2,0.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Nên dừng việc điều trị với chất đối kháng Vitamin K. PRADAXA có thể được dùng ngay khi INR < 2,0. Chuyển từ điều trị PRADAXA sang các thuốc đối kháng Vitamin K:

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Thời điểm bắt đầu điều trị VKA nên được điều chỉnh theo độ thanh thải CrCL của bệnh nhân như sau:

+ CrCL ≥ 50 mL/phút, bắt đầu dùng VKA 3 ngày trước khi ngừng sử dụng dabigatran etexilat

+ CrCL ≥ 30 – < 50 mL/phút, bắt đầu dùng VKA 2 ngày trước khi ngừng sử dụng dabigatran etexilat.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Thời điểm bắt đầu điều trị VKA nên được điều chỉnh theo độ thanh thải CrCL của bệnh nhân như sau:

+ CrCL ≥ 50 mL/phút, bắt đầu dùng VKA 3 ngày trước khi ngừng sử dụng dabigatran etexilat

+ CrCL ≥ 30 – < 50 mL/phút, bắt đầu dùng VKA 2 ngày trước khi ngừng sử dụng dabigatran etexilat.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Thời điểm bắt đầu điều trị VKA nên được điều chỉnh theo độ thanh thải CrCL của bệnh nhân như sau:

+ CrCL ≥ 50 mL/phút, bắt đầu dùng VKA 3 ngày trước khi ngừng sử dụng dabigatran etexilat

+ CrCL ≥ 30 – < 50 mL/phút, bắt đầu dùng VKA 2 ngày trước khi ngừng sử dụng dabigatran etexilat.

Chuyển nhịp:

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhieu các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Bệnh nhân có thể tiếp tục dùng PRADAXA trong khi đang được chuyển nhịp.

Quên liều:

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp hàng hoặc khớp gối:

Tiếp tục với các liều dùng hàng ngày còn lại tại cùng thời điểm của ngày tiếp theo.

Không được dùng liều gấp đôi để bù vào các liều riêng lẻ bị quên.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Liều bị quên của PRADAXA có thể được dùng nếu thời gian tới khi phải dùng liều tiếp theo là hơn 6 giờ.

Nên bỏ qua liều bị quên nếu khoảng thời gian trước khi phải dùng liều tiếp theo không quá 6 giờ.

Không được dùng liều gấp đôi để bù vào các liều riêng lẻ bị quên.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan:

Liều bị quên của PRADAXA có thể được dùng nếu thời gian tới khi phải dùng liều tiếp theo là hơn 6 giờ.

Nên bỏ qua liều bị quên nếu khoảng thời gian trước khi phải dùng liều tiếp theo không quá 6 giờ.

Không được dùng liều gấp đôi để bù vào các liều riêng lẻ bị quên.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Liều bị quên của PRADAXA có thể được dùng nếu thời gian tới khi phải dùng liều tiếp theo là hơn 6 giờ.

Nên bỏ qua liều bị quên nếu khoảng thời gian trước khi phải dùng liều tiếp theo không quá 6 giờ.

Không được dùng liều gấp đôi để bù vào các liều riêng lẻ bị quên.

Hướng dẫn sử dụng/ xử trí

Dạng vỉ:

Lưu ý các hướng dẫn sau khi lấy một viên nang cứng từ vỉ:

+ Xé một phần vỏ thuốc chứa 01 viên từ vỉ thuốc ban đầu dọc theo đường chia viên trên vỉ thuốc

+ Loại bỏ lớp màng phủ ở trên và lấy viên nang ra

+ Không được đẩy viên nang xuyên qua màng phủ của vỉ thuốc

Nên loại bỏ thuốc không được sử dụng hoặc đồ bao gói phù hợp theo yêu cầu.

– Quá liều

Quá liều khi dùng PRADAXA có thể dẫn đến các biến chứng chảy máu do đặc tính dược lực học của thuốc. Dùng liều cao hơn các liều được khuyến cáo làm tăng nguy cơ chảy máu.

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, xét nghiệm đông máu có thể giúp xác định nguy cơ chảy máu (xem phần “Thận trọng đặc biệt và Cảnh báo” và “Đặc tính Dược lý học”). Kiểm tra định lượng hiệu chuẩn (dTT) hoặc phương pháp đo dTT lặp lại cho phép dự đoán thời gian khi nào sẽ đạt đến các nồng độ dabigatran (xem phần “Đặc tính Dược lý học”), cũng như trong trường hợp dùng các biện pháp bổ sung ví dụ như lọc mán đã được bắt đầu.

Có thể phải ngừng sử dụng PRADAXA khi có tác dụng chống đông máu quá mức.

Khi có các biến chứng chảy máu, phải ngừng điều trị và xác định vị trí chảy máu. Do dabigatran được thải trừ chủ yếu qua thận, cần duy trì lượng nước tiểu thích hợp.

Tuỳ vào từng tình huống lâm sàng nên tiến hành các biện pháp điều trị chuẩn thích hợp, như phẫu thuật cầm máu và bồi hoàn lượng máu mất.

Đối với tình huống yêu cầu cần loại bỏ nhanh tác dụng của thuốc, cần có sẵn thuốc giải độc đặc hiệu (PRAXBIND, idarucizumab) đối kháng với hoạt tính dược lực học của PRADAXA. (Xem “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”; “Phẫu thuật và Thủ thuật can thiệp”; “Giai đoạn trước khi phẫu thuật”).

Ngoài ra, có thể cân nhắc việc sử dụng máu tươi toàn phần hoặc huyết tương tươi đông lạnh.

Các chế phẩm đậm đặc chứa các yếu tố đông máu (hoạt hoá hoặc không hoạt hoá) hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp nên được sử dụng cùng nhau. Có một vài bằng chứng thực nghiệm để hỗ trợ cho vai trò của các yếu tố này trong việc đảo ngược hiệu quả chống đông của dabigatran nhưng sự hữu ích của chúng trên lâm sàng chưa được chứng minh một cách có hệ thống. Kiểm tra đông máu có thể trở nên không tin cậy sau khi dùng các thuốc đảo ngược được gợi ý. Nên thận trọng đối với việc truyền tiểu cầu đậm đặc trong trường hợp có thiếu tiểu cầu hoặc đã sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu có hoạt tính kéo dài. Tất cả điều trị triệu chứng được đưa ra theo quyết định của bác sĩ.

