Rối loạn máu và hệ bạch huyết.

Rất thường gặp: giảm bạch cầu.

Thường gặp: giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin.

Hiếm gặp: tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết.

Rất hiếm gặp: mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, bất sản đơn thuần dòng hồng cầu, thiếu máu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tăng hồng cầu lưới, thiếu máu tan máu.

Rối loạn hệ miễn dịch.

Hiếm gặp: rối loạn quá mẫn chậm đa cơ quan với sốt, phát ban, viêm mạch, bệnh hạch bạch huyết, giả u lympho, đau khớp, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, gan lách to, xét nghiệm chức năng gan bất thường và hội chứng ống mật biến mất (phá hủy và biến mất các ong mật trong gan) xảy ra trong nhiều sự kết hợp thuốc khác nhau. Các cơ quan khác cũng có thể bị ảnh hưởng (ví dụ phổi, thận, tụy, cơ tim, đại tràng).
Rất hiếm gặp: Phản ứng phản vệ, phù mạch, giảm gammaglobulin huyết

Rối loạn nội tiết

Thường gặp: phù, ứ dịch, tăng cân, giảm natri huyết và giảm áp lực thẩm thấu máu do tác dụng giống hormon chống bài niệu (ADH) dẫn đến những trường hợp hiếm gặp với ngộ độc nước kèm theo ngủ lịm, nôn, nhức đầu, tình trạng lú lẫn, các rối loạn thần kinh.

Rất hiếm gặp: tiết nhiều sữa, chứng vú to ở đàn ông.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Hiếm gặp: thiếu hụt folate, chán ăn

Rất hiếm gặp: rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính (rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp từng cơn và rối loạn chuyển hóa porphyrin hỗn hợp), rối loạn chuyển hóa porphyrin không cấp tính (rối loạn chuyển hóa porphyrin biểu hiện da muộn)

Rối loạn tâm thần

Hiếm gặp: ảo giác (thị giác hoặc thính giác), trầm cảm, gây hấn, kích động, bồn chồn, tình trạng lú lẫn

Rất hiếm gặp: kích hoạt chứng loạn tâm thần

Rối loạn hệ thần kinh

Rất thường gặp: mất điều hòa, chóng mặt, buồn ngủ

Thường gặp: song thị, nhức đầu

Ít gặp: cử động tự ý bất thường (ví dụ run, loạn giữ tư thế, loạn trương lực cơ, máy cơ), rung giật nhãn cầu

Hiếm gặp: rối loạn vận động, rối loạn cử động mắt, rối loạn phát âm (ví dụ loạn vận ngôn, nói lắp), múa giật-múa vờn, bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm, liệt nhẹ
Rất hiếm gặp: hội chứng ác tính do thuốc an thần, viêm màng não vô khuẩn với giật rung cơ và tăng bạch cầu ưa eosin ở ngoại biên, loạn vị giác

Rối loạn mắt

Thường gặp: rối loạn điều tiết (ví dụ nhìn mờ)

Rất hiếm gặp: đục thủy tinh thể, viêm kết mạc

Rối loạn tai và mê đạo

Rất hiếm gặp: rối loạn thính giác, ví dụ ù tai, tăng thính lực, giảm thính lực, thay đổi sự nhận biết độ cao của âm

Rối loạn tim

Hiếm gặp: rối loạn dẫn truyền tim

Rất hiếm gặp: loạn nhịp, blốc nhĩ thất với ngất, nhịp tim chậm, suy tim sung huyết, bệnh động mạch vành nặng thêm

Rối loạn mạch

Hiếm gặp: tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp

Rất hiếm gặp: trụy tuần hoàn, thuyên tắc mạch (ví dụ thuyên tắc phổi), viêm tĩnh mạch huyết khối.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Rất hiếm gặp: Quá mẫn phổi đặc trưng ví dụ bởi sốt, khó thở, viêm thành phế nang hoặc viêm phổi

Rối loạn tiêu hóa

Rất thường gặp: nôn, buồn nôn

Thường gặp: khô miệng; kích thích trực tràng có thể xảy ra với dạng thuốc đạn

Ít gặp: tiêu chảy, táo bón

Hiếm gặp: đau bụng

Rất hiếm gặp: viêm tụy, viêm lưỡi, viêm miệng

Rối loạn gan mật

Hiếm gặp: viêm gan ứ mật, viêm nhu mô gan (tế bào gan) hoặc viêm gan hỗn hợp, hội chứng ống mật biến mất, vàng da

Rất hiếm gặp: suy gan, bệnh gan u hạt

Rối loạn da và mô dưới da

Rất thường gặp: mề đay có thể nghiêm trọng, viêm da dị ứng

Ít gặp: viêm da tróc vảy

Hiếm gặp: lupus ban đỏ hệ thống, ngứa

Rất hiếm gặp: hội chứng Steven-Johnson*, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, ban đỏ đa dạng, ban đỏ nốt, rối loạn sắc tố, ban xuất huyết, mụn trứng cá, tăng tiết mồ hôi, rụng tóc, rậm lông

Rối loạn hệ cơ xương, mô liên kết và xương

Hiếm gặp: yếu cơ

Rất hiếm gặp: rối loạn chuyển hóa xương (giảm calci trong huyết tương và giảm 25-hydroxy-cholecalciferol trong máu) dẫn đến nhuyễn xương/loãng xương, đau khớp, đau cơ, co thắt cơ

Rối loạn thận và tiết niệu

Rất hiếm gặp: viêm ống thận kẽ, suy thận, suy giảm chức năng thận (ví dụ albumin niệu, huyết niệu, thiểu niệu và urê huyết/nitơ huyết tăng), bí tiểu, tiểu nhiều lần

