| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi viên nén Lypstaplus 20/10mg chứa:
Hoạt chất:
- Rosuvastatin Calci tương đương Rosuvastatin 20mg.
- Ezetimib 10mg.
Tá dược: Tinh bột biến tính, Cellulose vi tinh thể, Meglumin, Calci Hydrogen Photphat Dihydrat, Crospovidon/Polyvinylpolypyrrolidon, Silica keo khan, Natri Stearyl Fumarat, Mannitol, Butylated Hydroxyanisol, Natri Lauryl Sulphat, Natri Croscamellose, Povidon K-30/Polyvinylpyrrolidon, Oxid sắt màu đỏ, Magnesi Stearat Fumarat, hỗn hợp Opadry màu hồng (bao gồm Hypromellose 2910 (E464), Titan dioxid (E171), Oxid sắt màu đỏ (E172).
2. Công dụng (Chỉ định)
Lypstaplus 10/10mg thuộc nhóm thuốc điều trị rối loạn mỡ máu, được chỉ định như thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn trong điều trị tăng Cholesterol máu nguyên phát dưới dạng liệu pháp thay thế ở bệnh nhân người lớn được kiểm soát đầy đủ bằng các chất riêng lẻ được dùng đồng thời với cùng liều như ở dạng phối hợp liều cố định, nhưng dưới dạng các sản phẩm riêng biệt.
3. Cách dùng – liều dùng
– Cách dùng
Thuốc dùng đường uống, nên sử dụng cả viên nén bao phim với một cốc nước.
Nên dùng Lypstaplus 1 lần mỗi ngày vào cùng một thời điểm trong ngày, có thể cùng hoặc không cùng với thức ăn đều được.
– Liều dùng
Bệnh nhân nên theo chế độ ăn hạ lipid thích hợp và nên tiếp tục chế độ ăn này trong khi điều trị bằng Lypstaplus.
Liều khuyến cáo hàng ngày là 1 viên nén bao phim, cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Lypstaplus không thích hợp cho điều trị khởi đầu. Việc bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều nếu cần thiết chỉ nên được thực hiện với các đơn chất và sau khi thiết lập liều thích hợp thì có thể chuyển sang dạng phối hợp liều cố định với hàm lượng thích hợp.
Lypstaplus 10mg/10mg không thích hợp để điều trị cho bệnh nhân cần liều rosuvastatin 20 mg.
Nên dùng Lypstaplus ≥ 2 giờ trước hoặc ≥ 4 giờ sau khi dùng chất cô lập acid mật.
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của Lypstaplus ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Dữ liệu hiện có được mô tả trong phần tác dụng không mong muốn, dược lực học, dược động học nhưng không có khuyến cáo nào về liều dùng có thể được đưa ra.
Sử dụng ở người cao tuổi
Khuyến cáo nên dùng liều khởi đầu Rosuvastatin 5mg ở bệnh nhân > 70 tuổi (xem thêm phần “Lưu ý”).
Dạng phối hợp không phù hợp với điều trị khởi đầu. Việc bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều nếu cần thiết chỉ nên được thực hiện với các đơn chất và sau khi thiết lập liều thích hợp thì có thể chuyển sang dạng phối hợp liều cố định với hàm lượng thích hợp.
Liều dùng ở bệnh nhân suy thận
Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Liều khởi đầu được khuyến cáo là Rosuvastatin 5mg ở bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải Creatinin < 60 ml/phút). Dạng phối hợp liều cố định không phù hợp với điều trị khởi đầu. Nên sử dụng các chế phẩm đơn chất để bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều.
Chống chỉ định sử dụng rosuvastatin ở bệnh nhân suy thận nặng đối với tất cả các liều.
Liều dùng ở bệnh nhân suy gan
Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm số Child Pugh 5-6). Không khuyến cáo điều trị bằng Lypstaplus ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan trung bình (điểm số Child Pugh 7 – 9) hoặc nặng (điểm số Child Pugh > 9). Chống chỉ định dùng Lypstaplus ở bệnh nhân bị bệnh gan hoạt động.
Chủng tộc
Tăng nồng độ toàn thân của rosuvastatin đã được quan sát thấy ở các đối tượng người châu Á. Liều khởi đầu khuyến cáo là rosuvastatin 5 mg đối với bệnh nhân có nguồn gốc châu Á. Dạng phối hợp liều cố định không phù hợp với điều trị khởi đầu. Nên sử dụng các chế phẩm đơn chất để bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều.
Các đa hình di truyền
Các loại đa hình di truyền đặc hiệu được biết là có thể dẫn đến tăng nồng độ rosuvastatin. Đối với những bệnh nhân được biết là có các loại đa hình đặc hiệu như vậy, khuyến cáo nên dùng liều hàng ngày thấp hơn.
Liều dùng ở bệnh nhân có các yếu tố làm dễ mắc bệnh cơ
Liều khởi đầu được khuyến cáo là rosuvastatin 5 mg ở bệnh nhân có các yếu tố làm dễ mắc bệnh cơ. Dạng phối hợp liều cố định không phù hợp với điều trị khởi đầu. Nên sử dụng các chế phẩm đơn chất để bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều.
Điều trị đồng thời
Rosuvastatin là cơ chất của các protein vận chuyển khác nhau (ví dụ OATP1B1 và BCRP). Nguy cơ bệnh cơ (bao gồm tiêu cơ vân) tăng lên khi dùng đồng thời Lypstaplus với một số thuốc có thể làm tăng nồng độ rosuvastatin trong huyết tương do tương tác với các protein vận chuyển này (ví dụ ciclosporin và một số thuốc ức chế protease bao gồm cả sự phối hợp của ritonavir với atazanavir, lopinavir và/hoặc tipranavir.
Bất cứ khi nào có thể, nên xem xét dùng các thuốc thay thế và nếu cần thiết, xem xét tạm thời ngừng điều trị bằng Lypstaplus. Trong trường hợp không thể tránh khỏi việc sử dụng đồng thời các thuốc này với Lypstaplus, nên xem xét cẩn thận lợi ích và nguy cơ của việc điều trị đồng thời và điều chỉnh liều rosuvastatin.
– Quá liều
Không có dữ liệu y văn đã công bố về quá liều rosuvastatin.
Không có điều trị đặc hiệu trong trường hợp quá liều rosuvastatin.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, sử dụng ezetimib 50 mg/ngày cho 15 đối tượng khỏe mạnh lên đến 14 ngày, hoặc 40 mg/ngày cho 18 bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nguyên phát lên đến 56 ngày, thường được dung nạp tốt. Trên động vật, không quan sát thấy độc tính sau khi dùng liều đơn đường uống ezetimib 5.000 mg/kg ở chuột cống và chuột nhắt và 3.000 mg/kg ở chó.
Một vài trường hợp quá liều ezetimib đã được báo cáo: Hầu hết không liên quan đến các phản ứng bất lợi. Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo không nghiêm trọng.
Trong trường hợp quá liều, cần sử dụng các biện pháp điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.
Cần theo dõi chức năng gan và nồng độ CK. Thẩm phân máu không chắc có lợi.
Trong trường hợp khẩn cấp, đến ngay cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.
4. Chống chỉ định
Lypstaplus 10/10mg Abbott chống chỉ định trong các trường hợp:
- Quá mẫn với hoạt chất (rosuvastatin, ezetimib) hoặc với bất kỳ tá dược nào.
- Bệnh gan hoạt động bao gồm tăng transaminase huyết thanh dai dẳng không giải thích được và bất kỳ sự tăng transaminase huyết thanh nào vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) (xem thêm phần “Lưu ý”).
