1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim chứa

Dược chất: Ivabradine 5 mg (dưới dạng ivabradine hydrochloride).

Tá dược: Lactose monohydrate, Maize starch, Maltodextrin, Hypromellose 3 cP, Silica colloidal anhydrous, Magnesium stearate, Coating mixture (Hypromellose 6 cP, Titanium dioxide E171, Talc, Propylene glycol, Iron oxide yellow E172, Iron oxide red E172).

2. Công dụng (Chỉ định)

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính.

Ivabradine được chỉ định để điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính ở người lớn có bệnh mạch vành với nhịp xoang bình thường và nhịp tim ≥ 70 nhịp / phút. Ivabradine được chỉ định:

• Ở người lớn không dung nạp hoặc có chống chỉ định với thuốc chẹn bêta.
• Hoặc kết hợp với thuốc chẹn bêta ở các bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với liều tối ưu thuốc chẹn bêta.

Điều trị suy tim mạn tính: Ivabradine được chỉ định trong điều trị suy tim mạn tính từ mức độ NYHA II đến IV có rối loạn chức năng tâm thu, ở những bệnh nhân có nhịp xoang và có tần số tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn bêta hoặc khi thuốc chẹn bêta là chống chỉ định hoặc không dung nạp.

3. Cách dùng – Liều dùng

– Cách dùng

Cần dùng đường uống, hai lần mỗi ngày, ví dụ một viên vào buổi sáng và một viên vào buổi tối trong bữa ăn.

– Liều dùng

Có sẵn các viên nén bao phim dưới hai dạng hàm lượng chứa 5 mg và 7,5 mg ivabradine.

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính

• Khuyến cáo liều khởi đầu hoặc liều điều chỉnh sẽ diễn ra với có đo nhịp tim, ECG hoặc theo dõi bệnh nhân 24 giờ.
• Liều khởi đầu của ivabradine không nên quá 5 mg x 2 lần / ngày đối với bệnh nhân dưới 75 tuổi. Sau ba đến bốn tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn còn có triệu chứng, nếu liều ban đầu được dung nạp tốt và nhịp tim lúc nghỉ ngơi trên 60 nhịp / phút, có thể tăng lên liều cao hơn ở bệnh nhân dùng 2,5 mg x 2 lần / ngày hoặc 5 mg x 2 lần / ngày. Liều duy trì không được vượt quá 7,5 mg hai lần mỗi ngày.
• Nếu triệu chứng đau thắt ngực không cải thiện trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều t nên ngừng điều trị bằng ivabradine. 
• Ngoài ra, nên ngưng điều trị nếu chỉ đáp ứng triệu chứng hạn chế và không có sự giàn lâm sàng liên quan đến nhịp tim trong vòng 3 tháng.
• Nếu trong thời gian điều trị, nhịp tim giảm xuống dưới 50 lần/phút (bpm) khi nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, liều dùng cần giảm xuống liều dùng thấp hơn, bao gồm liều thấp nhất 2,5 mg hai lần một ngày (một nửa viên nén 5 mg 2 lần / ngày). Sau khi giảm liều, nhịp tim cần được theo dõi. Phải ngưng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 bpm hoặc các triệu chứng của chậm nhịp tim vẫn tồn tại kể cả có giảm liều.

