1. Thành phần

• Thành phần hoạt chất: Mỗi viên EZENSTATIN 10/10 chứa 10 mg ezetimib và 10 mg atorvastatin (dưới dạng atorvastatin calci).
• Thành phần tá dược: DC.Lactose, Microcrystallin cellulose 112, Natri starch glycolat, Colloidal silicon dioxid, Magnesi stearat, Hydroxypropyl methylcellulose 606, Titan dioxid, Polyethylen glycol 6000, Talc, Polysorbat 80.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Dự phòng biến cố tim mạch ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành có tiền sử của hội chứng mạch vành cấp (ACS: Acute coronary syndrome), trước đây được điều trị hoặc không được điều trị với statin. 
• Tăng cholesterol máu: Thuốc làm giảm lượng cholesterol toàn phần, cholesterol có trọng lượng phân tử thấp, tăng cholesterol có trọng lượng phân tử cao được chỉ định như liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn ở các bệnh nhân: 

– Tăng cholesterol máu nguyên phát (tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và không có tính gia đình) hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp khi:

+ Bệnh nhân không được kiểm soát một cách thích hợp khi dùng đơn độc statin. 

+ Bệnh nhân đã được điều trị với statin và ezetimib riêng rẽ.

– Tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp tử: Ở bệnh nhân người lớn tăng cholesterol máu in gia đình kiểu đồng hợp tử hoặc hỗ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid khác (như ly trích LDL máu).

3. Cách dùng – Liều dùng

– Cách dùng

• Người bệnh cần theo chế độ ăn chuẩn, ít cholesterol, trước khi uống thuốc và phải tiếp tục duy trì chế độ ăn này trong suốt thời gian điều trị. 
• Có thể uống liều duy nhất vào bất cứ lúc nào trong ngày, vào bữa ăn hoặc lúc đói. Vì tổng hợp cholesterol ở gan xảy ra chủ yếu ban đêm, dùng thuốc vào buổi tối sẽ làm tăng hiệu lực thuốc.
• Bệnh nhân nên nuốt nguyên viên thuốc, không được nghiền nát, hòa tan hoặc nhai.

– Liều dùng

Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bệnh bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 04 tuần, cho tới khi đạt nồng độ cholesterol LDL mong muốn, hoặc khi đạt liều tối đa và phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là các phản ứng có hại đối với hệ cơ.

Người lớn:

• Liều khởi đầu khuyến cáo là 10/10 mg/ngày hoặc 10/20 mg/ngày. Sau 2 tuần, kiểm tra lại nồng độ lipid huyết tương. Nếu cần thiết thì điều chỉnh liều dùng.
• Liều duy trì: 1 viên 10/10 mg – 10/20 mg/ngày. Nếu cần có thể tăng liều, nhưng liều atorvastatin không quá 80 mg/ngày.

Các đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy gan:

Không cần thiết điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan nhẹ.

Bệnh nhân suy thận

Không cần thiết điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy thận nhẹ hay vừa phải (độ thanh thải creatinin < 60ml/phút). Thuốc này không thích hợp để dùng cho bệnh nhân suy thận nặng.

Bệnh nhân cao tuổi:

Không cần thiết điều chỉnh liều ở nhân cao tuổi.

– Quá liều

Quá liều: 

• Tài liệu về quá liều của atorvastatin và ezetimib ở người còn hạn chế.
• Không có dữ liệu về sử dụng thuốc quá liều, không dùng quá liều chỉ định của thuốc. 

Cách xử trí:

• Hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu khi dùng atorvastatin quá liều. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được điều trị triệu chứng, và các biện pháp hỗ trợ khi cần thiết. Nên theo dõi chức năng gan và nồng độ CK. Do thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương, thẩm tách máu không hy vọng làm tăng đáng kể thanh thải statin.
• Tích cực theo dõi để có biện pháp xử trí kịp thời.

4. Chống chỉ định

• Bệnh nhân quá mẫn với atorvastatin, ezetimib hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc. 
• Bệnh nhân mắc bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được. 
• Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

5. Tác dụng phụ

Nhìn chung EZENSTATIN được dung nạp tốt, tỷ lệ phải ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid khác.

Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000). 

Thường gặp

• Tiêu hóa: Tiêu chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng và buồn nôn, gặp khoảng 5% bệnh nhân.
• Thần kinh trung ương: Đau đầu (4 – 9%), chóng mặt (3 – 5%), nhìn mờ (1 – 2%), mất ngủ, suy nhược. 
• Thần kinh – cơ và xương: Đau cơ, đau khớp.
• Gan: Các kết quả thử nghiệm chức năng gan tăng hơn 3 lần giới hạn trên của bình thường, ở 2% người bệnh, nhưng phần lớn là không có triệu chứng và hồi phục khi ngừng thuốc.

Ít gặp

• Thần kinh – cơ và xương: Bệnh cơ (kết hợp yếu cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase huyết tương (CPK)).
• Da: Ban da.
• Hô hấp: Viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho.

Hiếm gặp 

• Thần kinh trung ương: Suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, lú lẫn…). 
• Thần kinh – cơ và xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu. 
• Nội tiết: Tăng HbA1c và nồng độ glucose huyết thanh lúc đói. Có thể tăng nguy cơ phát triển đái tháo đường.

Hướng dẫn cách xử trí ADR: 

• Các thay đổi nồng độ enzym gan trong huyết thanh thường xảy ra ở những tháng đầu điều trị bằng Ezenstatin do trong thành phần thuốc này có statin. Người bệnh nào có nồng độ aminotransferase huyết thanh cao phải theo dõi xét nghiệm chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi điều trị cho tới khi các bất thường trở về bình thường. Nếu nồng độ aminotransferase (transaminase) huyết thanh AST hoặc ALT (GOT hoặc GPT) dai dẳng lên quá 3 lần giới hạn trên của bình thường, thì phải ngừng điều trị với Ezenstatin.
• Khuyên người bệnh báo cáo ngay bất kỳ biểu hiện nào như đau cơ không rõ lý do, vọp bẻ hoặc yếu cơ, đặc biệt nếu kèm theo khó chịu hoặc sốt.
• Nếu có bất kỳ triệu chứng nào trong số những triệu chứng này xảy ra ở bệnh nhân trong quá trình điều trị, nên làm xét nghiệm CPK. Nếu tỷ lệ tăng đáng kể (> 5 lần giới hạn trên của bình thường), nên ngưng dùng thuốc.
• Nếu các triệu chứng cơ nặng và gây khó chịu hàng ngày, nên ngưng dùng thuốc ngay, mặc dù CPK ≤ 5 lần giới hạn trên của bình thường.
• Trong trường hợp giải quyết các triệu chứng và tỷ lệ CPK trở về bình thường, có thể điều trị trở lại với Ezenstatin hoặc thuốc khác có chứa statin ở liều thấp nhất và phải được giám sát chặt chẽ. 
• Điều trị phải được ngưng nếu nồng độ CPK tăng rõ rệt (> 10 lần giới hạn trên của bình thường) hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ là bệnh cơ.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Nhóm dược lý. Thuốc ức chế HMG-CoA reductase kết hợp với các chất làm giảm lipid khác.
• Mã ATC:C10BA05
• Cholesterol huyết tương có hai nguồn gốc: Nguồn gốc ngoại sinh (hấp thu từ ruột) và nguồn gốc nội sinh (cơ thể tự tổng hợp). EZENSTATIN là thuốc phối hợp hai chất ezetimib và atorvastatin, có tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cả hai cách ức chế sự hấp thu và sự tổng hợp cholesterol.

Ezetimib:

Ezetimib làm giảm cholesterol trong máu bằng cách ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột non. Ezetimib khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol từ ruột vào gan. Điều này giúp giảm tích trữ cholesterol ở gan và làm tăng thanh thải cholesterol ra khỏi máu; cơ chế riêng biệt này bổ sung cho tác dụng của các statin.