Do liên kết với protein thấp, dabigatran có thể được thẩm phân, tuy nhiên các kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng biện pháp lọc máu trong trường hợp này còn hạn chế (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

4. Chống chỉ định

+ Quá mẫn với dabigatran hoặc dabigatran etexilat hoặc một trong các tá dược của thuốc

+ Suy thận nặng (CrCL < 30 mL/phút)

+ Các biểu hiện chảy máu, bệnh nhân có cơ địa chảy máu, hoặc bệnh nhân giảm đông máu do dùng thuốc hay tự phát

+ Sang thương hoặc các tình trạng được xem là có nguy cơ chảy máu nặng rõ rệt. Điều này có thể bao gồm loét dạ dày tá tràng hiện tại hoặc gần đây, sự xuất hiện của u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, tổn thương cột sống hoặc não gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu, hoặc các bất thường nghiêm trọng mạch máu trong cột sống hoặc trong não

+ Điều trị đồng thời với ketoconazole toàn thân, cyclosporin, itraconazol và dronedaron

+ Điều trị đồng thời với các thuốc chống đông khác như heparin (UFH), các heparin trọng lượng phân tử thấp (như enoxaparin, dalteparin), các dẫn xuất heparin (như fondaparinux), thuốc chống đông đường uống (như warfarin, rivaroxaban, apixaban) ngoại trừ trong những trường hợp chuyển sang hoặc chuyển từ Pradaxa hoặc khi UFH được dùng ở những liều cần thiết để duy trì thông thương catheter động mạch hoặc tĩnh mạch trung tâm.

+ Bệnh nhân đặt van tim nhân tạo cơ học.

+ Chống chỉ định trong trường hợp suy gan hoặc mắc bệnh gan có ảnh hưởng đến tính mạng.

5. Tác dụng phụ

Tính an toàn của PRADAXA nhìn chung đã được đánh giá trên 38.141 bệnh nhân được điều trị trong 11 nghiên cứu lâm sàng; trong đó có 23.393 bệnh nhân được điều trị với PRADAXA.

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Các nghiên cứu ban đầu trong phòng ngừa TTHKTM sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối với tổng số 10.795 bệnh nhân được điều trị trong 6 nghiên cứu có nhóm chứng được sử dụng ít nhất một liều dabigatran etexilat (150 mg mỗi ngày, 220 mg mỗi ngày, enoxaparin). 6.684 trong số 10.795 bệnh nhân được điều trị với liều 150 hoặc 220 mg dabigatran etexilat một lần mỗi ngày.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Trong nghiên cứu RELY khảo sát việc phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ, tổng cộng có 12.042 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng điều trị với dabigatran etexilat. Trong số đó, 6.059 bệnh nhân điều trị với liều dabigatran etexilat 150 mg hai lần mỗi ngày, trong khi 5.983 bệnh nhân dùng liều 110 mg hai lần mỗi ngày.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị DVT/PE cấp tính (RE-COVER, RE-COVER II), tổng cộng có 2.553 bệnh nhân được đánh giá tính an toàn đối với dabigatran etexilat. Tất cả các bệnh nhân được điều trị với dabigatran etexilat 150 mg hai lần mỗi ngày.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó.

Trong các thử nghiệm lâm sàng phòng ngừa DVT/PE tái phát (RE-MEDY, RE-SONATE), tổng cộng có 2.114 bệnh nhân được điều trị với dabigatran etexilat; 552 trong số 2.114 bệnh nhân được chuyển từ thử nghiệm RE-COVER (điều trị DVT/PE cấp tính sang thử nghiệm RE-MEDY và được xem là những bệnh nhân tham gia cả điều trị cấp tính và tái phát. Tất cả các bệnh nhân được điều trị với dabigatran etexilat 150 mg hai lần mỗi ngày.

Tổng cộng có khoảng 9% bệnh nhân được điều trị phẫu thuật chương trình thay khớp gối hoặc khớp háng (điều trị ngắn hạn có thể đến 42 ngày) và 22% bệnh nhân bị rung nhĩ điều trị phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống (điều trị kéo dài lên đến 3 năm), 14% bệnh nhân điều trị DVT/PE cấp tính (thời gian điều trị kéo dài cho tới 6 tháng) và 15% bệnh nhân điều trị phòng ngừa DVT/PE tái phát (thời gian điều trị kéo dài cho tới 36 tháng) bị các phản ứng ngoại ý.

Chảy máu

Chảy máu là tác dụng phụ liên quan nhiều nhất tới PRADAXA; xác định bởi dấu hiệu chảy máu bất kỳ loại hoặc mức độ nghiêm trọng nào và xuất hiện trong khoảng 14% bệnh nhân điều trị ngắn hạn trong phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng và 16,6% bệnh nhân rung nhĩ điều trị dài hạn phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống.

Mặc dù tần suất hiếm gặp trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu nặng hoặc nghiêm trọng có thể xảy ra, và bất kể vị trí, có thể dẫn tới hậu quả tàn tật, đe dọa tính mạng hoặc thậm chí gây tử vong.

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Tỷ lệ chảy máu nói chung là tương tự giữa các nhóm điều trị và không có sự khác biệt đáng kể.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Chảy máu nặng khi đáp ứng ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

+ Chảy máu cùng với việc giảm haemoglobin ít nhất 20 grams trên lít hoặc dẫn tới phải truyền máu với ít nhất 2 đơn vị máu hoặc hồng cầu lắng

+ Biểu hiện chảy máu ở một vị trí hay cơ quan quan trọng: nội nhãn cầu, nội sọ, trong tủy sống hoặc trong cơ với hội chứng chèn ép khoang, chảy máu sau phúc mạc, chảy máu trong khớp hoặc chảy máu màng ngoài tim.

Chảy máu nặng được phân loại là đe dọa đến tính mạng bệnh nhân nếu đáp ứng ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

+ Chảy máu gây tử vong; chảy máu nội sọ có triệu chứng; giảm haemoglobin với ít nhất 50 grams trên lít; truyền ít nhất 4 đơn vị máu hoặc hồng cầu lắng; chảy máu đi kèm với việc tụt huyết áp yêu cầu phải dùng các chất vận mạch theo đường tĩnh mạch; chảy máu cần phải can thiệp phẫu thuật.

Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng dabigatran etexilat liều 110mg hai lần mỗi ngày và liều 150mg hai lần mỗi ngày có nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng, đột quỵ do xuất huyết và chảy máu nội sọ thấp hơn đáng kể so với warfarin [p<0,05]. Tỷ lệ chảy máu tất cả các loại thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở cả hai hàm lượng dabigatran etexilat. Bệnh nhân chọn ngẫu nhiên vào nhóm dabigatran etexilat liều 110mg hai lần mỗi ngày có nguy cơ chảy máu nặng thấp hơn đáng kể so với warfarin (tỷ số nguy hại 0,81, p=0,0027).

