1. Thành phần

• 1 ml dung dịch có chứa 50,0 mg cytarabin.
• Các tá dược: Natri lactat, acid lactic, nước cất pha tiêm.

2. Công dụng (Chỉ định)

Cytarabin được chỉ định điều trị trong các trường hợp:

• Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) ở người lớn.
• Các bệnh bạch cầu khác ở người lớn và trẻ em.

3. Cách dùng – Liều dùng

– Cách dùng

• Chỉ được dùng cytarabin trong các khoa chuyên ngành, bởi các bác sĩ giàu kinh nghiệm trong điều trị hóa chất và điều trị hỗ trợ.
• Cytarabin không có tác dụng khi uống. Liều dùng và cách dùng phụ thuộc vào liệu trình điều trị để theo dõi.
• Trước khi bắt đầu điều trị hóa chất, bác sĩ phải nhận thức rõ ràng về các tác dụng phụ, các biện pháp phòng ngừa, chống chỉ định và các cảnh báo về các thuốc có trong chương trình điều trị.
• Cytarabin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc gây độc tế bào hoặc đôi khi là các corticosteroid.
• Theo các khuyến cáo chung, bệnh bạch cầu thường điều trị bằng cách phối hợp các thuốc gây độc tế bào trong đó có khoảng 2 – 5 thuốc được dùng. Với các liệu trình điều trị khác nhau, đề nghị xem các tài liệu chuyên ngành. Alexan có thể dùng theo đường tiêm tĩnh mạch (tiêm truyền hoặc tiêm), tiêm dưới da. Để chuẩn bị dung dịch truyền, có thể hòa Alexan vào dung dịch NaCl 0,9% hoặc glucose 5%. Với cùng một mức liều, cytarabin tiêm truyền tĩnh mạch nhanh thì dung nạp tốt hơn là tiêm truyền liên tục. Điều này có liên quan đến tính chất bất hoạt nhanh của thuốc, việc tiêm truyền nhanh dẫn đến kết quả là các tế bào bình thường và tế bào khối u tiếp xúc với các nồng độ của thuốc trong một thời gian ngắn.

– Liều dùng

Điều trị giảm nhẹ:

Điều trị liên tục

• Liều khởi đầu nên dùng là 2 mg/kg/ngày, tiêm nhanh trong 10 ngày. Kiểm tra công thức máu hàng ngày. Nếu tác dụng chống ung thư bạch cầu không được ghi nhận và không có dấu hiệu độc tính, tăng liều lên 4 mg/kg/ngày và duy trì cho đến khi đáp ứng điều trị hoặc có độc tính, Hầu hết tất cả các bệnh nhân có dấu hiệu độc tính với liều trên.
• Liều 0,5 – 1,0 mg/kg/ngày có thể được truyền với thời gian lên đến 24 giờ. Phần lớn bệnh nhân đạt được kết quả khả quan ngay sau khi truyền một giờ. Sau điều trị 10 ngày, liều hàng ngày có thể tăng lên 2 mg/kg/ngày tùy thuộc vào phản ứng độc tính. Tiếp tục theo dõi độc tính hoặc cho đến khi có dấu hiệu thuyên giảm.

Điều trị ngắt quãng

• Tiêm truyền tĩnh mạch 3 – 5 mg/kg/ngày trong năm ngày liên tục. Sau đó ngừng 2 – 9 ngày, rồi lại tiếp tục liệu trình. Duy trì cho đến khi có đáp ứng hoặc có dấu hiệu độc tính.
• Bằng chứng đầu tiên của dấu hiệu cải thiện tủy xương được quan sát thấy trong vòng 7 – 64 ngày sau khi bắt đầu điều trị (trung bình 28 ngày).
• Nhìn chung, nếu sau một giai đoạn điều trị thăm dò cho thấy không có độc tính và bệnh không thuyên giảm, nên cân nhắc với liều cao hơn.

Điều trị duy trì

Tình trạng thuyên giảm do điều trị bằng cytarabin, hoặc bằng các loại thuốc khác có thể được duy trì bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da 1 mg/kg, 1 – 2 lần/tuần.

Viêm màng não do bạch cầu cấp

Phác đồ điều trị bệnh viêm màng não rất đa dạng nhưng tổng liều khuyến cáo hàng ngày không được vượt quá 100 mg, khuyến khích sử dụng xen kẽ với methotrexat (cùng đường truyền hoặc tiêm vào khoang nhện). Suy tủy, thiếu máu và giảm tiểu cầu xảy ra trên hầu hết bệnh nhân được tiêm hoặc truyền cytarabin hàng ngày. Suy tủy có tính hai pha và điểm đáy ở khoảng sau 7 – 9 ngày và 15 – 24 ngày. Bằng chứng của đấu hiệu cải thiện tủy xương được quan sát thấy trong vòng 7 – 64 ngày sau khi bắt đầu điều trị (trung bình 28 ngày).