- Phụ nữ có thai, cho con bú và phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp (xem thêm phần “Lưu ý”).
- Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút) (xem mục “Dược lý học”).
- Bệnh nhân bị bệnh cơ (xem thêm phần “Lưu ý”).
- Bệnh nhận dùng đồng thời với ciclosporin (xem thêm phần “Lưu ý”).
5. Tác dụng phụ
Các phản ứng bất lợi được quan sát thấy với rosuvastatin thường nhẹ và thoáng qua. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dưới 4% bệnh nhân điều trị bằng rosuvastatin đã được rút khỏi nghiên cứu do các phản ứng bất lợi.
Trong các nghiên cứu lâm sàng với thời gian lên đến 112 tuần, ezetimib 10 mg/ngày được dùng đơn độc ở 2396 bệnh nhân, hoặc với statin ở 11.308 bệnh nhân hoặc với fenofibrat ở 185 bệnh nhân. Các phản ứng bất lợi thường nhẹ và thoáng qua. Tỷ lệ chung của các tác dụng phụ là tương tự giữa ezetimib và giả dược. Tương tự, tỷ lệ ngừng điều trị do các phản ứng bất lợi là tương đương giữa ezetimib và giả dược.
Theo dữ liệu hiện có, 1200 bệnh nhân đã sử dụng phối hợp rosuvastatin và ezetimib trong các nghiên cứu lâm sàng. Như được báo cáo trong y văn đã công bố, các biến cố bất lợi thường gặp nhất liên quan đến điều trị phối hợp rosuvastatin-ezetimib ở bệnh nhân tăng cholesterol máu là tăng transaminase gan, vấn đề về tiêu hóa và đau cơ. Đây là những tác dụng không mong muốn đã biết của các hoạt chất này. Tuy nhiên, không thể loại trừ tương tác dược lực học, về mặt tác dụng bất lợi, giữa rosuvastatin và ezetimib.
Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi
Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); các trường hợp không thể ước lượng tần suất được liệt kê “Chưa rõ tần suất”.
Nhóm hệ cơ quan theo MedDRA | Thường gặp | Ít gặp | Hiếm gặp | Rất hiếm gặp | Không rõ |
Rối loạn máu và hệ bạch huyết |
|
| giảm tiểu cầu2 |
| giảm tiểu cầu5 |
Rối loạn hệ miễn dịch |
|
| phản ứng quá mẫn bao gồm phù mạch2 |
| quá mẫn (bao gồm phát ban, nổi mề đay, phản vệ và phù mạch)5 |
Rối loạn nội tiết | bệnh đái tháo đường1,2 |
|
|
|
|
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng |
| giảm sự ngon miệng3 |
|
|
|
Rối loạn tâm thần | trầm cảm2 | ||||
Rối loạn hệ thần kinh | nhức đầu2,4 chóng mặt2 | dị cảm4 |
| bệnh đa dây thần kinh2, mất trí nhớ2 | bệnh thần kinh ngoại biên2, rối loạn giấc ngủ (bao gồm mất ngủ và ác mộng)2, chóng mặt5, dị cảm5 |
Rối loạn mạch |
| nóng bừng3; tăng huyết áp3 |
|
|
|
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất |
| ho3 |
|
| ho2, khó thở5 |
Rối loạn tiêu hóa | táo bón2, buồn nôn2, đau bụng2,3, tiêu chảy3, đầy hơi3 | khó tiêu3; bệnh trào ngược dạ dày thực quản3; buồn nôn3, khô miệng4; viêm dạ dày | viêm tụy2 |
| tiêu chảy2 viêm tụy5, táo bón5 |
Rối loạn gan mật |
|
| tăng transaminase gan2 | vàng da2, viêm gan2 | viêm gan5, bệnh sỏi mật5, viêm túi mật5 |
Rối loạn da và mô dưới da |
| ngứa2,4, phát ban2,4, nổi mề đay2,4 |
|
| Hội chứng Stevens-Johnson2, ban đỏ đa dạng5, hội chứng phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và tổn thương nội tạng (DRESS) |
Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết | đau cơ2,4 | đau khớp3, co thắt cơ3, đau cổ3, đau lưng4, yếu cơ4, đau ở chi4 | bênh cơ (bao gồm viêm cơ)2, tiêu cơ vân2 | đau khớp2 | bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch2, rối loạn gân, đôi khi bị biến chứng do đứt gân2, đau khớp5, đau cơ5; bệnh cơ/tiêu cơ vân5 |
Rối loạn thận và tiết niệu |
|
|
| tiểu máu2 |
|
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú |
|
|
| chứng vú to ở nam giới2 |
|
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | suy nhược2, mệt mỏi3 | đau ngực3, đau3, suy nhược4, phù ngoại biên4 |
|
| phù2, suy nhược5 |
Xét nghiệm | tăng ALT và/hoặc AST4 | tăng ALT và/hoặc AST3; tăng CPK trong máu3; tăng gamma-glutamyl-transferase3; bất thường xét nghiệm chức năng gan3 |
|
|
|
1 Tần suất sẽ phụ thuộc vào sự có hoặc không có các yếu tố nguy cơ (glucose máu lúc đói ≥ 5,6 mmol/l, chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 kg/m2, tăng triglycerid, tiền sử tăng huyết áp) – đối với rosuvastatin. | |||||
Cũng như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, tỷ lệ phản ứng bất lợi của thuốc có xu hướng phụ thuộc liều dùng.
Tác dụng trên thận
Protein niệu, được phát hiện bằng xét nghiệm que nhúng và hầu hết có nguồn gốc ở ống thận, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng Rosuvastatin. Sự thay đổi về protein trong nước tiểu từ không có hoặc dạng vết đến ++ trở lên đã được quan sát thấy ở < 1% bệnh nhân tại một thời điểm nào đó trong khi điều trị với liều 10 mg và 20 mg, và ở khoảng 3% bệnh nhân điều trị với liều 40 mg. Một sự tăng nhẹ về sự thay đổi từ không có hoặc dạng vết đến + đã được quan sát thấy với liều 20 mg. Trong hầu hết các trường hợp, protein niệu giảm hoặc biến mất một cách tự nhiên khi tiếp tục điều trị. Xem xét dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm hậu mãi cho đến nay vẫn chưa xác định được mối quan hệ nhân quả giữa protein niệu và bệnh thận cấp tinh hoặc tiến triển.
Tiểu máu đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng rosuvastatin và dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy sự xuất hiện thấp.
Tác dụng trên cơ xương
Tác dụng trên cơ xương, ví dụ đau cơ, bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), và hiếm gặp tiêu cơ vân, có và không có suy thận cấp đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng rosuvastatin với tất cả các liều và đặc biệt với liều > 20 mg.
Sự tăng nồng độ CK liên quan đến liều dùng đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng rosuvastatin; phần lớn các trường hợp là nhẹ, không có triệu chứng và thoáng qua. Nếu nồng độ CK tăng cao (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN]), nên ngừng điều trị.
Tác dụng trên gan
Cũng như với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase, sự tăng transaminase liên quan đến liều dùng đã được quan sát thấy ở một số ít bệnh nhân dùng rosuvastatin, phần lớn các trường hợp là nhẹ, không có triệu chứng và thoáng qua.
Các biến cố bất lợi sau đây đã được báo cáo với một số statin:
- Rối loạn chức năng tình dục.
- Các trường hợp ngoại lệ về bệnh phổi mô kẽ, đặc biệt là khi điều trị dài hạn.
Tỷ lệ báo cáo về tiêu cơ vân, các biến cố nghiêm trọng về thận và các biến cố nghiêm trọng về gan (bao gồm chủ yếu là tăng transaminase gan) cao hơn ở liều rosuvastatin 40 mg.
Các giá trị xét nghiệm
Trong các thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu có đối chứng, tỷ lệ tăng transaminase huyết thanh quan trọng trên lâm sàng (ALT và/hoặc AST ≥ 3 lần ULN, liên tiếp) là tương tự giữa ezetimib (0,5%) và giả dược (0,3%). Trong các thử nghiệm sử dụng đồng thời, tỷ lệ là 1,3% ở những bệnh nhân điều trị bằng ezetimib đồng thời với statin và 0,4% ở những bệnh nhân điều trị bằng statin đơn độc. Những sự tăng này thường không có triệu chứng, không liên quan đến ứ mật và trở về mức ban đâu sau khi ngừng điều trị hoặc tiếp tục điều trị.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, CPK > 10 lần ULN đã được báo cáo đối với 4 trong số 1.674 bệnh nhân (0,2%) dùng ezetimib đơn độc so với 1 trong số 786 bệnh nhân (0,1%) dùng giả dược, và đối với 1 trong số 917 bệnh nhân (0,1%) dùng đồng thời ezetimib và statin so với 4 trong số 929 bệnh nhân (0,4%) dùng statin đơn độc. Không có quá nhiều trường hợp bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân liên quan đến ezetimib so với nhóm đối chứng liên quan (dùng giả dược hoặc statin đơn độc).
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của Lypstaplus ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định.
Rosuvastatin: Tăng creatin kinase > 10 lần ULN và các triệu chứng cơ sau khi tập luyện hoặc tăng hoạt động thể chất đã được quan sát thấy thường xuyên hơn trong một thử nghiệm lâm sàng 52 tuần ở trẻ em và thiếu niên so với người lớn. Ở các khía cạnh khác hồ sơ về an toàn của rosuvastatin tương tự ở trẻ em và thiếu niên so với người lớn.
Ezetimib:
- Bệnh nhân trẻ em (từ 6-17 tuổi): Trong một nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân trẻ em (từ 6-10 tuổi) bị tăng cholesterol máu có tính gia đình hoặc không có tính gia đình dị hợp tử (n = 138), tăng ALT và /hoặc AST (≥ 3 lần ULN, liên tiếp) đã được quan sát thấy ở 1,1% (1 bệnh nhân) ở những bệnh nhân dùng ezetimib so với 0% ở nhóm dùng giả dược. Không có tăng CPK (≥ 10 lần ULN). Không có trường hợp bệnh cơ nào được báo cáo.
- Trong một nghiên cứu riêng biệt bao gồm các bệnh nhân thiếu niên (từ 10-17 tuổi) bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (n= 248), tăng ALT và /hoặc AST (≥ 3 lần ULN, liên tiếp) đã được quan sát thấy ở 3% (4 bệnh nhân) ở những bệnh nhân dùng ezetimib/simvastatin so với 2% (2 bệnh nhân) ớ nhóm dùng đơn trị liệu bằng simvastatin; những số liệu này tương ứng là 2% (2 bệnh nhân) và 0% đối với tăng CPK (≥ 10 lần ULN). Không có trường hợp bệnh cơ nào được báo cáo. Những thử nghiệm này không phù hợp để so sánh các phản ứng bất lợi của thuốc hiếm gặp.
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi thuốc lưu hành là điều quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các chuyên viên y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.
6. Lưu ý | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
– Thận trọng khi sử dụngTác dụng trên cơ xương Tác dụng trên cơ xương, ví dụ đau cơ, bệnh cơ và tiêu cơ vân hiếm gặp đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng rosuvastatin với tất cả các liều và đặc biệt với liều > 20 mg. Theo kinh nghiệm hậu mãi với ezetimib, các trường hợp bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo. Tuy nhiên, tiêu cơ vân đã được báo cáo rất hiếm gặp khi sử dụng đơn trị liệu bằng ezetimib và rất hiếm gặp khi cộng thêm ezetimib vào các thuốc khác đã biết là có liên quan đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Nếu nghi ngờ bệnh cơ dựa trên các triệu chứng về cơ hoặc đã xác định bệnh cơ bởi nồng độ Creatin Kinase thì phải ngừng ngay lập tức ezetimib, bất kỳ statin và bất kỳ thuốc nào đã biết là có liên quan đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân mà bệnh nhân đang dùng đồng thời. Cần báo cho tất cả bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc báo cáo ngay lập tức bất kỳ triệu chứng đau cơ, nhạy cảm đau cơ hoặc yếu cơ không giải thích được. Tác dụng trên gan Trong các thử nghiệm dùng đồng thời có đối chứng ở những bệnh nhân dùng ezetimib với statin, tăng nồng độ transaminase liên tiếp (≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN]) đã được quan sát thấy. Khuyến cáo nên thực hiện xét nghiệm chức năng gan lúc 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng rosuvastatin. Ngừng điều trị bằng rosuvastatin hoặc giảm liều nếu nồng độ transaminase huyết thanh lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu thứ phát do thiểu năng tuyến giáp hoặc hội chứng thận hư, nên điều trị bệnh nền đó trước khi bắt đầu điều trị bằng Lypstaplus. Do tác dụng chưa rõ của sự tăng nồng độ ezetimib ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng, không khuyến cáo dùng Lypstaplus. Tác dụng trên thận Protein niệu, được phát hiện bằng xét nghiệm qua nhúng và hầu hết có nguồn gốc ở ống thận, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng rosuvastatin liều cao, đặc biệt là 40 mg, thoáng qua hoặc từng đợt trong hầu hết các trường hợp. Protein niệu chưa cho thấy là yếu tố dự đoán bệnh thận cấp tính hoặc tiến triển. Đo creatine kinase Không nên đo creatine kinase (CK) sau khi tập luyện gắng sức hoặc khi có nguyên nhân thay thế hợp lý về tăng CK mà có thể gây nhầm lẫn việc diễn giải kết quả. Nếu nồng độ CK tăng có ý nghĩa lúc ban đầu (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), nên thực hiện xét nghiệm xác nhận trong vòng 5 – 7 ngày. Nếu xét nghiệm lặp lại xác nhận CK lúc ban đầu > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường thì không nên bắt đầu điều trị. Tác dụng phụ nghiêm trọng trên da Những tác dụng phụ nghiêm trọng trên da bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và tổn thương nội tạng (DRESS), có thể đe dọa tính mạng hoặc tử vong, đã được báo cáo khi dùng rosuvastatin. Ở thời điểm kê đơn, bệnh nhân cần được khuyến cáo về dấu hiệu và triệu chứng của các tác dụng phụ nghiêm trọng trên da và cần được theo dõi chặt chẽ. Khi các dấu hiệu và triệu chứng trên xuất hiện, cần ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức và có liệu pháp điều trị thích hợp. Nếu bệnh nhân đã từng có phản ứng nghiêm trọng như hội chứng Steven-Johnson (SJS) hoặc hội chứng DRESS khi sử dụng Lypstaplus, không được sử dụng lại Lypstaplus ở những bệnh nhân này ở bất cứ thời điểm nào. Trước khi điều trị Cũng như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, cần thận trọng khi kê đơn Lypstaplus ở những bệnh nhân có các yếu tố làm dễ bị bệnh cơ tiêu cơ vân. Các yếu tố này bao gồm:
Ở những bệnh nhân như vậy, nên cân nhắc nguy cơ khi điều trị so với lợi ích có thể có và khuyến cáo nên theo dõi lâm sàng. Nếu nồng độ CK tăng có ý nghĩa lúc ban đầu (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường) thì không nên bắt đầu điều trị. Trong khi điều trị Cần yêu cầu bệnh nhân báo cáo ngay lập tức về đau cơ, yếu cơ hoặc chuột rút cơ không thể giải thích được, đặc biệt là nếu liên quan đến khó chịu hoặc sốt. Nên đo nồng độ CK ở những bệnh nhân này. Nên ngừng điều trị nếu nồng độ CK tăng rõ rệt (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường) hoặc nếu các triệu chứng về cơ là nặng và gây khó chịu hàng ngày (ngay cả khi nồng độ CK ≤ 5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Không cần thiết theo dõi thường xuyên nồng độ CK ở bệnh nhân không có triệu chứng. Đã có các báo cáo rất hiếm gặp về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (MNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng statin, bao gồm rosuvastatin. Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch đặc trưng trên lâm sàng bởi yếu cơ đầu gân và tăng creatine kinase huyết thanh dai dẳng mặc dù đã ngừng điều trị bằng statin. Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có bằng chứng về tăng tác dụng trên cơ xương ở một số ít bệnh nhân dùng liều rosuvastatin và điều trị đồng thời. Tuy nhiên, sự tăng tỷ lệ viêm cơ và bệnh cơ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác cùng với dẫn xuất của acid fibric bao gồm gemfibrozil, ciclosporin, thuốc chống nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease và kháng sinh nhóm macrolid. Gemfibrozil làm tăng nguy cơ bệnh cơ khi dùng đồng thời với một số thuốc ức chế HMG-CoA reductase. Do đó không khuyến cáo dùng phối hợp Lypstaplus và gemfibrozil. Cần cân nhắc cẩn thận lợi ích của việc thay đổi nồng độ lipid hơn nữa bằng cách sử dụng phối hợp Lypstaplus với fibrat. Không nên sử dụng Lypstaplus ở bất kỳ bệnh nhân nào bị một tình trạng cấp tính, nghiêm trọng gợi ý bệnh cơ hoặc làm dễ phát triển suy thận thứ phát do tiêu cơ vân (ví dụ nhiễm khuẩn huyết, hạ huyết áp, đại phẫu, chấn thương, rối loạn chuyển hóa nặng, rối loạn nội tiết và rối loạn điện giải hoặc cơn co giật không được kiểm soát). Acid fusidic Không được dùng đồng thời Lypstaplus với các công thức của acid fusidic dùng đường toàn thân hoặc trong vòng 7 ngày sau khi ngừng điều trị bằng acid fusidic. Ở những bệnh nhân mà việc sử dụng acid fusidic đường toàn thân được xem là cần thiết, nên ngừng điều trị bằng statin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân sử dụng phối hợp acid fusidic và statin (xem thêm phần tương tác, tương kỵ của thuốc). Cần khuyên bệnh nhân tìm sự tư vấn y tế ngay lập tức nếu họ gặp bất kỳ triệu chứng nào về yếu cơ, đau cơ hoặc nhạy cảm đau cơ. Có thể điều trị lại bằng statin lúc 7 ngày sau liều acid fusidic cuối cùng. Trong trường hợp ngoại lệ, khi cần sử dụng acid fusidic đường toàn thân kéo dài, ví dụ để điều trị nhiễm khuẩn nặng, sự cần thiết dùng đồng thời Lypstaplus và acid fusidic chỉ được xem xét trên cơ sở từng trường hợp và dưới sự giám sát y tế chặt chẽ. Chủng tộc Các nghiên cứu về dược động học của rosuvastatin cho thấy tăng nồng độ ở các đối tượng người châu Á so với người da trắng. Thuốc ức chế protease Tăng nồng độ rosuvastatin toàn thân đã được quan sát thấy ở những đối tượng dùng rosuvastatin đồng thời với các thuốc ức chế protease khác nhau phối hợp với ritonavir. Cần cân nhắc cả lợi ích của việc hạ lipid máu bằng cách sử dụng Lypstaplus ở bệnh nhân bị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) đang dùng thuốc ức chế protease và khả năng tăng nồng độ rosuvastatin trong huyết tương khi bắt đầu và chuẩn độ tăng liều rosuvastatin ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế protease. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời với một số thuốc ức chế protease trừ khi điều chỉnh liều. Bệnh phổi mô kẽ Các trường hợp ngoại lệ về bệnh phổi mô kẽ đã được báo cáo với một số statin, đặc biệt là khi điều trị dài hạn. Các đặc điểm biểu hiện có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe nói chung (mệt mỏi, sút cân và sốt). Nếu nghi ngờ một bệnh nhân đã phát sinh bệnh phổi mô kẽ, nên ngừng điều trị bằng statin. Bệnh đái tháo đường Một số bằng chứng cho thấy statin là nhóm thuốc làm tăng glucose máu và ở một số bệnh nhân, có nguy cơ cao mắc bệnh đái tháo đường trong tương lai, có thể gây ra một mức tăng đường huyết mà sự điều trị đái tháo đường chính thức là thích đáng. Tuy nhiên, sự giảm nguy cơ mạch máu với các statin lớn hơn nguy cơ này và do đó không phải là lý do để ngừng điều trị bằng statin. Các bệnh nhân có nguy cơ (glucose máu lúc đói từ 5,6 – 6,9 mmol/l, chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 kg/m2, tăng triglycerid, tăng huyết áp) nên được theo dõi về cả lâm sàng và sinh hóa theo các hướng dẫn của quốc gia. Trong nghiên cứu JUPITER, tần suất chung của bệnh đái tháo đường được báo cáo là 2,8% đối với rosuvastatin và 2,3% đối với giả dược, chủ yếu là ở những bệnh nhân có glucose máu lúc đói từ 5,6 – 6,9 mmol/l. Fibrat Độ an toàn và hiệu quả của ezetimib dùng với fibrat chưa được xác định. Nếu nghi ngờ bệnh sỏi mật ở một bệnh nhân dùng Lypstaplus và fenofibrat, kiểm tra túi mật được chỉ định và nên ngừng điều trị này. Thuốc chống đông Nếu Lypstaplus được thêm vào warfarin, một thuốc chống đông coumarin khác, hoặc fluindion, cần theo dõi tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) một cách thích hợp. Ciclosporin Xem thêm phần “Chống chỉ định”. Nhóm bệnh nhân trẻ em Độ an toàn và hiệu quả của Lypstaplus ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định, do đó không khuyến cáo sử dụng Lypstaplus ở nhóm tuổi này. Bệnh gan và rượu Cần thận trọng khi dùng Lypstaplus ở những bệnh nhân uống rượu quá mức và/hoặc có tiền sử bệnh gan. – Phụ nữ có thai và cho con búChống chỉ định dùng Lypstaplus ở phụ nữ có thai và cho con bú. Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp. Thời kỳ mang thai Rosuvastatin Vì cholesterol và các sản phẩm khác của sự sinh tổng hợp cholesterol là thiết yếu cho sự phát triển của thai nên nguy cơ tiềm ẩn từ việc ức chế HMG-CoA reductase lớn hơn lợi ích của việc điều trị trong khi mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cung cấp bằng chứng hạn chế về độc tính đối với sinh sản. Nếu một bệnh nhân có thai trong khi sử dụng Lypstaplus, phải ngừng điều trị ngay lập tức. Ezetimibe Hiện không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng ezetimib trong khi mang thai. Các nghiên cứu trên động vật về việc sử dụng ezetimib trong đơn trị liệu đã cho thấy không có bằng chứng về tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự mang thai, sự phát triển của phôi thai, sự sinh đẻ hoặc phát triển sau khi sinh. Thời kỳ cho con bú Rosuvastatin Rosuvastatin được bài tiết vào sữa của chuột cống. Không có dữ liệu liên quan đến sự bài tiết rosuvastatin vào sữa mẹ. Ezetimibe Các nghiên cứu trên chuột cống đã cho thấy ezetimib được tiết vào sữa. Chưa rõ liệu ezetimib có được tiết vào sữa mẹ hay không. Khả năng sinh sản Không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về ảnh hưởng của ezetimib đến khả năng sinh sản của người. Ezetimib không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột cống đực hoặc cái. – Khả năng lái xe và vận hành máy mócLypstaplus không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Các nghiên cứu để xác định ảnh hưởng của rosuvastatin và/hoặc ezetimib đến khả năng lái xe và vận hành máy móc chưa được thực hiện. Tuy nhiên, khi lái xe hoặc vận hành máy móc, cần lưu ý rằng chóng mặt có thể xảy ra trong khi điều trị. – Tương tác thuốcChống chỉ định Ciclosporin Trong khi điều trị đồng thời bằng rosuvastatin và ciclosporin, trị số diện tích dưới đường cong (AUC) của rosuvastatin cao hơn trung bình 7 lần so với trị số được quan sát thấy ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Sử dụng đồng thời không ảnh hưởng đến nồng độ ciclosporin trong huyết tương. Chống chỉ định dùng đồng thời Lypstaplus với Ciclosporin. Trong một nghiên cứu ở ở bệnh nhân sau ghép thận có độ thanh thải creatinin > 50ml/phút khi dùng một liều ciclosporin ổn định, một liều đơn ezetimib 10mg đã dẫn đến tăng gấp 3,4 lần (trong khoảng 2,3 – 7,9 lần) về AUC trung bình đối với nồng độ ezetimib toàn phần so với nhóm đối tượng đối chứng khỏe mạnh dùng ezetimib đơn độc, từ một nghiên cứu khác (n = 17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép thận bị suy thận nặng đang dùng ciclosporin và nhiều thuốc khác, đã cho thấy nồng độ ezetimib toàn phần cao hơn gấp 12 lần so với các đối tượng đối chứng dùng ezetimib đơn độc. Trong một nghiên cứu bắt chéo 2 giai đoạn ở 12 đối tượng khỏe mạnh, dùng ezetimib 20mg/ngày trong 8 ngày với một liều đơn ciclosporin 100mg vào ngày thứ 7 đã dẫn đến tăng AUC của ciclosporin trung bình 15% (trong khoảng giảm 10% đến tăng 51%) so với một liều đơn ciclosporin 100mg. Một nghiên cứu có đối chứng về ảnh hưởng của việc dùng đồng thời ezetimib đối với nồng độ ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận chưa được thực hiện. Các phối hợp không được khuyến cáo Thuốc ức chế protease Mặc dù chưa rõ cơ chế tương tác chính xác, sử dụng đồng thời với thuốc ức chế protease có thể làm tăng mạnh nồng độ rosuvastatin. Ví dụ, trong một nghiên cứu về dược động học, sử dụng đồng thời rosuvastatin 10mg và một sản phẩm phối hợp của 2 thuốc ức chế protease (atazanavir 300mg/ritonavir 100mg) ở những người tình nguyện khỏe mạnh có liên quan đến tăng AUC của rosuvastatin gấp 3 lần và tăng Cmax của rosuvastatin gấp 7 lần. Có thể xem xét sử dụng đồng thời rosuvastatin và một số dạng phối hợp của thuốc ức chế protease sau khi xem xét cẩn thận về điều chỉnh liều rosuvastatin dựa trên sự tăng dự kiến về nồng độ rosuvastatin. Dạng phối hợp không thích hợp cho điều trị khởi đầu. Việc bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều nếu cần thiết chỉ nên được thực hiện với các đơn chất và sau khi thiết lập liều thích hợp thì có thể chuyển sang dạng phối hợp liều cố định với hàm lượng thích hợp. Thuốc ức chế protein vận chuyển Rosuvastatin là cơ chất của một số protein vận chuyển bao gồm OATP1B1 là chất vận chuyển thuốc vào gan và BCRP là chất vận chuyển thuốc ra khỏi gan. Sử dụng đồng thời Lypstaplus với các thuốc ức chế các protein vận chuyển này có thể dẫn đến tăng nồng độ rosuvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ. Gemfibrozil và các sản phẩm hạ lipid khác Sử dụng đồng thời rosuvastatin và gemfibrozil đã dẫn đến tăng gấp 2 lần về Cmax và AUC của rosuvastatin. Dùng đồng thời với gemfibrozil làm tăng vừa phải nồng độ ezetimib toàn phần (khoảng 1,7 lần). Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu về tương tác đặc hiệu, không dự kiến có tương tác liên quan về dược động học giữa rosuvastatin và fenofibrat, tuy nhiên có thể xảy ra tương tác dược lực học. Dùng đồng thời với fenofibrat làm tăng vừa phải nồng độ ezetimib toàn phần (khoảng 1,5 lần). Fenofibrat và các fibrat khác làm tăng nguy cơ bệnh cơ khi dùng đồng thời với thuốc ức chế HMG-CoA reductase, có lẽ vì chúng có thể gây ra bệnh cơ khi dùng đơn độc. Ở những bệnh nhân dùng fenofibrat và ezetimib, các bác sĩ cần lưu ý về nguy cơ có thể có về bệnh sỏi mật và bệnh túi mật. Nếu nghi ngờ bệnh sỏi mật ở bệnh nhân đang dùng ezetimib và fenofibrat, kiểm tra túi mật được chỉ định và nên ngừng điều trị này (xem thêm phần các tác dụng không mong muốn). Dùng đồng thời ezetimib với các fibrat khác chưa được nghiên cứu. Fibrat có thể làm tăng bài tiết cholesterol vào mặt, dẫn đến bệnh sỏi mật. Trong các nghiên cứu trên động vật, ezetimib đôi khi làm tăng cholesterol trong mật của túi mật, nhưng không phải ở tất cả các loài . Không thể loại trừ nguy cơ tạo sỏi liên quan đến việc sử dụng ezetimib trong điều trị. Acid fusidic Nguy cơ bị bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân có thể tăng lên do việc sử dụng đồng thời acid fusidic đường toàn thân với statin. Cơ chế của sự tương tác này (cho dù đó là tương tác dược lực học hoặc dược động học, hoặc cả hai) vẫn chưa được biết. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân dùng sự phối hợp này. Nếu cần thiết điều trị bằng acid fusidic đường toàn thân, nên ngừng điều trị bằng rosuvastatin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic. Các tương tác khác Thuốc kháng acid Sử dụng đồng thời rosuvastatin với hỗn dịch kháng acid có chứa nhôm và magnesi hydroxid đã dẫn đến giảm nồng độ rosuvastatin trọng huyết tương khoảng 50%. Tác dụng này đã được giảm bớt khi thuốc kháng acid được dùng 2 giờ sau khi dùng rosuvastatin. Ý nghĩa lâm sàng của tương tác này chưa được nghiên cứu. Sử dụng đồng thời với thuốc kháng acid làm giảm tốc độ hấp thu của ezetimib nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimib. Tốc độ hấp thụ giảm này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Erythromycin Sử dụng đồng thời rosuvastatin và erythromycin đã dẫn đến giảm AUC của rosuvastatin 20% và giảm Cmax của rosuvastatin 30%. Sự tương tác này có thể được gây ra bởi sự gia tăng nhu động ruột do erythromycin. Enzym cytochrom P450 Kết quả từ các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy rosuvastatin không phải là chất ức chế cũng không phải là chất gây cảm ứng isoenzym cytochrom P450. Ngoài ra, rosuvastatin là cơ chất kém cho các isoenzym này. Do đó, các tương tác thuốc do chuyển hóa qua trung gian cytochrom P450 không được dự kiến. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào được quan sát thấy giữa rosuvastatin và fluconazol (chất ức chế CYP2C9 và CYP3A4) hoặc ketoconazol (chất ức chế CYP2A6 và CYP3A4). Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, điều đã cho thấy là ezetimib không gây cảm ứng các enzym chuyển hóa thuốc của cytochrom P450. Không quan sát thấy tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa ezetimib và các thuốc đã biết được chuyển hóa bởi cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 và 3A4, hoặc N-acetyltransferase. Thuốc đối kháng vitamin K Cũng như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, việc bắt đầu điều trị hoặc chuẩn độ tăng liều rosuvastatin ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc đối kháng vitamin K (ví dụ warfarin hoặc thuốc chống đông coumarin khác) có thể dẫn đến tăng tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR). Ngừng dùng hoặc chuẩn độ giảm liều rosuvastatin có thể dẫn đến giảm INR. Trong những trường hợp đó, nên theo dõi INR thích hợp. Sử dụng đồng thời ezetimib (10mg, 1 lần/ngày) không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của warfarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu ở 12 nam giới người lớn khỏe mạnh. Tuy nhiên, đã có báo cáo hậu mãi về tăng tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) ở những bệnh nhân được thêm ezetimib vào warfarin hoặc fluindion. Nếu Lypstaplus được thêm vào warfarin, một thuốc chống đông coumarin khác hoặc fluindion thì nên theo dõi thích hợp. Thuốc tránh thai đường uống liệu pháp hormon thay thế (HRT) Sử dụng đồng thời rosuvastatin và thuốc tránh thai đường uống đã dẫn đến tăng AUC của ethinyl estradiol là 26% và tăng AUC của norgestrel là 34%. Cần xem xét những sự tăng nồng độ này trong huyết tương khi lựa chọn liều thuốc tránh thai đường uống. Hiện không có dữ liệu dược động học ở các đối tượng dùng đồng thời rosuvastatin và liệu pháp hormon thay thế (HRT) và do đó không thể loại trừ tác dụng tương tự. Tuy nhiên, sự phối hợp này đã được sử dụng rộng rãi ở phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng và được dung nạp tốt. Trong các nghiên cứu về tương tác trên lâm sàng, ezetimib không ảnh hưởng đến dược động học của thuốc tránh thai đường uống (ethinyl estradiol và levonorgestrel). Colestyramine Dùng đồng thời với colestyramin đã làm giảm diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của ezetimib toàn phần (ezetimib + ezetimib glucuronid) khoảng 55%. Sự giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) tăng dần do thêm ezetimib vào colestyramin có thể bị giảm đi do tương tác này. Statin Không quan sát thấy tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng sau khi dùng đồng thời Ezetimib với Atovastatin, Simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin hoặc rosuvastatin. Ticagrelor có thể gây suy thận và có thể ảnh hưởng đến bài tiết rosuvastatin ở thận, làm tăng nguy cơ tích lũy rosuvastatin. Trong một số trường hợp, dùng đồng thời ticagrelor và rosuvastatin dẫn đến giảm chức năng thận, tăng mức CPK và tiêu cơ vân. Kiểm soát chức năng thận và CPK được khuyến nghị khi sử dụng đồng thời ticagrelor và rosuvastatin. Các thuốc khác Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu về tương tác đặc hiệu, không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào được dự kiến giữa rosuvastatin và digoxin. Trong các nghiên cứu về tương tác trên lâm sàng, ezetimib không ảnh hưởng đến dược động học của dapson, dextromethorphan digoxin, glipizid, tolbutamid hoặc midazolam trong khi dùng đồng thời. Cimetidin dùng đồng thời với ezetimib không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimib. Các tương tác đòi hỏi phải điều chỉnh liều rosuvastatin Khi cần thiết dùng đồng thời rosuvastatin với các thuốc khác đã biết là làm tăng nồng độ rosuvastatin, nên điều chỉnh liều. Bắt đầu với liều rosuvastatin 5 mg x 1 lần/ngày nêu mức tăng nồng độ dự kiến (AUC) gấp khoảng 2 lần hoặc cao hơn. Nên điều chỉnh liều tối đa hàng ngày để cho nồng độ rosuvastatin dự kiến sẽ không có khả năng vượt quá liều rosuvastatin 40 mg/ngày mà không có tương tác thuốc, ví dụ một liều rosuvastatin 20 mg với gemfibrozil (tăng gấp 1,9 lần), và một liều rosuvastatin 10 mg với phối hợp atazanavir/ritonavir (tăng 3,1 lần)
Dạng phối hợp không thích hợp cho điều trị khởi đầu. Việc bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều nếu cần thiết chỉ nên được thực hiện với các đơn chất và sau khi thiết lập liều thích hợp thì có thể chuyển sang dạng phối hợp liều cố định với hàm lượng thích hợp. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7. Dược lý
– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc điều chỉnh lipid; thuốc ức chế HMG CoA reductase phối hợp với thuốc điều chỉnh lipid khác.
Mã ATC: C10BA06.
Rosuvastatin
Cơ chế tác dụng
Rosuvastatin là thuốc ức chế chọn lọc và cạnh tranh của HMG-CoA reductase, enzym giới hạn tốc độ chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A thành mevalonat, tiền chất của cholesterol. Vị trí tác dụng chính của rosuvastatin là gan, cơ quan đích của việc hạ cholesterol.
Rosuvastatin làm tăng số lượng thụ thể LDL ở gan trên bề mặt tế bào, tăng cường hấp thu và dị hóa LDL và ức chế tổng hợp VLDL ở gan, do đó làm giảm tổng số hạt VLDL và LDL.
Tác dụng dược lực học
Rosuvastatin làm giảm nồng độ LDL-cholesterol, cholesterol toàn phần và triglycerid (TG) tăng cao và làm tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-cholesterol). Rosuvastatin cũng làm giảm ApoB, cholesterol không HDL (nonHDL-C), cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-C), VLDL TG và làm tăng ApoA-I. Rosuvastatin cũng làm giảm tỷ lệ LDL-C/HDL-C, cholesterol toàn phần (total C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C và ApoB/ApoA).
Đáp ứng với liều dùng ở bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát (type IIa và IIb)
(Thay đổi phần trăm trung bình được điều chỉnh so với ban đầu).
| Liều dùng | N | LDL-C | Total-C | HDL-C | TG | nonHDL-C | ApoB | ApoA-I |
| Giả dược | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5mg | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10mg | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20mg | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40mg | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Hiệu quả điều trị đạt được trong vòng 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị và 90% đáp ứng tối đa đạt được trong 2 tuần. Đáp ứng tối đa thường đạt được lúc 4 tuần và được duy trì sau đó.