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Định nghĩa chảy máu nặng (MBE) theo khuyến cáo của Hội Huyết khối và cầm máu Quốc tế. Một biến cố chảy máu được phân loại như chảy máu nặng khi đáp ứng ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

+ Chảy máu gây tử vong

+ Chảy máu có biểu hiện triệu chứng ở một vị trí hoặc cơ quan quan trọng, như nội sọ, trong tuỷ sống, nội nhãn, sau phúc mạc, chảy máu trong khớp hoặc chảy máu màng ngoài tim, hoặc chảy máu trong cơ với hội chứng chèn ép khoang.

Để xác định chảy máu ở một vị trí hoặc cơ quan quan trọng là chảy máu nặng thì phải đi kèm với biểu hiện trên lâm sàng.

+ Chảy máu gây giảm hemoglobin 20 g/L (1,24 mmol/L) hoặc nhiều hơn, hoặc dẫn tới phải truyền 2 hoặc nhiều hơn đơn vị máu toàn phần hoặc hồng cầu.

Trong một phân tích tổng hợp của 2 nghiên cứu lâm sàng then chốt (RE-COVER, RE-COVER II) trong điều trị DVT/PE cấp tính, các đối tượng được ngẫu nhiên dùng dabigatran etexilat có tỷ lệ chảy máu thấp hơn có ý nghĩa thống kê.

+ Các biến cố chảy máu nặng (tỉ số nguy cơ 0,60 (0,36, 0,99))

+ Các biến cố chảy máu liên quan trên lâm sàng hoặc nặng (CRBE) (tỉ số nguy cơ 0,56 (0,45, 0,71))

+ Bất kỳ biến cố chảy máu nào (tỉ số nguy cơ 0,67 (0,59, 0,77))

Tất cả đều vượt trội so với warfarin.

Biến cố chảy máu cho cả hai nhóm điều trị được tính từ lần đầu tiên dùng dabigatran etexilat hoặc warfarin sau khi đã ngừng điều trị đường tiêm (chỉ uống trong giai đoạn điều trị). Như vậy sẽ bao gồm cả những biến cố chảy máu xuất hiện trong quá trình điều trị với dabigatran. Tất cả các biến cố chảy máu xuất hiện trong quá trình điều trị với warfarin được bao gồm ngoại trừ những trường hợp trùng lặp trong giai đoạn điều trị warfarin và trị liệu dạng tiêm.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Định nghĩa chảy máu nặng (MBE) theo khuyến cáo của Hội Huyết khối và cầm máu Quốc tế. Một biến cố chảy máu trong nghiên cứu RE-MEDY được phân loại là chảy máu nặng khi đáp ứng ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

+ Chảy máu gây tử vong

+ Biểu hiện chảy máu ở một vị trí hoặc cơ quan quan trọng, như nội sọ, trong tuỷ sống, nội nhãn, sau phúc mạc, chảy máu trong khớp hoặc chảy máu màng ngoài tim, hoặc chảy máu trong cơ với hội chứng chèn ép khoang.

Để xác định chảy máu ở một vị trí hoặc cơ quan quan trọng như chảy máu nặng phải đi kèm với biểu hiện trên lâm sàng.

+ Chảy máu gây giảm hemoglobin 20 g/L (1,24 mmol/L) hoặc nhiều hơn, hoặc dẫn tới phải truyền 2 hoặc nhiều hơn đơn vị máu toàn phần hoặc hồng cầu.

Trong nghiên cứu RE-MEDY, bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng dabigatran etexilat chảy máu ít hơn có ý nghĩa so với dùng warfarin trong những phân loại sau: các biến cố chảy máu nặng hoặc những biến cố chảy máu có biểu hiện lâm sàng (tỉ số nguy cơ 0,55 (0,41, 0,72), p<0,0001) và bất kỳ biến cố chảy máu nào (tỉ số nguy cơ 0,71 (0,61, 0,83), p<0,0001).

Một biến cố chảy máu trong nghiên cứu RE-SONATE được phân loại là chảy máu nặng khi đáp ứng ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

+ Chảy máu gây tử vong

+ Đi kèm với giảm hemoglobin 2 g/dL hoặc nhiều hơn

+ Dẫn đến truyền ≥ 2 đơn vị máu toàn phần hoặc hồng cầu lắng

+ Biểu hiện chảy máu ở một vị trí quan trọng, như nội sọ, trong tuỷ sống, nội nhãn cầu, sau phúc mạc, chảy máu trong khớp, hoặc chảy máu trong cơ với hội chứng chèn ép khoang, sau phúc mạc.

Trong nghiên cứu RE-SONATE, tỉ lệ chảy máu nặng là thấp (2 bệnh nhân chảy máu nặng (0,3%) khi dùng dabigatran etexilat so với 0 bệnh nhân chảy máu nặng (0%) khi dùng giả dược. Tỉ lệ các biến cố chảy máu nặng hoặc chảy máu có biểu hiện trên lâm sàng là cao hơn ở nhóm dabigatran etexilat so với nhóm dùng giả dược (5,3% so với 2,0%).

Tác dụng phụ:

Các phản ứng không mong muốn được phân loại theo hệ cơ quan (system organ class, SOC) và MedDRA được báo cáo từ bất kỳ nhóm điều trị cho mỗi nhóm bệnh nhân của tất cả các nghiên cứu có nhóm chứng được liệt kê dưới đây. Bảng 4 liệt kê các tác dụng phụ được xác định ở bốn chỉ định. Bảng 5 liệt kê các tác dụng phụ liên quan tới chỉ định cụ thể.

Các tác dụng phụ nhìn chung liên quan đến cơ chế dược lý học của dabigatran etexilat và các biến cố liên quan đến chảy máu có thể xảy ra ở các cơ quan và vị trí giải phẫu khác nhau.

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp hảng hoặc khớp gối:

Tỷ lệ các tác dụng phụ quan sát được của dabigatran etexilat ở những bệnh nhân điều trị trong phòng ngừa TTHKTM sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc háng nằm trong phạm vi của enoxaparin.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Tỷ lệ các tác dụng phụ quan sát được của dabigatran etexilat ở những bệnh nhân điều trị trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ là nằm trong phạm vi tương tự warfarin ngoại trừ rối loạn dạ dày ruột có một tỷ lệ cao hơn ở trong nhóm dùng dabigatran etexilat.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Tần suất chung của các tác dụng phụ ở những bệnh nhân dùng PRADAXA điều trị DVT/PE cấp tính là thấp hơn so với warfarin (14,2% so với 18,9%).

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Tần suất chung của các tác dụng phụ ở những bệnh nhân dùng PRADAXA điều trị ngăn ngừa DVT/PE là thấp hơn so với warfarin (14,6% so với 19,6%); so với giả dược thì tần suất này cao hơn (14,6% so với 6,5%).

Bảng 4: Các tác dụng phụ được xác định từ:

Phòng ngừa tiên phát tai biến TTHKTM sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Điều trị huyết khối tĩhh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Giảm nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó.