Quần thể bệnh nhân nhi

Trẻ em dung nạp được thuốc liều cao hơn so với người lớn, do vậy khi khoảng liều được đưa ra, trẻ em sẽ được chỉ định liều cao hơn và người lớn sẽ được chỉ định liều thấp hơn.

Bệnh nhân cao tuổi

Không có dữ liệu cho thấy cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. Tuy nhiên, bệnh nhân cao tuổi thường không chịu được độc tính của thuốc như bệnh nhân trẻ tuổi, vì vậy cần đặc biệt chú ý nêu có dấu hiệu giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu. Các biện pháp điều trị hỗ trợ cần được chỉ định khi cần thiết.

– Quá liều

• Không có thuốc giải độc đặc hiệu.
• Xử trí khi quá liều: ngừng thuốc, sau đó tiến hành các biện pháp xử trí tình trạng ức chế tủy xương bao gồm truyền máu toàn phần, truyền tiểu cầu, dùng kháng sinh. Truyền 12 liều 4,5 g/m2 (mỗi lần truyền kéo dài 1 giờ, cách 12 giờ một lần) gây độc tính không hồi phục trên thần kinh trung ương dẫn đến tử vong.
• Cytarabin có thể thẩm tách lọc máu được.

4. Chống chỉ định

• Chống chỉ định với các trường hợp nhạy cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc. 
• Thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu không do căn nguyên ác tính (như bất sản tủy); trừ khi bác sĩ cho rằng sử dụng thuốc này là lựa chọn tốt nhất cho bệnh nhân.

5. Tác dụng phụ

Các biến cố bất lợi sau đã được ghi nhận liên quan đến phác đồ điều trị với cytarabin:

Tần suất các biến cố được xác định theo quy ước sau: 

• Rất phổ biến (≥ 1/10). 
• Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10).
• Ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100).
• Hiếm gặp (≥ 1/10000 đến < 1/1000).
• Rất hiếm gặp (< 1/10000).
• Chưa xác định (không thể ước lượng từ các dữ liệu sẵn có).

Tác dụng phụ của cytarabin phụ thuộc vào liều dùng. Tác dụng phụ phổ biến nhất là tác dụng phụ trên dạ dày ruột. Cytarabin gây độc với tủy xương và gây ra các tác dụng phụ trên máu.

Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết

Điều trị bằng cytarabin có thể gây ức chế tủy xương, thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm tế bào lưới. Mức độ nghiêm trọng của các tác dụng trên phụ thuộc vào liều và liệu trình điều trị. Thuốc có thể làm thay đổi tế bào trong hình thái học tủy xương.

Nhiễm khuẩn ký sinh trùng

Nhiễm virus, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, nhiễm ký sinh trùng hoặc nhiễm vi sinh vật hoại sinh tại bất kỳ vùng nào của cơ thể có thể liên quan đến sử dụng cytarabin đơn độc hoặc phối hợp với các tác nhân ức chế miễn dịch khác sau liều ức chế miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể. Các nhiễm trùng này có thể nhẹ nhưng cũng có thể nặng và gây tử vong.

Rối loạn mô liên kết và cơ xương khớp

Hội chứng cytarabin đã được mô tả. Nó được đặc trưng bởi: sốt, đau cơ, đau xương, đau ngực (thỉnh thoảng), phát ban sần, viêm kết mạc và mệt mỏi. Nó thường xảy ra sau khi dùng thuốc 6 – 12 giờ. Các corticosteroid đã được chứng minh là mang lại lợi ích trong việc ngăn ngừa và điều trị hội chứng này. Nếu các triệu chứng của hội chứng này trở nên nghiêm trọng cần phải điều trị, nên dùng corticosteroid để dự phòng cũng như điều trị nối tiếp với cytarabin.

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng

• Rất phổ biến: Nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm trùng.
• Chưa xác định: Viêm mô tế bào tại vị trí tiêm, áp xe gan.

U lành tính, u ác tính và không rõ (bao gồm cảnang và polyp)

Ít gặp: tàn nhang.

Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết

• Rất phổ biến: Suy tủy xương, giảm tiểu cầu, thiếu máu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu hạt, giảm số lượng hồng cầu lưới.
• Thường gặp: Thiếu máu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.

Các rối loạn trên chuyển hóa và dinh dưỡng

Thường gặp: chán ăn, tăng acid uric máu.

Rối loạn hệ thống thần kinh

• Chưa xác định: Độc thần kinh, viêm dây thần kinh, chóng mặt, nhức đầu.
• Thường gặp: Khi tiêm liều cao gặp độc tính trên não và tiểu não với mức độ nhận thức giảm, loạn vận ngôn, chứng giật cầu mắt.
• Ít gặp: Đau đầu, bệnh thần kinh ngoại biên.

Rối loạn trên mắt

Thường gặp: Viêm kết mạc xuất huyết có hồi phục (sợ ánh sáng, nóng rát, rối loạn thị giác, chảy nước mắt), viêm giác mạc.

Rối loạn tim 

• Ít gặp: Viêm màng ngoài tim. 
• Rất hiếm gặp: Loạn nhịp tim. 

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất 

Ít gặp: Viêm phổi, khó thở, đau họng.

Rối loạn dạ dày ruột:

• Thường gặp: Khó nuốt, đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm hoặc loét đường tiêu hóa/hậu môn. 
• Ít gặp: Viêm thực quản, loét thực quản, chướng khí, viêm kết tràng hoại tử, viêm phúc mạc. 

Rối loạn gan mật

• Thường gặp: Các tác dụng có thể phục hồi trên gan với nồng độ enzym tăng. 
• Rất phổ biến: Bất thường chức năng gan.
• Chưa xác định: Vàng da. 

Rối loạn trên da và mô dưới da 

• Thường gặp: Các tác dụng phụ trên da có thể hồi phục như ban đỏ, phỏng rộp, mày đay, viêm mạch, rụng lông tóc. 
• Ít gặp: Loét da, mắn ngứa, đau bỏng ở lòng bàn tay và bàn chân.
• Rất hiếm gặp: Viêm cấu trúc da do thâm nhiễm bạch cầu trung tính vào tuyến mồ hôi (NEH).

Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương 

Ít gặp: Đau cơ, đau xương.

Rối loạn thân và nước tiểu: 

Thường gặp: Rối loạn chức năng thận, bí tiểu. 

Rối loạn chung và rồi loạn tại chỗ tiêm

Thường gặp: Sốt, viêm tĩnh mạch huyết khối tại chỗ tiêm. 

Những biến cố bất lợi do sử dụng cytarabin liều cao ngoài các biến cố đã ghi nhận khi sử dụng liều quy ước

Độc tính trên huyết học

Giảm mạnh toàn bộ huyết cầu có thể kéo dài 15 – 25 ngày kèm theo bất sản tủy nghiêm trọng hơn so với khi sử dụng cytarabin liều quy ước. 

Các rối loạn trên hệ thần kinh

• Sau khi sử dụng liều cao cytarabin, các triệu chứng liên quan đến ảnh hưởng của thuốc trên não và tiểu não như thay đổi tính cách, giảm hoạt bát, rối loạn vận ngôn, mắt thăng bằng, run, rung giật nhãn cầu, đau đầu, lú lẫn, ngủ gà, chóng mặt, hôn mê, co giật,… xuất hiện ở 3 – 37% bệnh nhân sử dụng thuốc. Tỷ lệ này có thể cao hơn đối với người cao tuổi (> 55 tuổi).
• Các yếu tố nguy cơ khác như suy giảm chức năng gan, suy giảm chức năng thận, đã điều trị bệnh thần kinh trung ương trước đó (như xạ trị) và nghiện rượu. Phần lớn các trường hợp rối loạn thần kinh trung ương có khả năng hồi phục. 
• Nguy cơ độc tính trên thần kinh trung ương tăng lên khi sử dụng kết hợp phác đồ cytarabin truyền tĩnh mạch liều cao với các liệu pháp gây độc trên thần kinh trung ương khác như xạ trị hoặc dùng liều cao. 

Độc tính trên giác mạc và kết mạc

Loét giác mạc và viêm kết mạc xuất huyết có hồi phục đã được ghi nhận. Những tác dụng không mong muốn này có thể phòng tránh hoặc giảm nhẹ bằng cách sử dụng corticosteroid dạng nhỏ mắt. 

Các rối loạn trên hệ tiêu hóa 

• Khi sử dụng cytarabin liều cao, các phản ứng đặc biệt nghiêm trọng có thể xảy ra ngoài các triệu chứng thường gặp. Thủng ruột hoặc hoại tử kèm tắc ruột và viêm phúc mạc đã được ghi nhận.
• Áp xe gan, hội chứng Budd-Chiari (huyết khối tĩnh mạch gan) và viêm tụy đã được ghi nhận sau khi sử dụng phác đồ cytarabin liều cao.

Các rối loạn hô hấp, trung thất và lồng ngực

Có thể xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng tương tự như trong trường hợp phù phổi/suy hô hấp cấp, đặc biệt khi sử dụng phác đồ cytarabin liều cao. Phản ứng này có thể do tổn thương mao mạch phế nang. Khó xác định tần suất của phản ứng này (khoảng 10 – 26% trong các công bố khác nhau) do chúng thường tái phát trên bệnh nhân và có thể bị thúc đẩy bởi những yếu tố khác. 

Các biến cố khác

• Bệnh cơ tim và tiêu cơ vân đã được ghi nhận sau điều trị bằng cytarabin. Đã ghi nhận một trường hợp sốc phản vệ dẫn đến ngừng tim phổi cần hồi sức tích cực. Biến cố này xuất hiện ngay sau khi dùng cytarabin theo đường tĩnh mạch. 
• Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa giảm nếu dùng cytarabin theo đường tiêm truyền. 
• Cần sử dụng glucocorticoid tại chỗ để phòng ngừa viêm kết mạc xuất huyết.
• Mất kinh hoặc không có tinh trùng (xem mục Phụ nữ có thai và cho con bú).
• Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Phân loại nhóm điều trị được lý: chất chống chuyển hóa (chất đồng đẳng pyrimidin).
• Mã ATC: L01BC01.
• Alexan chứa hoạt chất chính là cytarabin, một chất chống chuyển hóa từ một chuỗi các chất đối kháng pyrimidin.
• Cytarabin là một chất chống ung thư đặc hiệu pha trên chu kỳ tế bào, cytarabin chỉ tác động trên các tế bào trong pha S của chu kỳ phân bào. Chất này được đưa vào trong tế bào để chuyển hóa thành cytarabin-5’ triphosphat (ara-CTP) là một chất chuyển hóa hoạt động. Cơ chế tác dụng của cytarabin vẫn chưa được tìm hiểu đầy đủ nhưng dường như ara-CTP tác dụng chủ yếu qua việc ức chế ADN polymerase. Việc thâm nhập vào ADN và ARN có thể góp phần vào tác dụng gây độc tế bào của cytarabin. Cytarabin có tác dụng gây độc với các tế bào tăng sinh của động vật có vú trên mô nuôi cấy.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

• Cytarabin được chuyển hóa nhanh chóng và không có tác dụng khi uống. Dưới 20% liều khi uống được hấp thu qua đường tiêu hóa.
• Khi tiêm truyền tĩnh mạch liên tục, cytarabin gần như đạt được nồng độ hằng định trong huyết tương.
• Sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, cytarabin đạt được nồng độ đỉnh 20 – 60 phút sau khi tiêm, thấp hơn rõ rệt so với tiêm tĩnh mạch.
• Nồng độ cytarabin trong huyết thanh là khác nhau giữa các bệnh nhân với cùng một mức liều. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự khác biệt này có liên quan đến đáp ứng trên lâm sàng: nồng độ cao trong huyết thanh liên đới với sự thuyên giảm về mặt huyết học.

Phân bố

Cytarabin có thể phân bố là 0,7 l/kg.

Chuyển hóa

• Cytarabin được biến đổi nhanh chóng bởi deoxycitidin kinase và các nucleotidase khác thành dạng hoạt động (cytarabin-5’ triphosphat) nhờ quá trình phosphoryl hóa trong nguyên bào bệnh bạch cầu và trong tủy sống bình thường. Sự chuyển hóa thành dạng không hoạt động hỗn hợp uracilarabinoside (1-beta-D-arabinofuranosyluracil) chủ yếu là nhờ hoạt động của enzym cytidin deaminase trong gan, còn có trong máu và các mô khác ở mức độ ít hơn.
• Dường như sự cân đối giữa kinase và deaminase la yếu tố quan trọng xác định tính nhạy cảm hay đề kháng của tế bào đối với cytarabin.

Liên kết protein

• Liên kết với protein huyết tương thấp (13,3%) với nồng độ 0,005 – 1 mg/l.
• Tỷ lệ thuốc liên kết độc lập với nồng độ trong giới hạn điều trị của thuốc.

Thải trừ:

• Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch cytarabin nhanh, quá trình thải trừ 2 pha trong máu xảy ra. Đầu tiên là pha phân phối có thời gian bán hủy khoảng 10 phút, sau đó là pha thải trừ với thời gian bán hủy là 1 – 3 giờ.
• Sau 24 giờ, xấp xỉ 80% cytarabin được tìm thấy trong nước tiểu, 90% thải trừ ở dạng không hoạt động và 10% thải trừ ở dạng không thay đổi.
• Do hoạt tính của cytarabin deaminase trong dịch não tủy thấp nên cytarabin có thời gian bán hủy trong thần kinh trung ương từ 3 – 3,5 giờ.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

• Dung dịch tiêm/tiêm truyền.
• Dung dịch trong suốt và không màu.

– Bảo quản

Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30 độ C.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ 500 mg/10ml.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.