Điều trị suy tim mạn tính

• Việc điều trị chỉ được bắt đầu trên những bệnh nhân suy tim ổn định. Các bác sĩ điều trị được khuyến cáo nên có kinh nghiệm trong việc điều trị suy tim mạn tính.
• Liều khởi trị thông thường được khuyến cáo của ivabradine là 5 mg hai lần mỗi ngày. Sau hai tuần điều trị, liều dùng có thể tăng lên 7,5 mg hai lần mỗi ngày nếu tần số tim lúc nghỉ của bạn liên tục trên 60 nhịp/phút hoặc giảm xuống 2,5 mg hai lần mỗi ngày (một nửa viên 5 mg hai lần mỗi ngày) nếu tần số tim lúc nghỉ liên tục dưới 50 nhịp/phút hoặc trong trường hợp có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp. Nếu tần số tim ở giữa khoảng 50 và 60 nhịp/phút, duy trì liều dùng 5 mg hai lần mỗi ngày.
• Nếu trong quá trình điều trị, tần số tim lúc nghỉ giảm liên tục xuống dưới 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, liều dùng cần được giảm xuống liều thấp hơn ở những bệnh nhân đang sử dụng 7,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg hai lần mỗi ngày. Nếu nhịp tim tăng ổn định trên 60 nhịp/phút lúc nghỉ, những bệnh nhân đang sử dụng liều 2,5mg hoặc 5mg 2 lần mỗi ngày có thể được chỉnh tới mức liều cao hơn. Phải ngưng điều trị trong trường hợp tần số tim duy trì dưới mức 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tồn tại.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Ở các bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc sử dụng liều thấp hơn (2,5 mg hai lần mỗi ngày ví dụ nửa viên 5 mg hai lần mỗi ngày) trước khi tăng liều nếu cần thiết.

Suy thận

• Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận và có độ thanh thải creatinine trên 15ml/phút.
• Hiện chưa có dữ liệu ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 15ml/phút. Ivabradine do đó nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Suy gan

Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ. Nên thận trọng khi sử dụng ivabradine cho các bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Ivabradine chống chỉ định sử dụng cho các bệnh nhân suy gan nặng, do chưa được nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân này và có dữ liệu về sự gia tăng mạnh nồng độ.

Trẻ em

Mức độ hiệu quả và an toàn của ivabradine ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

– Quá liều

Triệu chứng: Quá liều có thể dẫn đến nhịp chậm nghiêm trọng và kéo dài.

Cách xử lý

• Nhịp chậm nghiêm trọng cần được điều trị triệu chứng tại chuyên khoa sâu. Trong trường hợp nhịp chậm kèm theo kém dung nạp về huyết động, có thể cần cân nhắc điều trị triệu chứng, bao gồm thuốc kích thích bêta tiêm tĩnh mạch như isoprenaline.
• Nếu cần, có thể tạm thời đặt máy tạo nhịp.

4. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc.
• Tần số tim lúc nghỉ dưới 70 nhịp/phút trước khi điều trị.
• Sốc tim.
• Nhồi máu cơ tim cấp.
• Hạ huyết áp nghiêm trọng (< 90/50mmHg).
• Suy gan nặng.
• Rối loạn chức năng nút xoang.
• Block xoang nhĩ.
• Suy tim cấp hoặc không ổn định.
• Phụ thuộc máy tạo nhịp tim (tần số tim phụ thuộc hoàn toàn vào máy tạo nhịp).
• Đau thắt ngực không ổn định.
• Block nhĩ thất độ 3.
• Phối hợp với thuốc ức chế mạnh cytochrome P4503A4 như các thuốc kháng nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), thuốc kháng sinh macrolite (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), thuốc ức chế protease HIV (nelfinavir, ritonavir) và nefazodone.
• Mang thai, cho con bú và phụ nữ có khả năng có thai không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.
• Chống chỉ định phối hợp với verapamil hoặc diltiazem-là những chất ức chế trung bình CYP3A4 và có khả năng làm giảm nhịp tim.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ an toàn

• Ivabradine đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng với gần 14000 người tham gia.
• Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất với ivabradine, hiện tượng chói sáng (phosphenes) và chậm nhịp tim, phụ thuộc liều và liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc.

Bảng liệt kê các tác dụng bất lợi

Những tác dụng bất lợi đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và được xếp loại theo tần suất sau đây: rất phổ biến (≥1/10); phổ biến (≥1/100 đến <1/10); không phổ biến (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000), chưa biết đến (không thể ước tính từ dữ liệu hiện có).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Không phổ biến: Tăng bạch cầu.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Không phổ biến: Tăng acid uric máu.

Rối loạn hệ thần kinh

• Phổ biến: Đau đầu, thường trong tháng điều trị đầu tiên.
• Không phổ biến*: Ngất, có thể liên quan đến chậm nhịp tim.

Rối loạn thị giác

• Rất phổ biến: Hiện tượng chói sáng (phosphenes).
• Phổ biến: Mờ mắt.
• Không phổ biến: Nhìn đôi, suy giảm thị giác.

Rối loạn tại và mê cung

Không phổ biến: Mất thăng bằng.

Rối loạn tim

• Phổ biến: Nhịp tim chậm. Block nhĩ thất độ 1 (Kéo dài khoảng PQ trên điện tâm đồ). Ngoại tâm thu thất.
• Không phổ biến: Đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất.
• Rất hiếm: Rung nhĩ. Block nhĩ thất độ 2, block nhĩ thất độ 3. Rối loạn chức năng nút xoang.

Rối loạn mạch

• Phổ biến: Huyết áp không được kiểm soát.
• Không phổ biến*: Hạ huyết áp, có thể liên quan đến nhịp tim chậm.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Không phổ biến: Khó thở.

Rối loạn hệ tiêu hóa

Không phổ biến: Buồn nôn. Táo bón. Tiêu chảy. Đau bụng.

Rối loạn da và mô dưới da

• Không phổ biến*: Phù mạch. Phát ban.
• Hiếm*: Ban đỏ, viêm da, nổi mề đay.

Rối loạn cơ xương khớp mô và liên kết

Không phổ biến: Chuột rút.

Rối loạn chung

• Không phổ biến*: Suy nhược, có thể liên quan đến nhịp tim chậm. Mệt mỏi, có thể liên quan đến nhịp tim chậm.
• Hiếm*: Cảm giác bất ổn, có thể liên quan đến nhịp tim chậm.

Thông số

Không phổ biến: Tăng creatinine máu; kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ.

* Tần suất được tính từ các nghiên cứu lâm sàng cho các biến cố bất lợi nhận được từ các báo cáo tự nguyện. 

Miêu tả các phản ứng bất lợi 

• Hiện tượng chói sáng (phosphenes) đã được báo cáo bởi 14,5% bệnh nhân, được mô tả như một sự tăng cường độ sáng thoáng qua trong khu vực tầm nhìn hạn chế. Chúng thường được gây ra bởi sự thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng. Phosphenes có thể được mô tả như một vầng hào quang, sự phân ly hình ảnh (hiệu ứng lóe sáng hoặc vạn hoa), ánh sáng màu rực rỡ, hoặc đa hình ảnh (kéo dài sự tồn tại hình ảnh trên võng mạc). Sự khởi phát của hiện tượng chói sáng thường trong vòng hai tháng đầu điều trị sau đó có thể tái diễn. Phosphenes thường được báo cáo là có cường độ nhẹ đến trung bình. Tất cả hiện tượng chói sáng đều tự hết trong hoặc sau điều trị, trong đó đa số (77,5%) tự hết trong quá trình điều trị. Ít hơn 1% số bệnh nhân thay đổi thói quen hàng ngày của họ hoặc ngưng điều trị liên quan đến hiện tượng chói sáng.
• Nhịp tim chậm đã được báo cáo bởi 3,3% số bệnh nhân, đặc biệt là trong 2-3 tháng đầu điều trị. 0,5% bệnh nhân có nhịp tim chậm nhỏ hơn hoặc bằng 40 nhịp/phút. 

Báo cáo phản ứng bất lợi nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng bất lợi có nghi ngờ sau khi thuốc đã được cấp phép là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của thuốc. Chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bất cứ phản ứng bất lợi có nghi ngờ nào qua hệ thống thông tin thuốc quốc gia.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Liệu pháp tim mạch, các chế phẩm khác về tim mạch. 

Mã ACT: C01EB17. 