Rối loạn hệ máu và bạch huyết

Thiếu máu, giảm tiểu cầu

Rối loạn hệ miễn dịch

Quá mẫn với thuốc bao gồm mày đay, phát ban và ngứa, co thắt phế quản, phù mạch, phản ứng phản vệ

Rối loạn hệ thần kinh

Xuất huyết nội sọ

Rối loạn mạch

Máu tụ, chảy máu

Rối loạn hô hấp, ngực vả trung thất

Chảy máu mũi, ho ra máu

Rối loạn dạ dày ruột

Xuất huyết tiêu hóa, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, buồn nôn, loét dạ dày kể cả loét thực quản, viêm thực quản dạ dày, trào ngược thực quản dạ dày, nôn, khó nuốt

Rối loạn gan mật

Bất thường chức năng gan

Rối loạn da và mô dưới da

Xuất huyết da

Rối loạn xương, cơ xương khớp và mô liên kết

Tụ máu khớp

Rối loạn thận và tiết niệu

Xuất huyết niệu sinh dục.

Rối loạn toàn thân và tại vị trí sử dụng

Xuất huyết nơi tiêm, xuất huyết tại vị trí đặt catheter

Tổn thương, ngộ độc hoặc những biến chừng sau thủ thuật

Chảy máu do chấn thương, chảy máu tại vết rạch

Bảng 5: Các tác dụng phụ cụ thể được xác định theo mỗi chỉ định

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở những bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Rối loạn mạch máu

Chảy máu tại vết thương

Rối loạn toàn thân và tại vị trí sử dụng

Tiết dịch có máu

Tổn thương, ngộ độc hoặc những biến chứng sau thủ thuật

Khối máu tụ sau thủ thuật, chảy máu sau thủ thuật, thiếu máu hậu phẫu, tiết dịch sau thủ thuật, vết thương tiết dịch

Các thủ thuật nội khoa và ngoại khoa

Dẫn lưu vết thương, dẫn lưu hậu phẫu

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Không có

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Không có

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó.

Không có

Thông báo cho bác sỹ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Sau khi dùng dabigatran etexilat đường uống ở những người tình nguyện khoẻ mạnh, đặc tính dược động học của dabigatran trong huyết tương được đặc trưng bởi sự tăng nhanh nồng độ trong huyết tương, với nồng độ đỉnh (C_max) đạt được trong khoảng 0,5 – 2,0 giờ sau khi uống. C_max, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) tỷ lệ với liều dùng. Sau C_max, nồng độ trong huyết tương của dabigatran giảm theo hàm mũ kép với thời gian bán thải trung bình của pha cuối khoảng 11 giờ ở người cao tuổi khoẻ mạnh. Sau khi dùng đa liều, thời gian bán thải cuối cùng được ghi nhận vào khoảng 12 -14 giờ. Thời gian bán thải không phụ thuộc vào liều. Tuy nhiên, thời gian bán thải bị kéo dài nếu chức năng thận suy giảm như trình bày ở Bảng 13 dưới đây.

Bảng 15: Thời gian bán thải của dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh và ở người có chức năng thận suy giảm.

Sinh khả dụng tuyệt đối của dabigatran sau khi uống dabigatran etexilat với vỏ nang HPMC xấp xỉ 6,5 %. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dabigatran etexilat nhưng gây trì hoãn thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ.

Sinh khả dụng đường uống có thể tăng lên khoảng 1,4 lần (+37%) so với công thức viên nang tham chiếu khi các hạt nhỏ được dùng không có vỏ nang HPMC. Do đó, trên lâm sàng cần luôn luôn bảo vệ tính nguyên vẹn của vỏ nang HPMC để tránh vô ý làm tăng sinh khả dụng của dabigatran exetilat. Vì thế, nên khuyên bệnh nhân không mở viên nang và tránh uống các hạt thuốc không được bao bọc (ví dụ rắc thuốc vào thức ăn hoặc cho vào đồ uống) (xem “Liều lượng và cách dùng”).

Một nghiên cứu đánh giá sự hấp thu của dabigatran etexilat sau phẫu thuật 1-3 giờ cho thấy quá trình hấp thu bị chậm hơn so với người tình nguyện khỏe mạnh, thể hiện bằng đường cong nồng độ – thời gian bằng phẳng, không có nồng độ đỉnh tăng cao. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống thuốc 6 giờ, hay khoảng 7 – 9 giờ sau phẫu thuật (nghiên cứu BISTRO Ib). Tuy nhiên cũng cần lưu ý là do ảnh hưởng của những yếu tố khác như gây mê, liệt dạ dày ruột và tác động phẫu thuật, sẽ có một tỉ lệ bệnh nhân chậm hấp thu thuốc bất kể dạng bào chế đường uống. Mặc dù nghiên cứu này không dự đoán được liệu sự giảm hấp thu có tiếp tục xảy ra với các liều tiếp theo không, một nghiên cứu khác đã cho thấy sự chậm và khó hấp thu thuốc thường chỉ xảy ra trong ngày tiến hành phẫu thuật. Trong các ngày tiếp theo, dabigatran được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 2 giờ sau khi uống.

Chuyển hoá và thải trừ dabigatran được nghiên cứu sau khi dùng một liều đơn tiêm tĩnh mạch đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ ở những đối tượng nam giới khỏe mạnh. Sau một liều tiêm tĩnh mạch, dẫn chất dabigatran có hoạt tính phóng xạ được thải trừ chủ yếu qua thận (85%). Khoảng 6% liều dùng được thải trừ qua phân. Khoảng 88 – 94% liều dùng đánh dấu đồng vị phóng xạ được thu thập sau 168 giờ kể từ khi dùng thuốc.

Sau khi uống, dabigatran etexilat nhanh chóng chuyển thành dabigatran, dạng có hoạt tính trong huyết tương. Quá trình chuyển tiền chất dabigatran etexilat thành hoạt chất chính dabigatran nhờ enzym xúc tác thuỷ phân esterase là phản ứng chuyển hoá chủ yếu. Dabigatran là một chất dễ kết hợp tạo thành các acylglucuronides có hoạt tính dược lý. Có 4 chất đồng phân vị trí, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide, mỗi chất chiếm khoảng dưới 10% tổng lượng dabigatran trong huyết tương. Lượng rất nhỏ của các chất chuyển hoá khác chỉ được phát hiện nhờ những phương pháp phân tích có độ nhạy cao. Dabigatran được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi trong nước tiểu với tốc độ khoảng 100 mL/phút tương ứng với tốc độ lọc cầu thận.