Hệ sinh sản

Rất hiếm gặp: rối loạn chức năng tình dục/rối loạn chức năng cương, bất thường về sinh tinh trùng (với số lượng và/hoặc cử động của tinh trùng giảm)

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc

Rất thường gặp: mệt mỏi

Xét nghiệm

Rất thường gặp: tăng gamma-glutamyltransferase (do cảm ứng enzym gan), thường không có ý nghĩa lâm sàng

Thường gặp: tăng phosphatase kiềm trong máu

Ít gặp: tăng transaminase

Rất hiếm gặp: tăng áp suất trong mắt, tăng cholesterol huyết, tăng lipoprotein tỷ trọng cao, tăng triglycerid huyết. Xét nghiệm chức năng tuyến giáp bất thường: giảm L-Thyroxin (thyroxin tự do, thyroxin, tri-iodothyronin) và tăng hormon kích tuyến giáp trong máu, thường không có biểu hiện lâm sàng, tăng prolactin huyết.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ.

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.

Chỉ nên dùng Tegretol dưới sự giám sát y khoa. Tegretol chỉ nên được kê đơn sau khi đánh giá kỹ lợi ích và nguy cơ và dưới sự theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có tiền sử về tổn thương tim, gan hoặc thận, có các phản ứng phụ về huyết học đối với các thuốc khác, hoặc tiến trình điều trị bằng Tegretol bị gián đoạn.

Tác dụng về huyết học

Mất bạch cầu hạt và thiếu máu bất sản có liên quan với Tegretol, tuy nhiên do tỷ lệ các tình trạng này rất thấp nên khó ước lượng nguy cơ có ý nghĩa đối với Tegretol. Nguy cơ chung trong nhóm bệnh nhân chưa được điều trị nói chung được ước tính là 4,7 người/1.000.000/ năm đối với mất bạch cầu hạt và 2 người/1.000.000/năm đối với thiếu máu bất sản.

Giảm số lượng tiểu cầu hoặc bạch cầu tạm thời hoặc kéo dài xảy ra từ thỉnh thoảng đến thường xuyên liên quan với việc dùng Tegretol.Tuy nhiên, trong đa số trường hợp, những tác dụng này thoáng qua và không chắc là dấu hiệu khởi phát thiếu máu bất sản hoặc mất bạch cầu hạt. Tuy nhiên, cần thực hiện việc đếm số lượng huyết cầu toàn bộ, kể cả tiểu cầu trước khi điều trị (và có thể cả hồng cầu lưới và sắt huyết thanh) lúc ban đầu và định kỳ sau đó.

Nếu số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu thấp rõ hoặc giảm rõ trong thời gian điều trị, cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và đếm huyết cầu toàn bộ. Phải ngừng Tegretol nếu có bất kỳ dấu hiệu nào về suy tủy xương đáng kể.

Bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm độc sớm đối với vấn để về huyết học có thể xảy ra, cũng như các triệu chứng về

phản ứng da hoặc phản ứng gan. Nếu có các phản ứng như sốt, đau họng, nổi ban, loét miệng, dễ bị bầm tím, đốm xuất huyết hoặc ban xuất huyết, bệnh nhân nên đến hỏi ý kiến bác sĩ ngay lập tức.

Phản ứng da nghiêm trọng

Các phản ứng da nghiêm trọng, bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN, còn được gọi là hội chứng Lyell) và hội chứng Stevens-Johnson (SJS) đã được báo cáo rất hiếm gặp với Tegretol. Bệnh nhân bị phản ứng da nghiêm trọng có thể phải nhập viện, vì các tình trạng này có thể đe dọa tính mạng và có thể gây tử vong. Hầu hết các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc (SJS/TEN) xuất hiện trong vài tháng đầu điều trị bằng Tegretol. Những phản ứng này được ước tính xảy ra ở 1-6/ 10.000 người sử dụng mới ở các nước có dân số chủ yếu là người da trắng. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý xảy ra các phản ứng da nghiêm trọng (ví dụ hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell/hoại tử biểu bì nhiễm độc), phải ngừng dùng Tegretol ngay lập tức và nên xem xét điều trị thay thế.

Dược gen học (Pharmacogenomics)

Có bằng chứng ngày càng tăng về vai trò của các allele khác nhau của kháng
nguyên bạch cầu người (HLA) làm cho bệnh nhân dễ bị các phản ứng bất lợi
qua trung gian miễn dịch.

Liên quan với HLA-B*1502

Các nghiên cứu hồi cứu ở những bệnh nhân có nguồn gốc người Hán Trung
Quốc và Thái Lan đã tìm thấy mối tương quan mạnh giữa các phản ứng da trong trường hợp hội chứng Stevens-Johnson (SJS)/hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) liên quan với carbamazepine và sự hiện diện của allele kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-B*1502 ở những bệnh nhân này. Tẩn suất của allele HLA-B*1502 trong khoảng từ 2 – 12% ở các nhóm dân số người Hán Trung Quốc và khoảng 8% ở các nhóm dân số Thái Lan. Tỷ lệ hội chứng Stevens-Johnson cao hơn (hiếm gặp hơn là rất hiếm gặp) đã được bao cáo ở một số nước châu Á (ví dụ Taiwan, Malaysia và Philippines) trong đó có một tẩn suất allele HLA-B*1502 cao hơn trong các nhóm dân số (ví dụ trên 15% ở các nhóm dân số Philippines và một số nhóm dân số Malaysia). Tần suất allele lên đến khoảng 2% đã được báo cáo ở Hàn Quốc và khoảng 6% đã được báo cáo ở Ấn Độ.Tán suat allele HLA-B*1502 không đáng kể ở những người gốc châu Âu, một số người dân châu Phi, người Mỹ địa phương, các nhóm dân số người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha được lấy mẫu và người Nhật (< 1%). Các tần suất allele được liệt kê ở đây đại diện cho tỷ lệ nhiễm sắc thể trong nhóm dân số đặc thù mang allele được quan tâm, có nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân mang một bản sao của allele nay trên ít nhất một trong hai nhiễm sắc thể của họ (tức la “tần suất người mang”) cao gần gấp hai lần tần suất allele. Vì vậy, tỷ lệ bệnh nhân có thể có nguy cơ gần gấp hai lần tần suất allele.