Cơ chế hoạt động

• Ivabradine là một thuốc làm giảm chuyên biệt nhịp tim, hoạt động bởi sự ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng lạ của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa nhịp tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền trong nhĩ, trong nhĩ-thất, sự tái cực thất hoặc co cơ tim.
• Ivabradine cũng có thể tương tác với dòng điện In ở võng mạc, rất giống với dòng Ic ở tim. Dòng In này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói. Trong các trường hợp bị kích thích (ví dụ thay đổi nhanh chóng độ sáng), việc ivabradine ức chế một phần dòng In khiến cho bệnh nhân có thể gặp hiện tượng chói sáng. Hiện tượng chói sáng (phosphene) được mô tả là tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.

Tác dụng dược lý

• Tinh chất dược lực học chủ yếu của ivabradine ở người là giảm nhịp tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích giảm nhịp tim với liều tới 20 mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút.
• Với liều khuyến cáo thông thường, nhịp tim giảm khoảng 10 lần một phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này làm giảm gánh nặng khi tim hoạt động và giảm nhu cầu oxy cho cơ tim.
• Ivabradine không ảnh hưởng tới dẫn truyền trong tim, tới co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc sự tái cực của tâm thất.
• Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradine không có tác dụng nên lời gian dẫn truyền nhĩ- thất hoặc trong thất, không làm biến đổi đoạn QT trên điện tâm đồ.
• Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân suất tống máu của thất trái ở trong khoảng 30% và 45%), ivabradine không có tác hại nào đối với phân suất tống máu.

Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn: Xem thêm tại đây.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Trong điều kiện sinh lý, ivabradine được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (>10mg/ml).

Ivabradine là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học qua chứng minh in vivo. Chất chuyển hoá N – khử methyl của ivabradine được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu trên người.

Hấp thu và sinh khả dụng

• Ivabradine hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên bao phim là khoảng 40%, do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan. TENAMYD
• Thức ăn làm chậm hấp thụ thuốc khoảng 1giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 0-30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong từng cá thể về nồng độ thuốc.

Phân bố

• Ivabradine gắn khoảng 70% vào protein – huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5mg, ngày 2 lần) là 22 nanogam/mL (CV = 29%).
• Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 nanogam/mL ở trạng thái ổn định (CV=38%).

Chuyển hóa

• Ivabradine được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N-Khử Methyl (S 18982) với nồng độ khoảng 40% của hoạt chất ivabradine ban đầu. 
• Sự chuyển hóa của chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng qua CYP3A4. Ivabradine có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy ít có khả năng là ivabradine đã làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradine trong huyết tương.

Thải trừ

Ivabradine đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70-75% của diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400ml/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.

Tuyến tính/không tuyến tính

Động học của ivabradine là tuyến tính với liều uống 0,5-24mg.

Những đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (75 tuổi) với dân số chung. 

Suy thận

Ảnh hưởng của suy thận (độ thanh lọc creatinin = 15-60ml/phút) tới động học của ivabradine là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của cả ivabradine và chất chuyển hóa chính S 18982.

Suy gan

• Với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child-Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradine và của chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường.
• Dữ liệu không đủ mạnh để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa.
• Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Trẻ em

Dữ liệu dược động học của ivabradine ở bệnh nhân suy tim mạn tính tuổi từ 6 tháng đến dưới 18 tuổi tương tự như dược động học được mô tả ở người lớn trên tuổi và cân nặng. Liên quan giữa dược động học / dược lực học (PK/PD)

Phân tích về sự liên quan dược động học / dược lực học cho thấy tần số tim giảm gần như tuyến tính khi tăng các nồng độ ivabradine và S18982 trong huyết tương cho tới liều mỗi lần 15-20 mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradine trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên, độ phơi nhiễm cao của ivabradine có thể gặp khi phối hợp ivabradine với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể kéo theo giảm tần số tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế vừa phải CYP3A4.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

• Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
• Bixebra 5mg: Viên nén bao phim màu hồng cam nhạt, hình chữ nhật, hai mặt lồi với vạch chia ở một mặt.

– Bảo quản

Bảo quản nơi khô mát, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 4 vỉ x 14 viên.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

KRKA, D.D., Novo Mesto.