Sự gắn kết của dabigatran vào huyết tương người thì thấp (34 – 35%) và không tùy thuộc vào nồng độ. Thể tích phân bố của dabigatran khoảng 60 – 70 L vượt quá thể tích nước của toàn bộ cơ thể cho thấy thuốc phân bố vào mô ở mức trung bình.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Trong một nghiên cứu pha I, phân bố thuốc (AUC) dabigatran ở những người tình nguyện suy thận trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút) sau khi uống dabigatran etexilat cao xấp xỉ 3 lần so với những người không bị suy thận.

Ở một số ít người tình nguyện suy thận nặng (CrCL 10-30 mL/phút), nồng độ dabigatran cao gấp khoảng 6 lần và thời gian bán thải kéo dài khoảng 2 lần so với quan sát ở người không bị suy thận (xem phần Liều lượng và cách dùng và Chống chỉ định).

Thải trừ dabigatran nhờ lọc máu đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) mà không bị rung nhĩ. Thẩm phân được tiến hành với tốc độ chảy của dịch lọc là 700 mL/phút, kéo dài 4 giờ, tốc độ dòng máu 200 mL/phút hoặc 350 – 390 mL/phút. Phương pháp này loại bỏ tương ứng 50% hoặc 60% nồng độ dabigatran dạng tự do hoặc toàn phần. Lượng thuốc bị loại bỏ nhờ thẩm phân thận tỷ lệ với tốc độ dòng máu. Hoạt tính chống đông máu của dabigatran giảm khi nồng độ trong huyết tương giảm và mối liên quan PK/PD không bị ảnh hưởng bởi cách điều trị này.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Độ thanh thải creatinine trung vị trong nghiên cứu RE-LY là 68,4 mL/phút. Gần một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu RE-LY (45,8%) có CrCL >50 – < 80 mL/phút. Nồng độ dabigatran trong huyết tương ở bệnh nhân có độ suy thận trung bình (CrCL khoảng 30 – 50 mL/phút) tương ứng cao gấp 2,29 lần và 1,81 lần trước và sau khi dùng liều tiếp theo so với những bệnh nhân không suy thận (CrCL ≥ 80 mL/phút).

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Độ thanh thải CrCL trung vị trong nghiên cứu RE-COVER là 100,43 mL/phút. 21,7% bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL >50 – < 80 mL/phút) và 4,5% bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL khoảng 30-50 mL/phút). Nồng độ đáy dabigatran ở trạng thái ổn định trung bình cao hơn 1,7 lần ở những bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình so với bệnh nhân có CrCL > 80 mL/phút. Các giá trị tương tự của CrCI được phát hiện trong nghiên cứu RE-COVER II.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Độ thanh thải trung vị trong nghiên cứu RE-MEDY và RE-SONATE tương ứng là 99,0 mL/phút và 99,7 mL/ phút. 22,9% và 22,5% bệnh nhân có CrCL > 50 – < 80 mL/phút, và 4,1% và 4,8% có CrCL khoảng 30-50 mL/phút trong nghiên cứu RE-MEDY và RE-SONATE.

Người cao tuổi:

Các nghiên cứu dược động học pha 1 chuyên biệt trên người cao tuổi cho thấy AUC tăng khoảng 1,4 đến 1,6 lần (+40 – 60%) và Cmax tăng khoảng 1,25 lần (+25%) so với ở người trẻ tuổi.

Giá trị AUC_t,ss và C_max,ss ở những đối tượng cao tuổi nam giới và nữ giới (> 65 tuổi) cao xấp xỉ 1,9 lần và 1,6 lần đối với nữ giới cao tuổi so với nữ giới trẻ tuổi và cao hơn 2,2 và 2,0 lần đối với nam giới cao tuổi so với nam giới trong độ tuổi 18-40.

Tăng nồng độ dabigatran được quan sát có tương quan với sự giảm độ thanh thải creatinine liên quan đến tuổi tác.

Ảnh hưởng của tuổi tác đến nồng độ dabigatran đã được khẳng định trong nghiên cứu RE-LY với sự tăng khoảng 1,3 lần (+ 31%) nồng độ đáy đối với những đối tượng ≥ 75 tuổi và giảm khoảng 22% nồng độ đáy đối với những đối tượng < 65 tuổi so với những bệnh nhân trong độ tuổi 65 và 75.

Suy gan:

Trong một nghiên cứu pha 1, nồng độ dabigatran không thay đổi ở 12 bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B), so sánh với 12 người thuộc nhóm chứng.

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B và C) hoặc mắc bệnh gan được cho là có bất kỳ tác động nào tới sự sống còn hoặc tăng men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Bệnh nhân mắc bệnh gan thể hoạt động nhưng không chỉ giới hạn ở việc gia tăng liên tục men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) hoặc viêm gan A, B hoặc C được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan. Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B và C) hoặc mắc bệnh gan được cho là có bất kỳ tác động nào tới sự sống còn hoặc tăng men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.

Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó:

Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B và C) hoặc mắc bệnh gan được cho là có bất kỳ tác động nào tới sự sống còn hoặc tăng men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.

Cân nặng:

Nồng độ đáy của dabigatran là thấp hơn khoảng 20% ở những bệnh nhân có cân nặng > 100 kg so với bệnh nhân có khối lượng cơ thể từ 50- 100 kg. Phần lớn bệnh nhân (80,8%) có trọng lượng ≥ 50 kg và < 100 kg và không có khác biệt rõ ràng nào được phát hiện. Dữ liệu về những bệnh nhân ≤ 50 kg còn hạn chế.

Giới tính:

Trong các nghiên cứu ban đầu cho phòng ngừa TTHKTM, nồng độ thuốc tăng khoảng 1,4 đến 1,5 lần (+40% tới 50%) ở bệnh nhân nữ. Trên các bệnh nhân nữ giới bị rung nhĩ, nồng độ đáy và nồng độ sau khi uống thuốc tăng trung bình khoảng 1,3 lần (+30%). Phát hiện này không có ảnh hưởng lâm sàng.

Chủng tộc:

Dược động học của dabigatran được nghiên cứu trên người tình nguyện da trắng và Nhật Bản dùng liều đơn hoặc đa liều. Chủng tộc không ảnh hưởng tới dược động học của dabigatran tới mức có ảnh hưởng lâm sàng.

Dữ liệu về dược động học của thuốc ở bệnh nhân da đen còn hạn chế và không có gợi ý là có khác biệt liên quan.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm điều trị: thuốc ức chế thrombin trực tiếp dùng đường uống

Mã ATC: B01AE07 – dabigatran etexilat

Thông tin chung

Dabigatran etexilat là một tiền chất có phân tử lượng nhỏ và không có tác dụng dược lý. Sau khi uống, dabigatran etexilat được hấp thu nhanh chóng và chuyển hóa thành dabigatran nhờ sự thủy phân được xúc tác bởi esterase trong huyết tương và gan. Dabigatran là một chất ức chế thrombin trực tiếp, có hồi phục, mạnh và có tính cạnh tranh và là chất có hoạt tính chính trong huyết tương.