Atorvastatin: 

• Atorvastatin là chất ức chế cạnh tranh với hydroxymethylglutaryl coenzym (HMG – CoA) reductase, ngăn cản chuyển HMG – CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol, do đó ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan, kích thích tổng hợp thụ thể LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp), và qua đó làm tăng vận chuyển LDL từ máu, kết quả là giảm nồng độ cholesterol trong cục huyết tương. Ở liều bình thường, HMG-CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho nhiều quá trình chuyển hóa. 
• Tất cả các statin đều làm giảm nồng độ LDL rất hiệu quả, trong đó atorvastatin làm giảm cholesterol LDL mạnh nhất (25 – 61%) so với bất cứ thuốc nào dùng đơn độc, và tỏ ra có triển vọng cho những người bệnh cần phải giảm cholesterol nhiều, mà hiện nay chỉ đạt được khi phối hợp thuốc.
• Atorvastatin làm tăng nồng độ cholesterol HDL (lipoprotein tỷ trọng cao) từ 5 – 15% và do đó làm hạ các tỷ số LDL/HDL và cholesterol toàn phần/HDL.
• Atorvastatin cũng làm giảm triglycerid huyết tương ở mức độ thấp hơn (10 – 30%) bằng cách làm tăng thanh thải VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) tồn dư nhờ thụ thể LDL.
• Đáp ứng điều trị với atorvastatin có thể thấy được trong vòng 1 – 2 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc và thường đạt tối đa trong vòng 4 – 6 tuần.
• Đáp ứng duy trì trong suốt quá trình điều trị lâu dài. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bằng chứng cho thấy atorvastatin làm giảm rõ rệt biến cố mạch vành, mọi biến cố tim mạch đã có và giảm tổng số tử vong ở người có bệnh mạch vành (có tiền sử đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim cấp) và người có cholesterol huyết tương 5,5 mmol/lit hoặc cao hơn.
• Atorvastatin cũng có vai trò trong dự phòng tiên phát (cấp 1) bệnh mạch vành ở người bệnh tăng cholesterol có nguy cơ cao mắc biến cố mạch vành. 

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

Ezetimib

Sau khi uống, ezetimib được hấp thu nhanh và kết hợp thành dạng ezetimib-glucuronid. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 – 2 giờ sau khi uống đối với ezetimib glucuronid và khoảng 4 – 12 giờ sau khi uống đối với ezetimib. Thức ăn (có chất béo hoặc không có chất béo) không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimib.

Atorvastatin 

Atorvastatin được hấp thu nhanh sau khi uống và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong 1 -2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin là khoảng 14%. 

Phân bố:

Ezetimib

Ezetimib và ezetimib-glucuronid gắn kết với protein huyết tương ở tỷ lệ 99,7% và 88-92%. 

Atorvastatin

Trên 98% atorvastatin được gắn kết với protein huyết tương. 

Chuyển hóa:

Ezetimib

Ezetimib được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự kết hợp glucuronid. Cả ezetimib và ezetimib-glucuronid được thải trừ chậm khỏi huyết tương do chu kỳ gan ruột. Thời gian bán hủy của ezetimib và ezetimib-glucuronid là khoảng 22 giờ.

Atorvastatin

Atorvastatin được chuyển hóa chủ yếu ở gan (> 70%) do hệ enzym microsom cytochrom P450 (CYP), chủ yếu do isoenzym 3A4 (CYP3A4) thành các chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính.

Thải trừ:

Ezetimib

Sau khi uống ¹⁴C-ezetimib (20 mg), khoảng 93% ezetimib hiện diện trong huyết tương. Khoảng 78% thải trừ qua phân và 11% thải trừ qua nước tiểu trong vòng 10 ngày. Sau 48 giờ, không còn tìm thấy thuốc hiện diện trong huyết tương.

Atorvastatin

Atorvastatin đào thải nhiều ra phân, đào thải qua thận < 2%. 

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén dài bao phim màu trắng, hai mặt trơn, kích thước 6,5 mm x 13mm. 

– Bảo quản

Để ở nhiệt độ dưới 30°C, tránh ẩm và ánh sáng. 

– Quy cách đóng gói

Hộp 4 vỉ x vỉ 7 viên nén bao phim.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược phẩm Agimexpharm.