Nên xem xét thử nghiệm về sự hiện diện của allele HLA-B*1502 ở những bệnh nhân có tổ tiên ở trong các nhóm dân số có nguy cơ về mặt di truyền trước khi khởi đầu điều trị bằng Tegretol (xem Thông tin cho nhân viên y tế dưới đây). Nên tránh sử dụng Tegretol ở những bệnh nhân mà kết quả xét nghiệm tìm thấy là dương tính với HLA-B*1502 trừ khi lợi ích cao hơn rõ rệt so với nguy cơ. HLA-B*1502 có thể là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc (SJS/TEN) ở bệnh nhân người Trung Quốc đang dùng các thuốc chống động kinh khác có liên quan với hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc. Vì vậy nên xem xét tránh sử dụng những thuốc khác có liên quan với hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc ở những bệnh nhân có HLA-B*1502 dương tính, khi các liệu pháp thay thế là tương đương chấp nhận
được theo cách khác. Nói chung, không khuyến cáo sàng lọc cho những bệnh nhân của các nhóm dân số có tỷ lệ HLA-B*1502 thấp. Việc sàng lọc thường không được khuyến cáo đối với bất kỳ người nào hiện đang sử dụng Tegretol vì nguy cơ hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc chủ yếu giới hạn trong vài tháng đầu điều trị, bất kể tình trạng HLA-B*1502.

Việc xác định những người mang allele HLA-B*1502 và tránh điều trị bằng carbamazepine ở những người này đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ bị hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc gây ra do carbamazepine.

Liên quan với HLA-A*3101

Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-A*3101 có thể là một yếu tố nguy cơ làm phát triển các phản ứng phụ ở da như hội chứng Stevens-johnson (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), phát ban do thuốc kèm tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) và ban dát sần. Các nghiên cứu hồi cứu liên quan đến toàn bộ bộ gen ở các nhóm dân số người Nhật và Bắc Âu đã báo cáo mối liên quan giữa các phản ứng da nghiêm trọng (hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phát ban do thuốc kèm tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân, ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính và ban dát sần) liên quan với việc sử dụng carbamazepine và sự hiện diện của allele HLA-A*3101 ở những bệnh nhân này.

Tần suất allele HLA-A*3101 rất thay đổi giữa các nhóm chủng tộc, khoảng 2-5% ở các nhóm dân số châu Âu và khoảng 10% ở dân số người Nhật. Tần suất của allele này ước tính dưới 5% ở phần lớn nhóm dân số người châu Úc, châu Á, châu Phi và Bắc Mỹ với một số trường hợp ngoại lệ trong vòng 5-12%. Tần suất trên 15% được ước tính trong một số nhóm chủng tộc ở Nam Mỹ (Argentina và Brazil), Bắc Mỹ (US Navajo, Sioux, và Mexico Sonora Seri), miền nam Ấn Độ (Tamil Nadu) và từ 10%-15% ở các chủng tộc địa phương khác trong cùng những vùng này.

Các tần suất allele được liệt kê ở đây đại diện cho tỷ lệ nhiễm sắc thể trong nhóm dân số đặc thù mang allele được quan tâm, có nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân mang một bản sao của của allele này trên ít nhất một trong hai nhiễm sắc thể của họ (tức là “tần suất người mang”) cao gần gấp hai lần tần suất allele. Vì vậy, tỷ lệ bệnh nhân có thể có nguy cơ gần gấp hai lần tần suất allele.

Nên xem xét thử nghiệm về sự hiện diện của allele HLA-A*3101 ở những bệnh nhân có tổ tiên ở trong các nhóm dân số có nguy cơ về mặt di truyền (ví dụ những bệnh nhân thuộc các nhóm dân số người Nhật và người da trắng, bệnh nhân thuộc các nhóm dân số người Mỹ bản xứ, các nhóm dân số người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, người miển nam Ấn Độ và người gốc Ả Rập) trước khi khởi đầu điều trị bằng Tegretol (xem Thông tin cho nhân viên y tế dưới đây). Nên tránh sử dụng Tegretol cho bệnh nhân phát hiện dương tính với HLA-A*3101 trừ khi lợi ích cao hơn rõ rệt so với nguy cơ. Nói chung, không khuyến cáo sàng lọc cho bất kỳ người nào hiện đang sử dụng Tegretol vì nguy cơ hội chứng Stevens-Johnson/ hoại tử biểu bì nhiễm độc chủ yếu giới hạn trong vài tháng đầu điều trị, bất kể tình trạng HLA-A*3101.

Hạn chế của việc sàng lọc di truyền

Kết quả sàng lọc di truyền phải không bao giờ thay thế cho sự cảnh giác thích hợp trên lâm sàng và kiểm soát bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân người châu Á dương tính đối với HLA-B*1502 và được điều trị bằng Tegretol sẽ không phát triển hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc và những bệnh nhân âm tính đối với HLA-B*1502 ở bất kỳ chủng tộc nào có thể vẫn phát triển hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc. Tương tự, nhiều bệnh nhân dương tính đối với HLA-A*3101 và được điều trị bằng Tegretol sẽ không phát triển hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), phat ban do thuốc kèm tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) hoặc ban dát sần và những bệnh nhân âm tính đối với HLA-A*3101 ở bất kỳ chủng tộc nào có thể vẫn phát triển những phản
ứng phụ ở da nghiêm trọng này. Vai trò của các yếu tố có thể có khác trong sự phát triển những phản ứng bất lợi ở da nghiêm trọng và sự mắc phải những phản ứng bất lợi ở da nghiêm trọng này như liều thuốc chống động kinh, sự tuân thủ dùng thuốc, thuốc dùng đồng thời, các bệnh đi kèm và mức độ theo dõi về da chưa được nghiên cứu.

Thông tin cho nhân viên y tế

Nếu thực hiện thử nghiệm về sự hiện diện của allele HLA-B*1502, khuyến cáo “xác định genotype HLA-B*1502” với độ phân giải cao.Thử nghiệm là dương tính nếu phát hiện một hoặc hai allele HLA-B*1502 và thử nghiệm là âm tính nếu không phát hiện allele HLA-B*1502. Tương tự, nếu thực hiện thử nghiệm về sự hiện diện của allele HLA-A*3101, khuyến cáo “xác định genotype HLA-A*3101” với độ phân giải cao tương ứng. Thử nghiệm là dương tính nếu phát hiện một hoặc hai allele HLA- A*3101 và thử nghiệm là âm tính nếu không phát hiện allele HLA- A*3101.

Các phản ứng khác ở da

Các phản ứng da nhẹ như ban da rải rác hoặc ban da dạng dát sần cũng có thể xảy ra, hầu hết đều thoáng qua và không nguy hiểm. Những phản ứng này biến mất trong vòng vài ngày hoặc vài tuần hoặc trong quá trình điều trị liên tục hoặc sau khi giảm liều. Tuy nhiên, vì có thể khó phân biệt các dấu hiệu sớm của các phản ứng da nghiêm trọng hơn với các phản ứng nhẹ thoáng qua, bệnh nhân cần phải được giám sát chặt chẽ và xem xét ngừng thuốc ngay lập tức nếu phản ứng nặng thêm khi tiếp tục sử dụng thuốc.

A’lele HLA-A*3101 được tìm thấy liên quan với các phản ứng bất lợi ở da ít nghiêm trọng hơn do dùng carbamazepine và có thể dự đoán nguy cơ của những phản ứng này do dùng carbamazepine như hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật hoạch phát ban không nghiêm trọng (phát ban dát sần). Tuy nhiên, allele HLA-B*i 502 không được tìm thấy dự đoán nguy cơ các phản ứng da nói trên.

Quá mẫn

Tegretol có thể gây ra các phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban do thuốc kèm tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS), rối loạn quá mẫn chậm đa cơ quan với sốt, phát ban, viêm mạch, bệnh hạch bạch huyết, giả u lympho, đau khớp, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, gan lách to, xét nghiệm chức năng gan bất thường và hội chứng ống mật biến mất (phá hủy và biến mất các ống mật trong gan) có thể xảy ra trong nhiều sự kết hợp thuốc khác nhau. Các cơ quan khác cũng có thể bị ảnh hưởng (ví dụ phổi, thận, tụy, cơ tim, đại tràng). (Xem phẩn CÁC PHẢN ỨNG PHỤ CỦA THUỐC).

Allele HLA-A*3101 đã được tìm thấy có liên quan với sự xuất hiện hội chứng quá mẫn, bao gồm ban dát sần.

Cần thông báo cho các bệnh nhân bị các phản ứng quá mẫn với carbamazepine rằng có khoảng 25-30% số bệnh nhân này có thể có phản ứng quá mẫn với oxcarbazepine (Trileptal).

Quá mẫn chéo có thể xảy ra giữa carbamazepine và phenytoin.

Nói chung, nếu các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý xảy ra phản ứng quá mẫn, phải ngừng dùng Tegretol ngay lập tức.

Cơn động kinh

Cần thận trọng khi dùng Tegretol cho những bệnh nhân bị các cơn động kinh
hỗn hợp bao gồm vắng ý thức, điển hình hoặc không điển hình. Trong tất cả tình trạng này, Tegretol có thể làm cơn động kinh nặng thêm. Trong trường hợp cơn động kinh nặng thêm, phải ngừng dùng Tegretol.

Có thể xảy ra tăng tần suất cơn động kinh trong khi chuyển từ công thức dạng uống sang dạng thuốc đạn.

Chức năng gan

Phải tiến hành đánh giá chức năng gan lúc khởi đầu điều trị và định kỳ trong thời gian điều trị bằng Tegretol, đặc biệt là ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan và ở bệnh nhân cao tuổi. Phải ngừng thuốc ngay trong trường hợp rối loạn chức năng gan nặng thêm hoặc bệnh gan tiến triển.

Chức năng thận

Khuyến cáo xét nghiệm phân tích nước tiểu toàn phần và kiểm tra nitơ urê máu (BUN) lúc khởi đầu điều trị và định kỳ.

Giảm natri huyết

Giảm natri huyết đã được biết xảy ra với carbamazepine. Ở những bệnh nhân có các tình trạng bệnh về thận từ trước liên quan với natri thấp hoặc những bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc làm giảm natri (ví dụ thuốc lợi tiểu, các thuốc liên quan với sự tiết hormon chống bài niệu (ADH) không thích hợp), nên đo nồng độ natri trước khi khởi đầu điều trị bằng carbamazepine. Sau đó, nên đo nồng độ natri sau khoảng 2 tuần rồi ở các khoảng cách mỗi tháng cho 3 tháng đầu của liệu trình hoặc theo nhu cầu lâm sàng. Đặc biệt những yếu tố nguy cơ này có thể xảy ra đối với bệnh nhân cao tuổi. Nếu quan sát thấy giảm natri huyết, hạn chế nước là biện pháp chống lại quan trọng nếu được chỉ định trên lâm sàng.

Thiểu năng tuyến giáp

Carbamazepine có thể làm giảm nồng độ hormon tuyến giáp trong huyết thanh thông qua sự cảm ứng enzym, có thể cần tăng liều của liệu pháp thay thế hormon tuyến giáp ở bệnh nhân bị thiểu năng tuyến giáp. Vì vậy theo dõi chức năng tuyến giáp được đề nghị để điều chỉnh liều của liệu pháp thay thế hormon tuyến giáp.

Tác dụng kháng cholinergic

Tegretol cho thấy có hoạt tính kháng cholinergic nhẹ. Vì vậy bệnh nhân bị tăng áp suất nội nhãn và bí tiểu nên được theo dõi chặt chẽ trong thời gian điều trị (xem phần CÁC PHẢN ỨNG PHỤ CỦA THUỐC).

Tác dụng về tâm thần

Cần lưu ý khả năng kích hoạt chứng loạn tâm thần tiềm tàng và ở bệnh nhân
cao tuổi là lú lẫn và kích động.

Ý nghĩ tự tử và hành vi tự tử

Đã có báo cáo vể ý nghĩ tự tử và hành vi tự tử ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh trong một số chỉ định. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược của các thuốc chống động kinh đã cho thấy tăng nhẹ nguy cơ về ý nghĩ tự tử và hành vi tự tử. Chưa rõ cơ chế của nguy cơ này.

Vì vậy cần phải theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu của ý nghĩ tự tử và hành vi tự tử và nên xem xét điều trị thích hợp. Nên khuyên bệnh nhân (và người chăm sóc bệnh nhân) nên xin tư vấn y tế nếu xuất hiện ý nghĩ tự tử hoặc hành vi tự tử.

Tác dụng về nội tiết

Chảy máu giữa chu kỳ đã được báo cáo ở phụ nữ dùng Tegretol trong khi đang dùng thuốc tránh thai nhóm hormon. Độ tin cậy của thuốc tránh thai hormon có thể bị ảnh hưởng bất lợi bởi Tegretol, nên khuyên các phụ nữ có khả năng mang thai xem xét sử dụng các dạng tránh thai khác trong khi đang dùng Tegretol.

Theo dõi các nồng độ trong huyết tương

Mặc dù sự tương quan giữa liều dùng và nồng độ carbamazepine trong huyết tương và giữa các nồng độ trong huyết tương và hiệu quả lâm sàng hoặc khả năng dung nạp là hơi kém, việc theo dõi các nồng độ trong huyết tương có thể hữu ích trong các trường hợp sau: tăng đột ngột về tần suất cơn động kinh/kiểm tra sự tuân thủ của bệnh nhân, trong thời kỳ mang thai, khi điều trị cho trẻ em hoặc thiếu niên; nghi ngờ rối loạn hấp thu; nghi ngờ nhiễm độc khi dùng hơn một thuốc (xem phẩn TƯƠNG TÁC THUỐC).

Tác dụng khi giảm liều và ngừng thuốc

Ngừng đột ngột Tegretol có thể làm khởi phát cơn động kinh, vì vậy cần ngừng thuốc dần dần trong thời gian 6 tháng. Nếu phải ngừng Tegretol đột ngột ở bệnh nhân bị động kinh, việc chuyển sang dùng một hợp chất chống động kinh mới nên được thực hiện bằng một loại thuốc phù hợp.

Tương tác thuốc

Dùng đồng thời thuốc ức chế CYP3A4 hoặc thuốc ức chế epoxid hydrolase với carbamazepine clb thể gây ra các phản ứng bất lợi (tăng nồng độ carbamazepine hoặc carbamazepine -10,11 epoxid trong huyết tương theo thứ tự tương ứng). Nên điều chỉnh liều Tegretol cho phù hợp và/hoặc theo dõi nồng độ trong huyết tương. Dùng đồng thời thuốc gây cảm ứng CYP3A4 với carbamazepine có thể làm giảm nồng độ carbamazepine trong huyết tương và hiệu quả điều trị của nó, trong khi ngừng dùng thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ carbamazepine trong huyết tương. Có thể phải điều chỉnh liều Tegretol.

Carbamazepine là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 và các hệ thống enzyme pha I và pha II khác ở gan, vì vậy có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng đồng thời được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 bằng cách cảm ứng sự chuyển hóa của những thuốc này (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

Cần cảnh báo cho bệnh nhân nữ có khả năng mang thai rằng việc dùng đồng
thời Tegretol với các thuốc tránh thai hormon có thể làm mất hiệu quả của loại thuốc tránh thai này (xem phần PHỤ NỮ CÓ KHẢ NĂNG MANG THAI, PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN). Khuyến cáo sử dụng các dạng tránh thai thay thế không phải hormon khi đang sử dụng Tegretol.

Lái xe và vận hành máy móc

Khả năng phản ứng của bệnh nhân có thể bị giảm do tình trạng bệnh dẫn đến
các cơn động kinh và các phản ứng bất lợi bao gồm chóng mặt, buồn ngủ, mất điều hòa, song thị, giảm điều tiết và nhìn mờ đã được báo cáo với Tegretol, đặc biệt vào lúc bắt đầu điều trị hoặc liên quan với việc chỉnh liều. Vì vậy bệnh nhân cần thận trọng thích đáng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Các tá dược đặc biệt

Hỗn dịch uống Tegretol chứa parahydroxybenzoat là chất có thể gây ra các phản ứng dị ứng (có thể là dị ứng chậm). Nó còn chứa sorbitol, vì vậy không nên dùng cho bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp fructose.

– Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai

Con của những người mẹ bị bệnh động kinh đã được biết là dễ có các rối loạn phát triển, kể cả dị tật. Mặc dù còn thiếu bằng chứng quyết định từ các nghiên cứu có đối chứng với đơn trị liệu bằng carbamazepine, đã có báo cáo vé các rối loạn phát triển và dị tật, bao gồm tật nứt đốt sống và cũng có các dị tật bẩm sinh khác, ví dụ khuyết tật sọ mặt, dị tật tim mạch, tật lỗ tiểu thấp và các dị tật bao gồm các hệ cơ quan khác nhau đã được báo cáo liên quan với việc sử dụng Tegretol. Dựa trên dữ liệu trong một chương trình lưu trữ dữ kiện phụ nữ mang thai ở Bắc Mỹ, tỷ lệ dị tật bẩm sinh nặng, được định nghĩa là một bất thường về cấu trúc có tầm quan trọng về mặt ngoại khoa, nội khoa hoặc thẩm mỹ, được chẩn đoán trong vòng 12 tuần sau sinh là 3,0% (khoảng tin cậy (Cl) 95% 2,1 – 4,2%) trong số những người mẹ sử dụng đơn trị liệu bằng carbamazepine trong 3 tháng đầu của thai kỳ và 1,1% (khoảng tin cậy 95% 0,35 – 2,5%) trong số những phụ nữ mang thai không sử dụng bất kỳ thuốc chống động kinh nào (nguy cơ tương đối 2,7, khoảng tin cậy 95% 1,1 – 7,0).

Cần lưu ý đến những điều sau đây:

Những phụ nữ mang thai bị động kinh cần được điều trị với sự thận trọng đặc biệt.

Nếu người phụ nữ đang dùng Tegretol có thai hoặc dự định có thai, hoặc nếu việc có bắt đầu điều trị Tegretol phát sinh trong khi có thai, phải cân nhắc kỹ giữa lợi ích dự tính khi dùng thuoc so với nguy cơ có thể có, đặc biệt là trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

Ở những phụ nữ có khả năng mang thai, bất cứ khi nào có thể, nên kê đơn Tegretol dưới dạng đơn trị liệu, vì tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở con của những phụ nữ được điều trị kết hợp các thuốc chống động kinh cao hơn so với ở con của, những phụ nữ được dùng các thuốc riêng rẽ dưới dạng đơn trị liệu. Nguy cơ dị tật sau khi sử dụng carbamazepine dưới dạng đa trị liệu có thể thay đổi tùy thuộc vào các loại thuốc đặc hiệu được sử dụng và có thể cao hơn ở dạng phối hợp đa trị liệu có bao gồm valproate.

– Khuyến cáo nên dùng liều thấp nhất mà có hiệu quả và theo dõi nồng độ trong huyết tương. Có thể duy trì nồng độ trong huyết tương ở mức thấp của phạm vi điều trị 4 – 12 microgam/ml miễn là duy trì được sự kiểm soát cơn động kinh. Có bằng chứng cho thấy nguy cơ dị tật với carbamazepine có thể phụ thuộc liều dùng tức là với liều < 400mg/ngày, tỷ lệ dị tật thấp hơn so với các liều carbamazepine cao hơn.

– Bệnh nhân phải được tư vấn về khả năng tăng nguy cơ dị tật và được cung cấp cơ hội sàng lọc trước khi sinh.

– Trong thời kỳ mang thai, không được gián đoạn việc điều trị bằng một thuốc chống động kinh có hiệu quả vì sự tăng nặng bệnh sẽ có hại cho cả người mẹ và thai nhi.

Theo dõi và phòng ngừa

Thiếu hụt acid folic đã được biết xảy ra trong khi có thai. Đã có báo cáo là các thuốc chống động kinh làm nặng thêm sự thiếu acid folic. Sự thiếu hụt này có thể góp phần làm tăng tỷ lệ khuyết tật bẩm sinh ở con của những phụ nữ động kinh được điều trị. Vì vậy khuyến cáo bổ sung acid folic trước và trong thời kỳ mang thai.

Ở trẻ sơ sinh

Để phòng ngừa các rối loạn chảy máu ở con, cũng có khuyến cáo dùng vitamin K, cho người mẹ trong các tuần cuối của thai kỳ cũng như cho trẻ sơ sinh.

Đã có một vài trường hợp co giật ở trẻ sơ sinh và/hoặc suy hô hấp liên quan với việc người mẹ sử dụng Tegretol và các thuốc chống động kinh khác đồng thời. Một vài trường hợp nôn, tiêu chảy và/hoặc giảm bú ở trẻ sơ sinh cũng đã được báo cáo liên quan với việc người mẹ sử dụng Tegretol. Những phản ứng này có thể đại diện cho hội chứng ngưng thuốc ở trẻ sơ sinh.

Phụ nữ có khả năng mang thai và các biện pháp tránh thai

Do sự cảm ứng enzym, Tegretol có thể dẫn đến mất hiệu quả điều trị của các thuốc tránh thai dạng uống chứa oestrogen và/hoặc progesteron. Nên khuyên các phụ nữ có khả nang mang thai sử dụng các phương pháp tránh thai khác
trong khi đang điều trị bằng Tegretol.

Phụ nữ cho con bú

Carbamazepine đi vào sữa mẹ (khoảng 25 – 60% nồng độ trong huyết tương). Cần cân nhắc lợi ích của việc cho con bú so với khả năng có các tác dụng bất lợi không đáng kể xảy ra cho trẻ. Những người mẹ đang dùng Tegretol có thể cho con bú, miễn là trẻ được theo dõi về các phản ứng bất lợi có thể có (ví dụ buồn ngủ quá mức, phản ứng dị ứng da). Đã có một số báo cáo về viêm gan ứ mật ở trẻ sơ sinh phơi nhiễm carbamazepine trong thời kỳ trước khi sinh và/hoặc trong khi cho con bú. Vì vậy trẻ sơ sinh bú mẹ của những người mẹ được điều trị bằng carbamazepine phải được theo dõi cẩn thận đối với các tác dụng bất lợi về gan mật.

Khả năng sinh sản

Đã có báo cáo các trường hợp rất hiếm gặp về suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới và/hoặc sinh tinh trùng bất thường.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Khả năng phản ứng của bệnh nhân có thể bị giảm do tình trạng bệnh dẫn đến các cơn động kinh và các phản ứng bất lợi bao gồm chóng mặt, buổn ngủ, mất điều hòa, song thị, giảm điều tiết và nhìn mờ đã được báo cáo với Tegretol, đặc biệt vào lúc bắt đầu điều trị hoặc liên quan với việc chỉnh liều. Vì vậy bệnh nhân cẩn thận trọng thích đáng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

– Tương tác thuốc

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) là enzym chủ yếu xúc tác sự tạo thành chất chuyển hoá carbamazepine-10,11-epoxid. Dùng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4 có thể dẫn đến tăng nồng độ carbamazepine trong huyết tương, có thể gây ra các phản ứng bất lợi. Dùng đồng thời với thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng tốc độ chuyển hóa carbamazepine, vì vậy dẫn đến khả năng giảm nồng độ carbamazepine trong huyết thanh và giảm hiệu quả điều trị.Tương tự, ngừng dùng thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm giảm tốc độ chuyển hóa carbamazepine dẫn đến tăng nồng độ carbamazepine trong huyết tương.

Carbamazepine là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 và hệ enzyme khác pha I và II ở gan, vì vậy có thể làm giảm nóng độ trong huyết tương của các thuốc dùng đồng thời được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 do cảm ứng sự chuyển hóa của chúng.

Epoxid hydrolase ở microsom người đã được xác định là enzym chịu trách nhiệm về sự tạo thành dẫn xuất 10,11-transdiol từ carbamazepine-10,11 epoxid. Dùng đồng thời với thuốc ức chế epoxid hydrolase ở microsom người có thể dẫn đến tăng nồng độ carbamazepine-10,11 epoxid trong huyết tương.

Các tương tác dẫn đến chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng Tegretol kết hợp với thuốc ức chế monoamine-oxidase (MAOI); trước khi dùng Tegretol phải ngừng thuốc ức chế MAO trong ít nhất 2 tuần hoặc lâu hơn nếu tình trạng lâm sàng cho phép (xem phần CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Các thuốc có thể làm tăng nồng độ carbamazepine trong huyết tương

Vì nồng độ carbamazepine trong huyết tương tăng có thể dẫn đến các phản ứng bất lợi (ví dụ chóng mặt, buồn ngủ, mất điều hòa, song thị), cần điều chỉnh liều Tegretol cho phù hợp và/hoặc theo dõi nồng độ trong huyết tương khi dùng đồng thời với các chất được mô tả dưới đây:

Thuốc giảm đau, chống viêm: dextropropoxyphen, ibuprofen.

Androgen: danazol.

Kháng sinh: các kháng sinh nhóm macrolid (ví dụ erythromycin, troleandomycin, josamycin, clarithromycin), ciprofloxacin.

Thuốc chống trầm cảm: có thể là desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon, paroxetin, trazodon, viloxazin.

Thuốc chống động kinh: stiripentol, vigabatrin.

Thuốc kháng nấm: các azol (ví dụ itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Các thuốc chống động kinh thay thế có thể được khuyến cáo ở bệnh nhân được điều trị bằng voriconazol hoặc itraconazol.

Thuốc kháng histamin: loratadin, terfenadin.

Thuốc chống loạn thần: olanzapin.

Thuốc chống lao: isoniazid.

Thuốc chống virus: các thuốc ức chế protease để điều trị virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) (ví dụ: ritonavir).

Thuốc ức chế anhydrase carbonic: acetazolamid.

Thuốc trị bệnh tim mạch: diltiazem, verapamil.

Thuốc trị bệnh đường tiêu hóa: có thể là cimetidin, omeprazol.

Thuốc giãn cơ: oxybutynin, dantrolen.

Thuốc ức chế ngưng kết tiểu cầu: ticlopidin.

Các tương tác khác: nước bưởi, nicotinamid (chỉ với liều cao).

Các thuốc có thể làm tăng nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính carpamazepine-10, 11-epoxid trong huyết tương.

Vì nồng độ carbamazepine-10,11-epoxid trong huyết tương tăng có thể dẫn đến các phản ứng bất lợi (ví dụ chóng mặt, buồn ngủ, mất điều hòa, song thị), cẩn điều chỉnh liều Tegretol cho phù hợp và/hoặc theo dõi nồng độ trong huyết tương khi dùng đồng thời với các chất được mô tả dưới đây:

Loxapin, quetiapin, primidon, progabid, acid valproic, valnoctamid và valpromid.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ carbamazepine trong huyết tương

Liều Tegretol có thể phải được điều chỉnh khi dùng đồng thời với các chất được mô tả dưới đây:

Thuốc chống động kinh: felbamat, methsuximid, oxcarbazepin, phenobarbital, phensuximid, phenytoin (để tránh ngộ độc phenytoin và nồng độ carbamazepine dưới mức điều trị, khuyến cáo điều chỉnh nồng độ phenytoin trong huyết tương còn 13microgam/ml trước khi dùng thêm carbamazepine vào điều trị), fosphenytoin, primidon, và mặc dù các dữ liệu trái ngược một phẩn, cũng có thể là clonazepam.

Thuốc chống khối u tân sinh: cisplatin hoặc doxorubicin

Thuốc chống lao: rifampicin.

Thuốc giãn phế quản hoặc thuốc trị hen: theophyllin, aminophyllin.

Thuốc da liễu: isotretinoin.

Các tương tác khác: các chế phẩm dược thảo chứa cỏ St John’s wort (Hypericum perforatum).

Ảnh hưởng của Tegretol trên nồng độ trong huyết tương của các thuốc
dùng đồng thời

Carbamazepine có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương, hoặc ngay cả làm mất hoạt tính của một số thuốc. Có thể cần phải điều chỉnh liều dùng của các thuốc sau đây theo các yêu cầu trên lâm sàng:

Thuốc giảm đau, chống viêm: buprenorphin, methadon, paracetamol (dùng dài hạn carbamazepine và paracetamol (acetaminophen) có thể liên quan với độc tính đối với gan), phenazon (antipyrin), tramadol.

Kháng sinh: doxycydin, rifabutin.

Thuốc chống đông: các thuốc chống đông dạng uống (ví dụ warfarin,
phenprocoumon, dicoumarol và acenocốumarốl).

Thuốc chống trầm cảm: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, thuốc chống trầm cảm 3 vòng (ví dụ imipramin, amitriptylin, nortriptylin, domipramin).

Thuốc chống nôn: aprepitant

Thuốc chống động kinh: clobazam, clonazepam, ethosuximid, felbamat,
lamotrigin, oxcarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, acid valproic, zonisamid. để tránh ngộ độc phenytoin và nồng độ carbamazepine dưới mức điều trị, khuyến cáo điều chỉnh nồng độ phenytoin trong huyết tương còn 13 microgam/ ml trước khi dùng thêm carbamazepine vào điều trị. Đã có báo cáo hiếm gặp về tăng nồng độ mephenytoin trong huyết tương.

Thuốc kháng nấm: itraconazol, voriconazol. Các thuốc chống động kinh thay thế có thể được khuyến cáo ở bệnh nhân được điều trị bằng voriconazol hoặc itraconazol.

Thuốc trị giun: praziquantel, albendazol.

Thuốc chống khối u tân sinh: imatinib, cydophosphamid, lapatinib, temsirolimus.

Thuốc chống loạn thần: dozapin, haloperidol và bromperidol, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Thuốc chống virus: các thuốc ức chế protease để điều trị virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) (ví dụ: indinavir, ritonavir, saquinavir).

Thuốc chống lo âu: alprazolam, midazolam.

Thuốc giãn phế quản hoặc thuốc trị hen: theophyllin.

Thuốc tránh thai: thuốc tránh thai hormon (nên xem xét các phương pháp tránh thai thay thế).

Thuốc trị bệnh tim mạch: thuốc chẹn kênh calci (nhóm dihydropyridin) ví dụ
felodipin, digoxin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin.

Corticosteroid: các corticosteroid (ví dụ prednisolon, dexamethason).

Thuốc ức chế miễn dịch: cyclosporin, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Thuốc tuyến giáp: levothyroxin.

Các tương tác khác: các sản phẩm chứa oestrogen và/hoặc progesteron.

Các sự kết hợp cần xem xét

Đã có báo cáo việc dùng đồng thời carbamazepine và levetiracetam làm tăng độc tính do carbamazepine.

Đã có báo cáo việc dùng đồng thời carbamazepine và isoniazid làm tăng độc tính đối với gan do isoniazid.

Dùng kết hợp carbamazepine với lithium hoặc metodopramid, và dùng kết hợp carbamazepine với thuốc an thần (haloperidol, thioridazin) có thể dẫn đến tăng các phản ứng bất lợi về thần kinh (đối với sự kết hợp sau các thuốc thậm chí chỉ có “nồng độ ở mức điều trị trong huyết tương”).

Dùng đồng thời Tegretol và một số thuốc lợi tiểu (hydrochlorothiazid, furosemid) có thể dẫn đến giảm natri huyết triệu chứng.

Carbamazepine có thể đối kháng tác dụng của các thuốc giãn cơ không khử cực (ví dụ pancuronium). Có thể cần phải tăng liều dùng của những thuốc này và nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để có phục hồi sau sự phong bế thần kinh-cơ nhanh hơn mong đợi.

Carbamazepine, giống như các thuốc hoạt hóa tâm thần khác, có thể làm giảm sự dung nạp rượu. Vì vậy nên khuyên bệnh nhân kiêng rượu.

Can thiệp vào xét nghiệm huyết thanh học

Do sự can thiệp, Carbamazepine có thể dẫn đến nồng độ perphenazin dương tính giả trong phân tích bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).

Carbamazepine và chất chuyển hóa 10,11-epoxid có thể dẫn đến nồng độ chất chống trầm cảm 3 vòng dương tính giả trong phương pháp thử nghiệm miễn dịch huỳnh quang phân cực.