Do thrombin (serine protease) giúp chuyển đổi fibrinogen thành fibrin trong quá trình đông máu, dùng thuốc ức chế thrombin sẽ ngăn chặn sự hình thành cục máu đông. Dabigatran cũng ức chế thrombin tự do, thrombin liên kết với fibrin và sự kết tập tiểu cầu do thrombin.

Các nghiên cứu in-vivo và ex-vivo trên động vật cho thấy hiệu quả chống huyết khối và hoạt tính chống đông của dabigatran sau khi dùng theo đường tĩnh mạch và dabigatran etexilat sau khi uống ở các mô hình huyết khối trên động vật khác nhau.

Có một mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ dabigatran trong huyết tương và mức độ hiệu quả chống đông.

Dabigatran kéo dài thời gian aPTT (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa), ECT và TT.

Xét nghiệm định lượng hiệu chuẩn thời gian pha loãng thrombin (dTT) giúp ước tính về nồng độ của dabigatran trong huyết tương so với nồng độ trong huyết tương mong đợi của dabigatran. Khi xét nghiệm định lượng hiệu chuẩn thời gian pha loãng thrombin (dTT) cho kết quả là nồng độ huyết tương của dabigatran bằng hoặc thấp hơn giới hạn định lượng, cân nhắc bổ sung một xét nghiệm đông máu khác như TT, ECT hoặc aPTT

ECT giúp đo trực tiếp hoạt chất của các chất ức chế thrombin trực tiếp

Xét nghiệm aPTT phổ biến rộng rãi và giúp cung cấp gần đúng về mức độ chống đông đạt được với dabigatran. Tuy nhiên, các xét nghiệm aPTT có độ nhạy hạn chế và không thích hợp đề định lượng chính xác tác dụng chống đông, đặc biệt là với các nồng độ dabigatran trong huyết tương cao. Mặc dù giá trị aPTT cao cần được diễn giải một cách cẩn trọng, nhưng một giá trị aPTT cao chỉ ra bệnh nhân bị đông máu. Nhìn chung, có thể giả định rằng các xét nghiệm đo lường hoạt động chống đông có thể phản ánh nồng độ dabigatran và có thể giúp hướng dẫn để đánh giá nguy cơ chảy máu, ví dụ như vượt quá bách phân vị thứ 90 của nồng độ dabigatran tối thiểu hoặc cân nhắc thực hiện xét nghiệm đông máu aPTT đo tại thời điểm đáy có liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu (ngưỡng của aPTT xem mục “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”, bảng 1)

Các nghiên cứu lâm sàng về phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối:

Trong 2 nghiên cứu dò liều, mù đôi, nhóm song song, ngẫu nhiên quy mô lớn, những bệnh nhân được đại phẫu chỉnh hình theo chương trình (một nghiên cứu cho bệnh nhân có phẫu thuật thay khớp gối và một nghiên cứu cho bệnh nhân có phẫu thuật thay khớp háng) dùng dabigatran etexilat 75 mg hoặc 110 mg trong vòng 1 – 4 giờ phẫu thuật, sau đó dùng 150 mg hoặc 220 mg một lần mỗi ngày, khi quá trình cầm máu đã được bảo đảm, hoặc enoxaparin 40 mg vào ngày trước khi phẫu thuật và một lần mỗi ngày sau đó.

Trong nghiên cứu RE-MODEL (thay khớp gối) bệnh nhân được điều trị 6 -10 ngày và trong nghiên cứu RE-NOVATE (thay khớp háng) trong 28 – 35 ngày. Tổng số 2076 bệnh nhân (khớp gối) và 3494 bệnh nhân (khớp háng) đã được điều trị.

Các kết quả của nghiên cứu thay khớp gối (RE-MODEL) theo tiêu chí chính là toàn bộ biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm biến cố không triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân đã cho thấy tác dụng chống huyết khối của dabigatran etexilat ở cả hai mức liều là không thua kém về mặt thống kê so với enoxaparin.

Tương tự như vậy, toàn bộ biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kể cả biến cố không triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân là tiêu chí chính của nghiên cứu thay khớp háng (RE-NOVATE). Một lần nữa, dabigatran etexilat ở cả 2 mức liều hàng ngày về mặt thống kê đều không thua kém so với tác dụng của enoxaparin 40 mg mỗi ngày.

Ngoài ra, trong một nghiên cứu thứ 3 (RE-MOBILIZE) với thiết kế mù đôi, ngẫu nhiên, nhóm song song, các bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay khớp gối dùng dabigatran etexilat 75 mg hoặc 110 mg trong vòng 6 -12 giờ sau khi phẫu thuật và sau đó dùng 150 mg và 220 mg một lần mỗi ngày. Thời gian điều trị là 12-15 ngày. Tổng cộng có 2615 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và 2596 bệnh nhân được điều trị. Liều thuốc so sánh của enoxaparin là 30 mg hai lần mỗi ngày theo hướng dẫn sử dụng của Mỹ. Tính không thua kém không được chứng minh qua nghiên cứu RE-MOBILIZE. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiện tượng chảy máu so với thuốc đối chứng.

Bên cạnh đó, một nghiên cứu pha II, ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, có đối chứng với giả dược tiến hành trên bệnh nhân người Nhật Bản dùng dabigatran etexilat 110 mg, 150 mg, và 220 mg ở ngày kế tiếp sau khi phẫu thuật thay khớp gối theo chương trình. Nghiên cứu trên người Nhật Bản cho thấy mối liên hệ rõ ràng giữa đáp ứng với liều lượng lên hiệu quả của dabigatran etexilat và đặc điểm chảy máu tương tự giả dược.

Trong nghiên cứu RE-MODEL và RE-NOVATE, việc chia nhóm ngẫu nhiên được thực hiện trước khi phẫu thuật và trong nghiên cứu RE-MOBILIZE và nghiên cứu có so sánh giả dược trên người Nhật Bản thì việc chia nhóm ngẫu nhiên được thực hiện sau khi phẫu thuật. Đây là điểm lưu ý đặc biệt trong khi đánh giá tính an toàn ở những nghiên cứu này. Vì lý do này các nghiên cứu được gộp lại thành nghiên cứu ngẫu nhiên trước và sau khi phẫu thuật trong Bảng 6.

Dữ liệu về tiêu chí TTHKTM nặng và tử vong liên quan đến TTHKTM và chảy máu nặng đã được xác định chắc chắn được trình bày trong Bảng 6 dưới đây. TTHKTM được định nghĩa là tỷ lệ kết hợp giữa huyết khối tĩnh mạch sâu và Thuyên tắc phổi.