Ezetimib
Ezetimib là một nhóm hợp chất hạ lipid mới có tác dụng ức chế chọn lọc sự hấp thu cholesterol và các sterol thực vật liên quan ở ruột. Ezetimib có hoạt tính đường uống và có cơ chế tác dụng khác với các nhóm hợp chất làm giảm cholesterol khác (ví dụ statin, chất cô lập acid mật (resin), dẫn xuất acid fibric và stanol thực vật). Đích phân tử của ezetimib là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), chịu trách nhiệm về sự hấp thụ cholesterol và phytosterol ở ruột.
Ezetimib khu trú ở bờ bàn chải của ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm cung cấp cholesterol từ ruột đến gan; statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và cùng với các cơ chế riêng biệt này đem lại sự giảm cholesterol bổ sung. Trong một nghiên cứu lâm sàng 2 tuần ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimib ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột 54%, so với giả được.
Một loạt các nghiên cứu tiền lâm sàng đã được thực hiện để xác định tính chọn lọc của ezetimib đối với việc ức chế sự hấp thu cholesterol. Ezetimib ức chế sự hấp thu [14C]-cholesterol mà không ảnh hưởng đến sự hấp thu triglycerid, acid béo, acid mật, progesteron, ethinyl estradiol hoặc vitamin A và D tan trong mỡ.
Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác định rằng tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do tim mạch thay đổi trực tiếp theo nồng độ cholesterol toàn phần (total-C) và LDL-C và ngược lại theo nồng độ HDL-C. Sử dụng ezetimib với statin có hiệu quả trong việc làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành và tiền sử có biến cố hội chứng mạch vành cấp (ACS).
Dùng đồng thời Rosuvastatin – ezetimib.
Hiệu quả lâm sàng
Một thử nghiệm lâm sàng 6 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song, đánh giá độ an toàn và hiệu quả của ezetimib (10 mg) được thêm vào liệu pháp rosuvastatin ổn định so với chuẩn độ tăng liều rosuvastatin từ 5 mg lên 10 mg hoặc từ 10 mg lên 20 mg (n = 440). Dữ liệu gộp cho thấy ezetimib được thêm vào liều rosuvastatin ổn định 5 mg hoặc 10 mg làm giảm LDL-cholesterol 21%. Ngược lại, tăng gấp đôi rosuvastatin lên 10 mg hoặc 20 mg làm giảm LDL-cholesterol 5,7% (sự khác biệt giữa các nhóm là 15,2%, p < 0,001). Trên từng bệnh nhân, ezetimib cộng với rosuvastatin 5 mg làm giảm LDL-cholesterol nhiều hơn so với rosuvastatin 10 mg (sự khác biệt là 12,3%, p < 0,001) và ezetimib cộng với rosuvastatin 10 mg làm giảm LDL-cholesterol nhiều hơn so với rosuvastatin 20 mg (sự khác biệt 17,5%, p < 0,001).
Một nghiên cứu 6 tuần, ngẫu nhiên đã được thiết kế để khảo sát hiệu quả và độ an toàn của rosuvastatin 40 mg dùng đơn độc hoặc phối hợp với ezetimib 10 mg ở những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh mạch vành (n = 469). Nhiều bệnh nhân hơn đáng kể dùng rosuvastatin/ezetimib so với rosuvastatin đơn độc đã đạt được mục tiêu LDL cholesterol theo ATP III (Nhóm chuyên gia về phát hiện, đánh giá và điều trị tăng cholesterol máu ở người lớn lần III (<100 mg/d, 94,0% so với 79,1%, p < 0,001): Rosuvastatin 40 mg có hiệu quả trong việc cải thiện bộ xét nghiệm lipid gây xơ vữa động mạch ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao này.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, 12 tuần đã khảo sát mức độ giảm LDL ở mỗi nhóm điều trị (rosuvastatin 10 mg cộng với ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Mức giảm so với ban đầu với dạng phối hợp rosuvastatin liều thấp là 59,7%, vượt trội hơn có ý nghĩa so với dạng phối hợp simvastatin liều thấp 55,2% (P. ≤ 0,05). Điều trị bằng dạng phối hợp rosuvastatin liều cao làm giảm LDL cholesterol 63,5% so với giảm 57,4% khi dùng dạng phối hợp simvastatin liều cao (p < 0,001).
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu đã bỏ nghĩa vụ đệ trình kết quả của các nghiên cứu với Lypstaplus ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân trẻ em trong điều trị tăng cholesterol máu.
– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Liệu pháp phối hợp rosuvastatin và ezetimib
Sử dụng đồng thời rosuvastatin 10 mg và ezetimib 10 mg đã dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của rosuvastatin gấp 1,2 lần ở các đối tượng tăng cholesterol máu. Không thể loại trừ tương tác dược lực học, về mặt tác dụng bất lợi, giữa rosuvastatin và ezetimib.
Rosuvastatin
Hấp thu
Nồng độ rosuvastatin tối đa đạt được khoảng 5 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 20%.
Phân bố
Rosuvastatin được hấp thu mạnh ở gan, đây là nơi chủ yếu của sự tổng hợp cholesterol và thanh thải LDL-C. Thể tích phân bố của rosuvastatin khoảng 134 lit. Khoảng 90% rosuvastatin gắn kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.
Biến đổi sinh học
Rosuvastatin trải qua quá trình chuyển hóa hạn chế (khoảng 10%). Các nghiên cứu về chuyển hóa in vitro sử dụng tế bào gan người cho thấy rosuvastatin là cơ chất kém của quá trình chuyển hóa dựa trên cytochrom P450. CYP2C9 là isoenzym chính tham gia, với 2C19, 3A4 và 2D6 tham gia ở mức độ thấp hơn. Các chất chuyển hóa chính được xác định là các chất chuyển hóa N-desmethyl và lacton. Chất chuyển hóa N-desmethyl có hoạt tính ít hơn khoảng 50% so với rosuvastatin trong khi dạng lacton được xem là không có hoạt tính lâm sàng. Rosuvastatin chiếm hơn 90% hoạt tính của thuốc ức chế HMG-COA reductase trong tuần hoàn.
Thải trừ
Khoảng 90% liều rosuvastatin được bài tiết dưới dạng không đổi trong phân (bao gồm hoạt chất được hấp thu và không hấp thu) và phần còn lại được bài tiết trong nước tiểu. Khoảng 5% được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 19 giờ. Thời gian bán thải không tăng ở liều cao hơn. Độ thanh thải trung bình hình học trong huyết tương khoảng 50 lít/giờ (hệ số biến thiên 21,7%).
Cũng như các thuốc ức chế HMG-COA reductase khác, sự hấp thu của rosuvastatin ở gan liên quan đến chất vận chuyển qua màng OATP-C. Chất vận chuyển này có vai trò quan trọng trong việc đào thải rosuvastatin qua gan.
Sự tuyến tính
Nồng độ toàn thân của rosuvastatin tăng tỷ lệ với liều dùng. Không có thay đổi các thông số dược động học sau khi dùng nhiều liều hàng ngày.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
– Tuổi và giới: Tuổi hoặc giới tính không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của rosuvastatin ở người lớn. Nồng độ ở trẻ em và thiếu niên bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử dường như tương tự hoặc thấp hơn ở những bệnh nhân người lớn bị rối loạn lipid máu.
– Chủng tộc: Các nghiên cứu về dược động học cho thấy tăng AUC và Cmax trung vị khoảng 2 lần ở các đối tượng người châu Á (Nhật, Trung Quốc, Philippines, Việt Nam và Hàn Quốc) so với người da trắng; Người Ấn Độ gốc Á cho thấy tăng AUC và Cmax trung vị khoảng 1,3 lần. Một phân tích dược động học quần thể cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học giữa các nhóm người da trắng và người da đen.
– Suy thận: Trong một nghiên cứu ở các đối tượng có mức độ suy thận khác nhau, bệnh thân nhẹ đến trung bình không ảnh hưởng lên nồng độ rosuvastatin hoặc chất chuyển hóa N-desmethyl trong huyết tương. Những đối tượng suy thận nặng (độ thanh thải creatinin CRCl ‹ 30 ml/phút) có nồng độ trong huyết tương tăng gấp 3 lần và tăng nồng độ chất chuyển hóa N-desmethyl gấp 9 lần so với những người tình nguyện khỏe mạnh. Nồng độ rosuvastatin trong huyết tương ở trạng thái ổn định ở những đối tượng được thấm phân máu cao hơn 50% so với những người tình nguyện khỏe mạnh.
– Suy gan: Trong một nghiên cứu với các đối tượng có mức độ suy gan khác nhau, không có bằng chứng về việc tăng nồng độ rosuvastatin ở những đối tượng có điểm số Child-Pugh từ 7 trở xuống. Tuy nhiên, 2 đối tượng có điểm số Child-Pugh là 8 và 9 cho thấy tăng nồng độ toàn thân ít nhất gấp 2 lần so với các đối tượng có điểm số Child-Pugh thấp hơn.
Không có kinh nghiệm ở các đối tượng có điểm số Child-Pugh trên 9.
– Các đa hình di truyền: Sự phân bố thuốc ức chế HMG-CoA reductase bao gồm rosuvastatin liên quan đến các protein vận chuyển OATP1B1 và BCRP. Ở những bệnh nhân có các đa hình di truyền SLCO1B1 (OATP1B1) và/hoặc ABCG2 (BCRP), có nguy cơ tăng nồng độ rosuvastatin. Các đa hình riêng lẻ SLCO1B1 c.521CC và ABCG2 c.421AA có liên quan đến nồng độ rosuvastatin AUC cao hơn so với các genotype SLCO1B1 c.521TT hoặc ABCG2 c.421CC. Việc định genotype đặc hiệu này không được thiết lập trong thực hành lâm sàng, nhưng đối với những bệnh nhân đã biết là có các loại đa hình này, nên dùng liều Lypstaplus hàng ngày thấp hơn.
– Nhóm bệnh nhân trẻ em: Hai nghiên cứu về dược động học với rosuvastatin (được dùng dưới dạng viên nén) ở những bệnh nhân trẻ em từ 10-17 tuổi hoặc 6-17 tuổi bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (tổng số 214 bệnh nhân) đã cho thấy nồng độ ở bệnh nhân trẻ em dường như tương đương hoặc thấp hơn so với ở bệnh nhân người lớn. Nồng độ rosuvastatin có thể dự đoán được về liều lượng và thời gian trong khoảng thời gian 2 năm.
Ezetimib
Hấp thu
Sau khi dùng đường uống, ezetimib được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh với phenolic glucuronid có hoạt tính dược lý (ezetimib-glucuronid). Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) trung bình xảy ra trong vòng 1-2 giờ đối với ezetimib-glucuronid và 4-12 giờ đối với ezetimib. Không thể xác định sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe vì hợp chất này hầu như không tan trong môi trường nước thích hợp để tiêm.
Dùng đồng thời với thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng đường uống của ezetimib. Ezetimib có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Ezetimib gắn kết 99,7% và ezetimib-glucuronid gắn kết 88-92% với protein huyết tương người.
Biến đối sinh học
Ezetimib được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan qua sự liên hợp glucuronid (phản ứng pha II) với sự bài tiết mật sau đó. Sự chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng pha l) đã được quan sát thấy ở tất cả các loài được đánh giá. Ezetimib và ezetimib-glucuronid là những hợp chất chuyển hóa chính của thuốc được phát hiện trong huyết tương, ezetimib chiếm khoảng 10-20% và ezetimib-glucuronid chiếm khoảng 80-90% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Cả ezetimib và ezetimib-glucuronid đều được đào thải từ từ khỏi huyết tương với bằng chứng tái tuần hoàn ruột gan đáng kể. Thời gian bán hủy của ezetimib và ezetimib-glucuronid khoảng 22 giờ.
Thải trừ
Sau khi dùng đường uống ezetimib có đánh dấu 14C (14C-ezetimib) (20 mg) cho người, ezetimib toàn phần chiếm khoảng 93% tổng liều có đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Khoảng 78% và 11% liều có đánh dấu phóng xạ đã dùng được thu hồi theo thứ tự trong phân và nước tiểu trong thời gian thu thập 10 ngày. Sau 48 giờ, không có mức liều có đánh dấu phóng xạ nào có thể phát hiện được trong huyết tương.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
– Tuổi và giới tính: Nồng độ trong huyết tương của ezetimib toàn phần cao hơn khoảng 2 lần ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) so với người trẻ (18-45 tuổi). Hồ sơ về giảm LDL-C và độ an toàn tương đương nhau giữa các đối tượng cao tuổi và trẻ tuổi điều trị bằng ezetimib. Do đó không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi. Nồng độ trong huyết tương của ezetimib toàn phần hơi cao hơn (khoảng 20%) ở phụ nữ so với nam giới. Hồ sơ về giảm LDL-C và độ an toàn tương đương nhau giữa nam và nữ điều trị bằng ezetimib. Do đó không cần điều chỉnh liều dựa trên cơ sở giới tính.
– Suy thận: Sau khi dùng một liều đơn ezetimib 10 mg ở bệnh nhân bị bệnh thận nặng (n = 8; độ thanh thải creatinin (CrCl) trung bình ≤ 30 ml/phút/1,73m2, AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với các đối tượng khỏe mạnh (n = 9). Kết quả này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận.
Một bệnh nhân trong nghiên cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, bao gồm cả ciclosporin có nồng độ ezetimib toàn phần cao hơn gấp 12 lần.
– Suy gan: Sau khi dùng một liều đơn ezetimib 10 mg, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm số Child Pugh 5 hoặc 6), so với các đối tượng khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu 14 ngày, nhiều liêu (10 mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child Pugh 7-9), AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 4 lần vào ngày thứ nhất và ngày thứ 14 so với các đối tượng khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ. Do chưa rõ ảnh hưởng của nồng độ ezetimib tăng ở những bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng (điểm số Child Pugh > 9), không khuyến cáo dùng Lypstaplus ở những bệnh nhân này.
– Nhóm bệnh nhân trẻ em: Dược động học của ezetimib tương tự nhau giữa trẻ em ≥ 6 tuổi và người lớn. Không có dữ liệu dược động học ở nhóm bệnh nhân trẻ em < 6 tuổi. Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trẻ em và thiếu niên bao gồm những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (HoFH), tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH) hoặc tăng sitosterol máu.
8. Thông tin thêm
– Đặc điểm
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
– Bảo quản
Bảo quản trong bao bì gốc, để tránh ánh sáng và độ ẩm, nhiệt độ dưới 30 độ C.
– Quy cách đóng gói
Hộp 3 vỉ x 10 viên.
– Hạn sử dụng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
– Nhà sản xuất
Medreich Limited.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.