Bảng 6: Phân tích TTHKTM nặng và tử vong liên quan đến TTHKTM trong quá trình điều trị trong các nghiên cứu phẫu thuật chỉnh hình RE-MODEL và RE-NOVATE

Các nghiên cứu lâm sàng trong phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF):

Bằng chứng lâm sàng về hiệu quả của dabigatran etexilat được tổng kết từ nghiên cứu RE-LY (Đánh giá một cách ngẫu nhiên, dài hạn liệu pháp chống đông máu) là một nghiên cứu đa trung tâm, đa quốc gia, nhóm song song, ngẫu nhiên với 2 mức liều dabigatran etexilat được làm mù (110 mg 2 lần mỗi ngày và 150 mg 2 lần mỗi ngày) so với nhóm dùng warfarin nhãn mở ở những bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống từ trung bình tới cao. Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định liệu dabigatran có không thua kém so với warfarin trong việc làm giảm sự xuất hiện kết cuộc hỗn hợp bao gồm các biến cố đột quỵ và thuyên tắc hệ thống (TTHT).

Trong nghiên cứu RE-LY, tổng số 18.113 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên, độ tuổi trung bình là 71,5 và có điểm số trung bình CHADS₂ là 2,1. Dân số nghiên cứu có sự tương đồng về tỉ lệ bệnh nhân có điểm số trung bình CHADS₂ là 1,2 và ≥ 3. Dân số nghiên cứu có 64% là nam giới, 70% là người da trắng và 16% là người Châu Á. RE-LY có thời gian điều trị trung vị là 20 tháng với dabigatran etexilat được dùng ở liều cố định mà không theo dõi đông máu. Ngoài chẩn đoán bị rung nhĩ không do bệnh van tim (AF), ví dụ rung nhĩ dai dẳng hoặc kịch phát, bệnh nhân có thêm một trong các yếu tố nguy cơ sau đây cho đột quỵ:

+ Trước đó đã bị đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não (TIA), hoặc thuyên tắc hệ thống

+ Phân suất tống máu thất trái < 40 %

+ Suy tim có triệu chứng, Phân loại NYHA ≥ độ 2

+ Tuổi ≥ 75

+ Tuổi ≥ 65 đi kèm với một trong các bệnh sau: đái tháo đường, bệnh động mạch vành, hoặc tăng huyết áp. Với tiêu chí đánh giá chính là đột quỵ và thuyên tắc hệ thống, không có phân nhóm nào (vd: theo tuổi, cân nặng, giới tính, chức năng thận, yếu tố chủng tộc…) được ghi nhận có tỷ số nguy cơ khác so với nhóm dùng warfarin.

Nghiên cứu này cho thấy dùng dabigatran etexilat với liều 110 mg hai lần mỗi ngày là không thua kém so với warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ, nhưng lại làm giảm nguy cơ xuất huyết nội sọ và giảm chảy máu về tổng thể. Liều cao hơn là 150 mg hai lần mỗi ngày giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ và đột quỵ xuất huyết, tử vong do nguyên nhân mạch máu, xuất huyết nội sọ và chảy máu tổng thể so với warfarin. Dabigatran liều thấp hơn ít gây nguy cơ chảy máu nặng so với warfarin một cách đáng kể.

Bảng 7-11 trình bày cụ thể những kết quả chính:

Bảng 7: Phân tích lần xuất hiện đầu tiên của đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống (TTHT) (tiêu chí chính) trong nghiên cứu RE-LY (nhóm ngẫu nhiên)

% hàm ý tỷ lệ biến cố hằng năm

Bảng 8: Phân tích lần xuất hiện đầu tiên của đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc đột quỵ xuất huyết trong thời gian nghiên cứu RE-LY (nhóm ngẫu nhiên)

% hàm ý tỷ lệ biến cố hàng năm

Bảng 9: Phân tích tỉ lệ sống còn mọi nguyên nhân và từ nguyên nhân tim mạch trong thời gian nghiên cứu RE-LY (nhóm ngẫu nhiên)

% hàm ý tỷ lệ biến cố hàng năm

Lợi ích chung trên lâm sàng (LCLS) được đo bằng tiêu chí gộp không hiệu chỉnh bao gồm đột quỵ, thuyên tắc hệ thống, thuyên tắc phổi, nhồi máu cơ tim cấp, tử vong do nguyên nhân mạch máu, và chảy máu nặng đã được đánh giá và trình bày trong Bảng 8. Các tỷ lệ biến cố hàng năm đối với nhóm dabigatran etexilat thấp hơn so với nhóm warfarin. Sự giảm nguy cơ ở tiêu chí gộp này lần lượt là 8% và 10% đối với các nhóm điều trị dabigatran etexilat 110 mg hai lần mỗi ngày và 150 mg hai lần mỗi ngày. Các tiêu chí khác được đánh giá bao gồm mọi trường hợp phải nhập viện với kết quả là mức độ nhập viện ít hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng dabigatran etexilat 110 mg hai lần mỗi ngày so với nhóm dùng warfarin (giảm 7% nguy cơ, KTC 95% 0,87, 0,99, p=0,021).

Bảng 10: Các đánh giá khác

Bảng 11: Xét nghiệm chức năng gan

Trong nghiên cứu RE-LY, khả năng có bất thường các xét nghiệm chức năng gan xảy ra với một tỷ lệ tương đương hoặc thấp hơn ở nhóm bệnh nhân dùng dabigatran etexilat so với bệnh nhân điều trị warfarin.

(ULN = Giới hạn trên của giá trị bình thường, Upper Limit of Normal)

Nghiên cứu RE-LY mở rộng (RELY-ABLE) cung cấp thêm thông tin an toàn trên một số lượng lớn bệnh nhân tiếp tục sử dụng cùng liều dabigatran etexilat như trong thử nghiệm RE-LY.

Bệnh nhân đủ điều kiện cho nghiên cứu RELY-ABLE nếu không ngưng vĩnh viễn thuốc nghiên cứu tại thời điểm khám lần cuối cùng của nghiên cứu RE-LY. Bệnh nhân tham gla tiếp tục sử dụng cùng liều dabigatran etexilat mù đôi được phân ngẫu nhiên trong RE-LY, cho đến 43 tháng theo dõi sau nghiên cứu RE-LY (trung bình tổng thời gian theo dõi RE-LY + RELY-ABLE là 4,5 năm). Có 5897 bệnh nhân tham gia, đại diện cho 49% bệnh nhân ban đầu được phân ngẫu nhiên dùng dabigatran etexilat trong RE-LY và 86% bệnh nhân trong RELY-ABLE.

Tính an toàn dài hạn của dabigatran etexilat đã được xác nhận ở cả hai mức liều thử nghiệm trong 2,5 năm tiếp theo điều trị ở nghiên cứu RELY – ABLE, thời gian dùng thuốc tối đa là hơn 6 năm (tổng cộng thời gian sử dụng trong RELY và RELY – ABLE). Không có phát hiện mới nào về tính an toàn.

Tỷ lệ của các biến cố bao gồm chảy máu nghiêm trọng và biến cố chảy máu khác là phù hợp với ghi nhận trong RE-LY.

Trong một nghiên cứu thăm dò về hiệu quả, đã kiểm tra chiến lược quản lý các triệu chứng trên đường tiêu hoá (GIS)- thử nghiệm Chiến lược quản lý: uống PRADAXA 30 phút sau khi ăn và hàng ngày sử dụng thêm pantoprazol 40 mg. Nghiên cứu trên tổng số n=1067 bệnh nhân có sử dụng PRADAXA; 117 bệnh nhân có tiến triển triệu chứng trên đường tiêu hoá GIS và được chọn ngẫu nhiên vào một trong hai loại điều trị.

Thời điểm đầu của cả hai điều trị của chiến lược quản lý (uống PRADAXA trong vòng 30 phút sau khi ăn và hàng ngày uống thêm pantoprazol 40 mg) đều có tác dụng làm giảm triệu chứng chính trên đường tiêu hoá ở trên hơn 55% tổng số bệnh nhân đã báo cáo về tác dụng phụ trên đường tiêu hoá (GIS) (nhóm dùng PRADAXAsau ăn: 55,9% và nhóm sử dụng pantoprazol: 67,2%).

Như một chiến lược duy nhất quản lý triệu chứng trên đường tiêu hoá, hàng ngày dùng thêm pantoprazol 40 mg mang đến một giải pháp đầy đủ đối với các triệu chứng trên của 67,2% bệnh nhân uống Pradaxa sau bữa ăn sau 4 tuần điều trị, kết quả cho thấy có 55,9% bệnh nhân hoàn toàn giải quyết được triệu chứng này. Sau 1 tuần điều trị, các triệu chứng hoàn toàn được giải quyết đạt được ở 51,7% bệnh nhân dùng pantoprazole so với 39% bệnh nhân uống Pradaxa sau ăn.

Những bệnh nhân hoàn toàn không có đáp ứng sau khi điều trị ban đầu 4 tuần bằng phương pháp được điều trị bằng một trị liệu thay thế (= Chiến lược phối hợp) trong vòng 4 tuần khác.

Sau 4 tuần điều trị bằng chiến lược quản lý phối hợp (tổng cộng thời gian điều trị là 8 tuần) cho thấy có 12 trên tổng số 14 bệnh nhân (85,7%) uống Pradaxa sau ăn trong phần đầu điều trị và có 12 trên tổng số 15 bệnh nhân (80,0%) sử dụng pantoprazol trong phần đầu điều trị có hiệu quả hoàn toàn hoặc một phần.

Kết quả cuối cùng, có 92 (78,6%) bệnh nhân (79 bệnh nhân có hiệu quả hoàn toàn và 13 bệnh nhân có hiệu quả một phần) được điều trị bằng 2 chiến lược quản lý triệu chứng đường tiêu hoá cho kết quả nghiên cứu khả quan, 45 bệnh nhân ở nhóm dùng Pradaxa sau ăn (39 bệnh nhân có hiệu quả hoàn toàn + 6 bệnh nhân có hiệu quả 1 phần) và 47 bệnh nhân ở nhóm sử dụng pantoprazol (40 bệnh nhân có hiệu quả hoàn toàn + 7 bệnh nhân có hiệu quả 1 phần)

Nghiên cứu lâm sàng trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân thay van tim:

Một nghiên cứu pha II đánh giá dabigatran etexilat và warfarin trong tổng số 252 bệnh nhân mới trải qua phẫu thuật thay van tim (nghĩa là vẫn đang trong thời gian nằm viện) và những bệnh nhân đã thay van tim cách đó hơn ba tháng. Đã quan sát thấy sự mất cân bằng giữa các biến cố thuyên tắc huyết khối và các biến cố chảy máu nói chung (chủ yếu ở mức nhẹ), không ủng hộ cho việc sử dụng dabigatran etexilat. Ở những bệnh nhân hậu phẫu giai đoạn sớm, chảy máu nặng chủ yếu biểu hiện dưới dạng tràn dịch màng tim xuất huyết, đặc biệt ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị dabigatran etexilat sớm (vào ngày thứ 3) sau phẫu thuật thay van tim.

Thử nghiệm lâm sàng trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính và/hoặc thuyến tắc phổi (PE) và phòng ngừa tử vong liên quan:

Bằng chứng lâm sàng cho thấy dabigatran etexilat là một thuốc an toàn và hiệu quả trong điều trị DVT và/ hoặc PE trong hai nghiên cứu lặp lại đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song RE-COVER và RE-COVER II. Những nghiên cứu này so sánh dabigatran etexilat (150 mg hai lần mỗi ngày) với warfarin (INR đích 2,0-3,0) ở những bệnh nhân điều trị DVT cấp tính và/hoặc PE.

Mục tiêu chính của những nghiên cứu này là xác định liệu dabigatran có không thua kém so với warfarin hay không trong việc làm giảm xuất hiện của tiêu chí chính là một tổ hợp của triệu chứng tái phát DVT và/ hoặc PE và tử vong liên quan trong vòng 6 tháng điều trị cấp tính.

Trong nghiên cứu tổng hợp RE-COVER và RE-COVER II, tổng cộng có 5.153 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và 5.107 bệnh nhân được điều trị. Các biến cố được liệt kê tại thời điểm ban đầu: DVT – 68,5%, PE – 22,2%, PE và DVT – 9,1%. Các yếu tổ nguy cơ có tần xuất nhiều nhất là tiền sử DVT và/hoặc PE – 21,5%, phẫu thuật/tổn thương – 18,1%, suy tĩnh mạch – 17,6%, và kéo dài thời gian bất động – 14,6%. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân: tuổi trung bình là 54,8, nam giới 59,5%, Người da trắng 86,1%, người Châu Á 11,8%, Người da đen 2,1%. Bệnh tật đi kèm bao gồm: tăng huyết áp 35,5%, đái tháo đường 9,0%, bệnh mạch vành (CAD) 6,8% và loét dạ dày hoặc tá tràng 4,1%.

Thời gian điều trị dabigatran với liều cố định là 174,0 ngày mà không cần theo dõi đông máu. Đối với những bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng warfarin, thời gian trung vị trong khoảng

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nang cứng.

– Bảo quản

Bảo quản nguyên trong bao bì để tránh ẩm. Bảo quản không quá 30°C

Không đặt viên nang trong các hộp đựng thuốc hoặc các dụng cụ dùng để đựng thuốc, trừ khi các viên nang được giữ nguyên trong bao bì.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG.