1. Thành phần

Thành phần hoạt chất: amlodipine besylate, atorvastatin calci trihydrate.

Viên nén dùng đường uống chứa amlodipine besylate và atorvastatin calci trihydrate tương đương với nồng độ amlodipine/atorvastatin là 5 mg/10mg.

Thành phần tá dược:

Calci carbonat, natri croscarmellose, cellulose vi tinh thể, tinh bột tiền gelatin hóa, polysorbat 80, hydroxypropyl cellulose, silicon dioxid (dạng keo), magnesi stearat, opadary II WHITE 85F28751 (bao gồm: polyvinyl alcohol hydro hóa một phần, titan dioxid, macrogol/PEG 3000, talc).

2. Công dụng (Chỉ định)

CADUET (amlodipine và atorvastatin) được chỉ định cho bệnh nhân cần điều trị bằng cả amlodipine và atorvastatin.

Amlodipine

Tăng huyết áp

Amlodipine được chỉ định để điều trị tăng huyết áp, với mục đích làm hạ huyết áp. Hạ huyết áp làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch tử vong và không tử vong, chủ yếu là đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Đã thấy các lợi ích này trong các thử nghiệm có đối chứng của các thuốc hạ huyết áp thuộc nhiều nhóm dược lý khác nhau bao gồm amlodipine.

Kiểm soát tăng huyết áp phải là một phần của kiểm soát nguy cơ tim mạch toàn diện, bao gồm, nếu thích hợp, kiểm soát lipid, kiểm soát đái tháo đường, điều trị chống huyết khối, ngừng hút thuốc, tập thể dục và hạn chế hấp thu natri. Nhiều bệnh nhân sẽ cần nhiều hơn một loại thuốc để đạt được mục tiêu huyết áp. Để được tư vấn cụ thể về các mục tiêu và cách kiểm soát, hãy xem các hướng dẫn đã được công bố, chẳng hạn như của Ủy ban quốc gia liên kết (JNC) về phòng ngừa, phát hiện, đánh giá, và điều trị tăng huyết áp của Chương trình giáo dục tăng huyết áp quốc gia (Mỹ).

Nhiều loại thuốc hạ huyết áp, thuộc nhiều nhóm dược lý khác nhau và có cơ chế hoạt động khác nhau, đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng là giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch, và có thế kết luận rằng chính tác dụng hạ huyết áp chứ không phải tính chất dược lý khác của thuốc mang lại phần lớn các lợi ích đó. Lợi ích lớn nhất và nhất quán nhất cho tim mạch là giảm nguy cơ đột quỵ, nhưng cũng thường xuyên thấy giảm nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch.

Huyết áp tâm thu hoặc tâm trương tăng làm tăng nguy cơ tim mạch, và mức tăng nguy cơ tuyệt đối trên mỗi mmHg là càng cao khi huyết áp càng cao, do đó ngay cả mức giảm khiêm tốn cho tình trạng tăng huyết áp nặng cũng có thể mang lại lợi ích đáng kể. Mức giảm nguy cơ tương đối nhờ hạ huyết áp là tương tự với các nhóm đối tượng có nguy cơ tuyệt đối khác nhau, vì vậy lợi ích tuyệt đối lớn hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn, không phụ thuộc vào tình trạng tăng huyết áp của họ (ví dụ, bệnh nhân bị đái tháo đường hoặc tăng lipid máu), và những bệnh nhân như vậy dự kiến sẽ hưởng lợi khi sử dụng điều trị tích cực hơn nhằm hạ huyết áp.

Một số loại thuốc hạ huyết áp có tác dụng trên huyết áp yếu hơn (trong đơn trị liệu) ở bệnh nhân da đen, và nhiều loại thuốc hạ huyết áp có thêm các chỉ định và tác dụng được phê duyệt (ví dụ: đối với đau thắt ngực, suy tim, hoặc bệnh thận do đái tháo đường). Những cân nhắc này có thể định hướng cho việc lựa chọn liệu pháp điều trị.

Amlodipine có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc hạ huyết áp khác.

Bệnh động mạch vành (CAD)

Đau thắt ngực ổn định mạn tính

Amlodipine được chỉ định để điều trị triệu chứng trong đau thắt ngực ổn định mạn tính. Amlodipine có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc chống đau thắt ngực khác.

Đau thắt ngực do co thắt mạch vành (Đau thắt ngực Prinzmetal hoặc không ổn định)

Amlodipine được chỉ định để điều trị đau thắt ngực do co thắt mạch vành đã xác định hoặc nghi ngờ. Amlodipine có thể được sử dụng trong đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc chống đau thắt ngực khác.

CAP được ghi nhận bằng chụp X quang mạch máu

Ở những bệnh nhân có CAD được ghi nhận gần đây bằng chụp X quang mạch máu và không bị suy tim hoặc phân suất tống máu < 40%, amlodipine được chỉ định để giảm nguy cơ nhập viện do đau thắt ngực và giảm nguy cơ cần làm thủ thuật tái thông mạch vành.

Atorvastatin

Điều trị bằng các chất ức chế HMG CoA-reductase (chất thay đổi lipid) chỉ nên là một thành phần của liệu pháp can thiệp nhiều yếu tố nguy cơ ở những người có nguy cơ tăng đáng kể bị bệnh xơ vữa động mạch do tăng cholesterol máu. Điều trị bằng thuốc được khuyến cáo như một liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn uống khi sự đáp ứng với chỉ riêng chế độ ăn uống kiêng chất béo bão hòa và cholesterol và các biện pháp không dùng thuốc khác là không đủ. Ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành (CHD) hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ bị CHD, có thể bắt đầu dùng atorvastatin đồng thời với chế độ ăn uống kiêng khem.

Phòng ngừa bệnh tim mạch (CVD) ở người lớn

Ở bệnh nhân người lớn không có bệnh mạch vành rõ rệt trên lâm sàng nhưng có nhiều yếu tố nguy cơ bị bệnh mạch vành như tuổi tác, hút thuốc, tăng huyết áp, nồng độ cholesterol có lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) thấp, hoặc tiền sử gia đình bị bệnh mạch vành sớm, atorvastatin được chỉ định để:

+ Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim (MI)

+ Giảm nguy cơ đột quỵ

+ Giảm nguy cơ cần làm thủ thuật tái thông mạch máu và đau thắt ngực

Ở bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường tuýp 2 và không có bằng chứng bệnh mạch vành rõ rệt trên lâm sàng nhưng có nhiều yếu tố nguy cơ bị bệnh mạch vành như bệnh võng mạc, albumin niệu, hút thuốc, hoặc tăng huyết áp, atorvastatin được chỉ định để:

+ Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

+ Giảm nguy cơ đột quỵ.

Ở bệnh nhân người lớn mắc bệnh mạch vành rõ rệt trên lâm sàng, atorvastatin được chỉ định để:

+ Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim không tử vong.

+ Giảm nguy cơ đột quỵ tử vong và không tử vong.

+ Giảm nguy cơ phải làm thủ thuật tái thông mạch máu.

+ Giảm nguy cơ nhập viện do suy tim sung huyết (CHF).

+ Giảm nguy cơ đau thắt ngực.

Tăng lipid máu

Atorvastatin được chỉ định:

+ Dưới dạng thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần (C toàn phần), cholesterol có lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (apo B), và triglyceride (TG) cao và để tăng HDL-C ở bệnh nhân người lớn bị tăng cholesterol máu nguyên phát (có tính gia đình dị hợp tử và không có tính gia đình) và rối loạn lipid máu hỗn hợp (Fredrickson tuýp lIa và Ilb)

+ Dưới dạng thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn uống để điều trị bệnh nhân người lớn có nồng độ TG trong huyết thanh cao (Fredrickson tuýp IV);

+ Để điều trị bệnh nhân người lớn bị rối loạn betalipoprotein máu nguyên phát (Fredrickson tuýp III) không đáp ứng đủ với chế độ ăn uống.

+ Để giảm C toàn phần và LDL-C ở bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (HeFH) dưới dạng thuốc hỗ trợ cho các điều trị hạ lipid khác (ví dụ: tách lọc LDL (LDL apheresis)) hoặc nếu các điều trị như vậy không có sẵn.

+ Dưới dạng thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn uống để giảm nồng độ C toàn phần, LDL-C và apo B ở bệnh nhân nhi, từ 10-17 tuổi, bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH) sau khi đã thử dùng liệu pháp chế độ ăn uống phù hợp, có những phát hiện sau:

a. LDL-C vẫn còn ≥ 190 mg/dL hoặc

b. LDL-C vẫn còn ≥ 160 mg/dL và:

• có tiền sử gia đình bị CVD sớm hoặc

• có từ hai yếu tố nguy cơ CVD khác trở lên ở bệnh nhân nhi.

Hạn chế sử dụng

Atorvastatin chưa được nghiên cứu trong các tình trạng khi bất thường lipoprotein chủ yếu là tăng chylomicron (Fredrickson tuýp I và V).

3. Cách dùng – Liều dùng

CADUET

Liều dùng của CADUET phải được cá thể hóa trên cơ sở cả tính hiệu quả và khả năng dung nạp đối với từng thành phần riêng lẻ trong điều trị tăng huyết áp/đau thắt ngực và tăng lipid máu. Chọn liều amlodipine và atorvastatin một cách độc lập.

Có thể thay thế CADUET bằng các thành phần riêng lẻ với liều thích hợp. Bệnh nhân có thể dùng liều thuốc tương đương với CADUET hoặc một liều CADUET với lượng amlodipine, atorvastatin, hoặc cả hai chất này cao hơn để có tác dụng chống đau thắt ngực, hạ huyết áp, hoặc hạ lipid cao hơn.

CADUET có thể được dùng để điều trị bổ sung cho bệnh nhân đã dùng một trong các thành phần của thuốc. CADUET có thể được sử dụng để bắt đầu điều trị ở bệnh nhân bị tăng lipid máu và tăng huyết áp hoặc tăng lipid máu và đau thắt ngực.

Amlodipine

Liều amlodipine hạ huyết áp ban đầu thông thường dùng đường uống là 5 mg một lần hàng ngày, và liều tối đa là 10 mg một lần hàng ngày.

Bệnh nhân nhi (> 6 tuổi), người lớn nhỏ con, bệnh nhân yếu sức hoặc cao tuổi, hoặc bệnh nhân suy gan có thể được cho dùng liều khởi đầu 2,5 mg một lần hàng ngày và liều này có thể được sử dụng khi thêm amlodipine vào liệu pháp hạ huyết áp khác.

Điều chỉnh liều theo mục tiêu huyết áp. Thường phải chờ 7 đến 14 ngày giữa các bước chỉnh liều. Tuy nhiên có thể tiến hành chỉnh liều nhanh hơn nếu được đảm bảo về lâm sàng, miễn là bệnh nhân được đánh giá thường xuyên.

Đau thắt ngực: Liều amlodipine khuyến cáo cho đau thắt ngực ổn định mạn tính hoặc do co thắt mạch vành là 5-10 mg, với liều khuyến cáo thấp hơn cho người cao tuổi và bệnh nhân suy gan. Hầu hết bệnh nhân sẽ cần 10 mg để có tác dụng đầy đủ.

Bệnh động mạch vành: Phạm vi liều khuyến cáo của amlodipine cho bệnh nhân CAD là 5-10 mg một lần mỗi ngày. Trong các nghiên cứu lâm sàng, đa số bệnh nhân cần liều 10 mg (xem mục Đặc tính dược lực học).

Bệnh nhân nhi: Liều amlodipine hạ huyết áp hiệu quả dùng đường uống ở trẻ em 6-17 tuổi là 2,5 mg đến 5 mg một lần mỗi ngày. Liều vượt quá 5 mg hàng ngày chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân nhi (xem mục Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Atorvastatin (Tăng lipid máu)

Tăng lipid máu và rối loạn lipid máu hỗn hợp: Liều khởi đầu khuyến cáo của atorvastatin là 10 hoặc 20 mg một lần mỗi ngày. Bệnh nhân cần giảm LDL-C nhiều (trên 45%) có thể được cho dùng liều khởi đầu 40 mg một lần mỗi ngày. Khoảng liều của atorvastatin là 10 đến 80 mg một lần mỗi ngày. Atorvastatin có thể được dùng dưới dạng liều đơn tại bất kỳ thời điểm nào trong ngày, kèm hoặc không kèm với thức ăn. Liều khởi đầu và liều duy trì của atorvastatin phải được cá thể hóa theo các đặc điểm của bệnh nhân như mục tiêu điều trị và đáp ứng. Sau khi bắt đầu cho dùng và/hoặc sau khi chỉnh liều atorvastatin, nồng độ lipid nên được phân tích trong vòng 2 đến 4 tuần và điều chỉnh liều dùng cho phù hợp.

Tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử: Khoảng liều của atorvastatin ở bệnh nhân HoFH là 10 đến 80 mg hàng ngày. Atorvastatin nên được sử dụng dưới dạng chất hỗ trợ cho các phương pháp điều trị hạ lipid khác (ví dụ: tách lọc LDL (LDL apheresis)) ở các bệnh nhân này hoặc nếu các điều trị như vậy không có sẵn.

Liệu pháp hạ lipid đồng thời: Atorvastatin có thể được sử dụng với resins gắn acid mật. Theo dõi các dấu hiệu bệnh cơ ở bệnh nhân được dùng kết hợp các chất ức chế HMG-CoA reductase (statin) và fibrate (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng​ và Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác​).

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Bệnh thận không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương hoặc tác dụng giảm LDL-C của atorvastatin; do đó, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng​ và Đặc tính dược lực học).

Sử dụng với cyclosporine, clarithromycin, itraconazole, hoặc một số chất ức chế protease nhất định: Ở bệnh nhân đang dùng cyclosporine hoặc chất ức chế protease HIV (tipranavir cùng với ritonavir) hoặc chất ức chế protease viêm gan C (telaprevir), tránh điều trị bằng atorvastatin. Ở bệnh nhân HIV đang dùng lopinavir cùng với ritonavir, sử dụng liều atorvastatin thấp nhất cần thiết, ở bệnh nhân đang dùng clarithromycin, itraconazole, hoặc ở bệnh nhân HIV đang dùng kết hợp saquinavir cùng với ritonavir, darunavir cùng với ritonavir, fosamprenavir, hoặc fosamprenavir cùng với ritonavir, giới hạn liều điều trị atorvastatin là 20 mg và cần thực hiện đánh giá lâm sàng thích hợp để đảm bảo liều atorvastatin thấp nhất cần thiết được sử dụng. Ở bệnh nhân đang dùng chất ức chế protease HIV nelfinavir hoặc chất ức chế protease viêm gan C boceprevir, hạn chế điều trị bằng atorvastatin ở mức 40 mg, và thực hiện đánh giá lâm sàng thích hợp để đảm bảo liều atorvastatin thấp nhất cần thiết được sử dụng (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng​ và Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử ở bệnh nhân nhi (10 tuổi đến 17 tuổi): Liều khởi đầu khuyến cáo của atorvastatin là 10 mg/ngày; khoảng liều thông thường là 10 đến 20 mg dùng đường uống một lần mỗi ngày (xem mục Đặc tính dược lực học). Các liều nên được cá thể hóa theo mục tiêu điều trị được khuyến cáo (xem mục Chỉ định điều trị​ và Đặc tính dược động học và Đặc tính dược lực học). Cần thực hiện điều chỉnh trong khoảng thời gian ít nhất là 4 tuần.

– Quá liều

Không có thông tin về việc dùng quá liều CADUET ở người.

Amlodipine

Quá liều có thể được dự kiến sẽ gây ra giãn mạch ngoại biên quá mức kèm giảm huyết áp đáng kể và có thể cả nhịp nhanh phản xạ. Ở người, có ít kinh nghiệm về việc dùng quá liều amlodipine có chủ định.

Liều đơn amlodipine maleate dùng qua đường uống tương đương với 40 mg amlodipine/kg và 100 mg amlodipine/kg lần lượt ở chuột nhắt và chuột cống gây tử vong. Liều đơn amlodipine maleate dùng qua đường uống tương đương với 4 mg hoặc nhiều hơn amlodipine/kg hoặc cao hơn ở chó (gấp 11 lần hoặc cao hơn MRHD tính theo mg/m2) gây giãn mạch ngoại biên đáng kể và giảm huyết áp.

Nếu bị quá liều amlodipine, bắt đầu theo dõi tim và hô hấp chủ động. Đo huyết áp thường xuyên. Nếu bị giảm huyết áp, tiến hành trợ tim mạch bao gồm nâng cao các chi và bù dịch. Nếu tình trạng giảm huyết áp vẫn không đáp ứng với các biện pháp bảo toàn này, cân nhắc cho dùng các thuốc co mạch (chẳng hạn như phenylephrine) và chú ý đặc biệt đến thể tích tuần hoàn và lượng nước tiểu. Do amlodipine liên kết cao với protein, thẩm tách máu nhiều khả năng sẽ không có tác dụng.

Atorvastatin

Không có phương pháp điều trị đặc thù đối với quá liều atorvastatin. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được điều trị theo triệu chứng, và các biện pháp hỗ trợ được thiết lập theo yêu cầu. Do thuốc liên kết mạnh với các protein huyết tương, thẩm tách máu dự kiến là sẽ không cải thiện đáng kể độ thanh thải atorvastatin.

4. Chống chỉ định

+ Bệnh gan thể hoạt động, có thể bao gồm tình trạng nồng độ transaminase trong gan tăng kéo dài không rõ nguyên nhân.

+ Thai kỳ (xem mục Khả năng sinh sản, thai kỳ và cho con bú)

+ Cho con bú (xem mục Khả năng sinh sản, thai kỳ và cho con bú)

5. Tác dụng phụ

Kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng

Vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện rất đa dạng, tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực tế.

CADUET

CADUET (amlodipine besylate/atorvastatin calci) đã được đánh giá về tính an toàn ở 1.092 bệnh nhân trong các nghiên cứu mù đôi đối chứng giả dược để điều trị tăng huyết áp và rối loạn lipid máu xuất hiện đồng thời. Nói chung, điều trị bằng CADUET được dung nạp tốt. Đa phần, các phản ứng bất lợi ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Trong các thử nghiệm lâm sàng với CADUET, không quan sát thấy phản ứng bất lợi nào đặc biệt liên quan đến sự kết hợp này. Các phản ứng bất lợi tương tự về tính chất, mức độ nghiêm trọng và tần suất với các phản ứng bất lợi được báo cáo trước đó với amlodipine và atorvastatin.

Thông tin sau dựa trên kinh nghiệm lâm sàng với amlodipine và atorvastatin.

Amlodipine

Tính an toàn của amlodipine đã được đánh giá ở hơn 11.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ và ở nước ngoài. Nói chung, điều trị bằng amlodipine được dung nạp tốt ở liều lên đến 10 mg hàng ngày. Hầu hết các phản ứng bất lợi được báo cáo trong suốt thời gian điều trị bằng amlodipine ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trực tiếp so sánh amlodipine (N = 1.730) ở liều lên đến 10 mg với giả dược (N = 1.250), chỉ phải ngừng amlodipine vì phản ứng bất lợi ở khoảng 1,5% bệnh nhân và không khác biệt đáng kể so với giả dược (khoảng 1%). Các tác dụng phụ thường được báo cáo nhất có tần suất cao hơn giả dược là chóng mặt và phù nề. Tỷ lệ (%) của các tác dụng phụ xảy ra liên quan đến liều là như sau:

Các phản ứng bất lợi khác không liên quan đến liều một cách rõ ràng nhung được báo cáo ở tỷ lệ cao hơn 1,0% trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược bao gồm các phản ứng sau:

Phù nề, đỏ mặt, đánh trống ngực, và buồn ngủ có vẻ thường gặp ở nữ hơn ở nam.

Các biến cố sau gặp ở tần suất < 1% nhưng > 0,1% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng hoặc trong điều kiện thử nghiệm mở hoặc trong thời gian lưu hành thuốc mà chưa chắc chắn về quan hệ nhân quả; các biến cố này được liệt kê để cảnh báo cho bác sĩ về khả năng có thể có liên quan:

Tim mạch: loạn nhịp tim (bao gồm nhịp nhanh thất và rung nhĩ), nhịp tim chậm, đau ngực, thiếu máu cục bộ ngoại biên, ngất, nhịp tim nhanh, viêm mạch.

Hệ thần kinh trung ương và ngoại biên: giảm cảm giác, bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm, run, chóng mặt.

Dạ dày-ruột: chán ăn, táo bón, khó nuốt, tiêu chảy, đầy hơi, viêm tụy, nôn ói, tăng sản nướu.

Toàn thân: phản ứng dị ứng, suy nhược,² đau lưng, nóng bừng mặt, khó chịu, đau, rét run, tăng cân, giảm cân.

Hệ cơ xương: đau khớp, thoái hóa khớp, chuột rút cơ,² đau cơ.

Tâm thần: rối loạn chức năng tình dục (nam² và nữ), mất ngủ, căng thẳng, trầm cảm, giấc mơ bất thường, lo âu, giải thể nhân cách.

Hệ hô hấp: khó thở,² chảy máu cam.

Da và phần phụ: phù mạch, hồng ban đa dạng, ngứa,² phát ban,² hồng ban, ban sần.

Các giác quan đặc biệt: thị giác bất thường, viêm kết mạc, chứng song thị, đau mắt, ù tai.

Hệ tiết niệu: tần suất tiểu tiện, rối loạn tiểu tiện, tiểu đêm.

Hệ thần kinh tự chủ: khô miệng, tăng tiết mồ hôi.

Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng đường huyết, khát.

Tạo huyết: giảm bạch cầu, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu.

² Các biến cố này gặp ở dưới 1% trong các thử nghiệm đối chứng giả dược, nhưng tỷ lệ các tác dụng phụ này là từ 1% đến 2% trong tất cả các nghiên cứu đa liều

Liệu pháp amlodipine không liên quan đến những thay đổi đáng kể về lâm sàng trong các xét nghiệm thường quy. Không ghi nhận có thay đổi liên quan về lâm sàng trong kali huyết thanh, glucose huyết thanh, TG toàn phần, TC, HDL-C, acid uric, urê nitơ máu, hoặc creatinin.

Atorvastatin

Trong cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược atorvastatin của 16.066 bệnh nhân (8.755 atorvastatin so với 7.311 giả dược; phạm vi tuổi 10-93, 39% nữ, 91% người da trắng, 3% người da đen, 2% người gốc Á, 4% thuộc chủng tộc khác) với thời gian điều trị trung vị 53 tuần, 9,7% bệnh nhân dùng atorvastatin và 9,5% bệnh nhân dùng giả dược bị ngừng điều trị vì phản ứng bất lợi bất kể quan hệ nhân quả. Năm phản ứng bất lợi thường gặp nhất ở bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin dẫn đến ngừng điều trị và xảy ra ở tỷ lệ cao hơn giả dược là: đau cơ (0,7%), tiêu chảy (0,5%), buồn nôn (0,4%), tăng alanin aminotransferase (0,4%), và tăng men gan (0,4%).

Các phản ứng bất lợi thường được báo cáo nhất (tỷ lệ ≥ 2% và cao hơn giả dược) bất kể quan hệ nhân quả, ở những bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin trong các thử nghiệm đối chứng giả dược (n = 8.755) là: viêm mũi hầu (8,3%), đau khớp (6,9%), tiêu chảy (6,8%), đau chi (6,0%), và nhiễm khuẩn đường tiết niệu (5,7%).

Bảng 2 tóm tắt tần suất của các phản ứng bất lợi lâm sàng, bất kể quan hệ nhân quả, được báo cáo ở ≥ 2% và với tỷ lệ cao hơn giả dược ở những bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin (n = 8.755), từ mười bảy thử nghiệm đối chứng giả được.

Toàn bộ cơ thể: khó chịu, sốt; Hệ tiêu hóa: bụng khó chịu, ợ hơi, đầy hơi, viêm gan, ứ mật; Hệ cơ xương: đau cơ xương, mỏi cơ, đau cổ, sưng khớp; Hệ chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng transaminases, xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng phosphatase kiềm máu, tăng creatin phosphokinase, tăng đường huyết; Hệ thần kinh: ác mộng; Hệ hô hấp: chảy máu cam; Da và phần phụ: ban mày đay; Các giác quan đặc biệt: nhìn mờ, ù tai; Hệ niệu-sinh dục: bạch cầu dương tính với nước tiểu.

Nghiên cứu Điều trị để đạt mục tiêu mới (TNT)

Trong TNT (xem mục Đặc tính dược lực học​) liên quan đến 10.001 đối tượng (phạm vi tuổi 29-78, 19% nữ; 94,1% người da trắng, 2,9% người da đen, 1,0% người gốc Á, 2,0% thuộc chủng tộc khác) có bằng chứng bị CHD rõ ràng trên lâm sàng được điều trị bằng atorvastatin 10 mg hàng ngày (n=5.006) hoặc atorvastatin 80 mg hàng ngày (n=4.995), phản ứng bất lợi nghiêm trọng và ngừng điều trị do phản ứng bất lợi tăng theo liều. Transaminase tăng kéo dài (≥ 3 x ULN hai lần trong vòng 4-10 ngày) xảy ra ở 62 (1,3%) người dùng atorvastatin 80 mg và ở chín (0,2%) người dùng atorvastatin 10 mg. Mức tăng CK (≥ 10 x ULN) nhìn chung thấp, nhưng cao hơn trong nhóm điều trị bằng atorvastatin liều cao (13; 0,3%) so với nhóm điều trị bằng atorvastatin liều thấp (6; 0,1%).

Phòng ngừa đột quỵ bằng cách giảm tích cực nồng độ cholesterol (SPARCL)

Trong SPARCL liên quan đến 4.731 đối tượng (phạm vi tuổi 21-92, 40% nữ; 93,3% người da trắng, 3,0% người da đen, 0,6% người gốc Á, 3,1% thuộc chủng tộc khác) không có bằng chứng bị CHD rõ ràng về lâm sàng nhưng bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) trong 6 tháng trước khi điều trị bằng atorvastatin 80 mg (n = 2.365) hoặc giả dược (n = 2.366) trong thời gian theo dõi trung vị 4,9 năm, có tỷ lệ cao hơn bị tăng transaminase gan kéo dài (≥ 3 x ULN hai lần trong vòng 4-10 ngày) trong nhóm atorvastatin (0,9%) so với giả dược (0,1%). Tăng CK (> 10 x ULN) hiếm gặp, nhưng cao hơn ở nhóm atorvastatin (0,1%) so với giả dược (0,0%). Đái tháo đường được báo cáo là phản ứng bất lợi ở 144 đối tượng (6,1%) trong nhóm atorvastatin và 89 đối tượng (3,8%) trong nhóm giả dược (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Trong một phân tích hậu định, atorvastatin 80 mg làm giảm tỷ lệ đột quỵ thiếu máu cục bộ (218/2365, 9,2% so với 274/2366, 11,6%) và tăng tỷ lệ đột quỵ xuất huyết (55/2365,2,3% so với 33/2366, 1,4%) so với giả dược. Tỷ lệ đột quỵ xuất huyết tử vong là tương tự giữa các nhóm (17 atorvastatin so với 18 giả dược). Tỷ lệ đột quỵ xuất huyết không tử vong lớn hơn đáng kể trong nhóm atorvastatin (38 đột quỵ xuất huyết không tử vong) so với nhóm giả dược (16 đột quỵ xuất huyết không tử vong). Các đối tượng tham gia nghiên cứu bị đột quỵ xuất huyết có vẻ có nguy cơ tăng bị đột quỵ xuất huyết [7 (16%) atorvastatin so với 2 (4%) giả dược].

Không có khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị đối với tử vong do mọi nguyên nhân: 216 (9,1%) trong nhóm atorvastatin 80 mg/ngày so với 211 (8,9%) trong nhóm giả dược. Tỷ lệ các đối tượng tử vong do tim mạch nhỏ hơn trong nhóm atorvastatin 80 mg (3,3%) so với trong nhóm giả dược (4,1%). Tỷ lệ các đối tượng tử vong không phải do tim mạch lớn hơn trong nhóm atorvastatin 80 mg (5,0%) so với trong nhóm giả dược (4,0%).

Phản ứng bất lợi từ các nghiên cứu lâm sàng về atorvastatin ở bệnh nhân nhi

Trong một nghiên cứu có đối chứng 26 tuần ở các bé trai và các bé gái đã có kinh nguyệt bị HeFH (từ 10 đến 17 tuổi) (n = 140, 31% nữ; 92% người da trắng, 1,6% người da đen, 1,6% người gốc Á, 4,8% thuộc các chủng tộc khác), thông tin an toàn và khả năng dung nạp của atorvastatin 10 đến 20 mg dùng hàng ngày, dưới dạng chất hỗ trợ cho chế độ ăn uống để giảm nồng độ TC, LDL-C, và apo B, nói chung là tương tự như của giả dược (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Đặc tính dược lực học).

Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành

Các phản ứng bất lợi sau đây đã được xác định trong quá trình hậu phê duyệt amlodipine và atorvastatin. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ một nhóm đối tượng có số lượng không rõ ràng, nên không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách chắc chắn tần suất phản ứng hoặc thiết lập quan hệ nhân quả giữa phản ứng và phơi nhiễm với thuốc.

Amlodipine

Các biến cố sau khi thuốc lưu hành sau đây đã được báo cáo không thường xuyên và không chắc chắn về quan hệ nhân quả: vú to nam. Sau khi thuốc lưu hành, vàng da và tăng men gan (thường nhất quán với ứ mật hoặc viêm gan), một số trường hợp đủ nặng để nhập viện, đã được báo cáo có liên quan tới việc sử dụng amlodipine.

Báo cáo sau khi thuốc lưu hành cũng đã cho thấy có thể có liên hệ giữa rối loạn ngoại tháp và amlodipine.

Amlodipine đã được sử dụng an toàn ở bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, suy tim sung huyết còn bù tốt, bệnh mạch vành, bệnh mạch máu ngoại biên, đái tháo đường, và các chỉ số lipid bất thường.

Atorvastatin

Các phản ứng bất lợi liên quan đến liệu pháp atorvastatin được báo cáo kể từ khi thuốc lưu hành không được liệt kê ở trên, bất kể đánh giá quan hệ nhân quả, bao gồm các phản ứng sau đây: phản vệ, phù mạch thần kinh, phát ban rộp (bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, và hoại tử biểu bì nhiễm độc), tiêu cơ vân, viêm cơ, mệt mỏi, đứt gân, suy gan tử vong và không tử vong, chóng mặt, trầm cảm, bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy và bệnh phổi kẽ.

Đã có báo cáo hiếm gặp về bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch liên quan đến việc sử dụng statin (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Đã có các báo cáo sau khi thuốc lưu hành hiếm gặp về suy giảm nhận thức (ví dụ: mất trí nhớ, hay quên, chứng quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Các vấn đề nhận thức này đã được báo cáo cho tất cả các statin. Các báo cáo nói chung là không nghiêm trọng, và có thể phục hồi khi ngừng statin, với thời gian đên khởi phát triệu chứng (1 ngày đến nhiều năm) và khỏi triệu chứng (trung bình 3 tuần) khác nhau.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Bệnh cơ và tiêu cơ vân

Các trường hợp hiếm gặp bị tiêu cơ vân kèm theo suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu đã được báo cáo với atorvastatin và với các thuốc khác trong nhóm này. Tiền sử suy thận có thể là một yếu tố nguy cơ xuất hiện tiêu cơ vân. Những bệnh nhân này cần được giám sát chặt về tác dụng lên cơ xương.

Atorvastatin, giống như các statin khác, đôi khi gây ra bệnh cơ, được định nghĩa là đau cơ hoặc yếu cơ cùng với tình trạng tăng giá trị creatin phosphokinase (CPK) >10 lần giới hạn trên của khoảng bình thường [ULN]. Việc sử dụng đồng thời các liều atorvastatin cao hơn với một số loại thuốc nhất định như cyclosporine và các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: clarithromycin, itraconazole, và chất ức chế protease HIV) làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ/tiêu cơ vân.

Đã có những báo cáo hiếm gặp về bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM)-một bệnh cơ tự miễn liên quan đến việc sử dụng statin. IMNM có các đặc tính: yếu cơ gốc chi (proximal muscle weakness) và tăng creatin kinase huyết thanh mà các tình trạng này vẫn tồn tại mặc dù ngừng điều trị bằng statin; sinh thiết cơ cho thấy bệnh cơ hoại tử mà không bị viêm đáng kể; cải thiện với các chất ức chế miễn dịch.

Bệnh cơ phải được cân nhắc ở bất kỳ bệnh nhân nào bị đau cơ lan tỏa, nhức hoặc yếu cơ, hoặc CPK tăng đáng kể. Bệnh nhân nên được tư vấn để báo cáo kịp thời tình trạng đau, nhức, hoặc yếu cơ không rõ nguyên nhân, đặc biệt là nếu kèm theo khó chịu hoặc sốt hoặc nếu các dấu hiệu và triệu chứng cơ vẫn tồn tại sau khi ngừng CADUET. Cần ngừng liệu pháp CADUET nếu nồng độ CPK tăng đáng kể hoặc chẩn đoán hoặc nghi ngờ bị bệnh cơ.

Nguy cơ bị bệnh cơ trong khi điều trị bằng statin tăng khi dùng đồng thời cyclosporine, dẫn xuất acid fibric, erythromycin, clarithromycin, chất ức chế protease viêm gan C telaprevir, các kết hợp các chất ức chế protease HIV, bao gồm saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunayir + ritonavir, fosamprenavir, và fosamprenavir + ritonavir, niacin, hoặc thuốc kháng nấm azole. Bác sĩ đang cân nhắc liệu pháp kết hợp CADUET và dẫn xuất acid fibric, erythromycin, clarithromycin, kết hợp saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, hoặc fosamprenavir + ritonavir, chất kháng nấm azole, hoặc các liều niacin có tác dụng thay đổi lipid nên cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn và nên theo dõi kỹ bệnh nhân để xem có bất kỳ dấu hiệu hoăc triệu chứng nào của tình trạng đau, nhức hoặc yếu cơ không, đặc biệt là trong những tháng đầu điều trị và trong bất kỳ giai đoạn điều chỉnh tăng liều nào của một trong hai loại thuốc. Liều khởi đầu và duy trì thấp hơn của atorvastatin nên được xem xét khi cho dùng đồng thời với các thuốc nói trên (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác​). Có thể cân nhắc định lượng creatin phosphokinase (CPK) định kỳ trường các trường hợp này, nhưng không có gì đảm bảo rằng việc theo dõi này sẽ ngăn ngừa phát sinh bệnh cơ nặng.

Các khuyến cáo kê đơn cho các chất có tương tác được tóm tắt trong Bảng 1 (xem mục Liều dùng và cách dùng, Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác và Đặc tính dược động học).

Các trường hợp bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đã được báo cáo khi dùng đồng thời atorvastatin và colchicine, và nên thận trọng khi kê đơn atorvastatin với colchicine (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Đình chỉ hoặc ngừng thuốc ở bất kỳ bệnh nhân nào có tình trạng cấp tính, nghiêm trọng gợi ý có bệnh cơ hoặc có yếu tố nguy cơ dẫn đến phát triển suy thận thứ phát do tiêu cơ vân (ví dụ: nhiễm khuẩn cấp nặng; huyết áp thấp; đại phẫu; chấn thương; rối loạn chuyển hóa, nội tiết và điện giải nặng; và động kinh khó kiểm soát).

Rối loạn chức năng gan

Statin, giống như atorvastatin, và một số liệu pháp hạ lipid khác, có liên quan đến các bất thường sinh hóa của chức năng gan. Transaminase huyết thanh tăng kéo dài (> 3 lần giới hạn trên của khoảng bình thường [ULN] xảy ra trong 2 lần hoặc nhiều hơn) gặp ở 0,7% bệnh nhân dùng atorvastatin trong các thử nghiệm lâm sàng. Tỷ lệ của những bất thường này là 0,2%, 0,2%, 0,6% và 2,3% lần lượt ở các liều 10, 20, 40, và 80 mg.

Một bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng với atorvastatin phát triển bệnh vàng da. Các trị số tăng trong các xét nghiệm chức năng gan (LFT) ở những bệnh nhân khác không liên quan đến bệnh vàng da hoặc các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng khác. Sau khi giảm liều, đình chỉ, hoặc ngừng thuốc, nồng độ transaminase trở lại bằng hoặc gần bằng nồng độ trước khi điều trị mà không có di chứng. Mười tám trong sổ 30 bệnh nhân có LFT tăng kéo dài tiếp tục được điều trị với giảm liều atorvastatin.

Các xét nghiệm men gan nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng atorvastatin và lặp lại theo chỉ định lâm sàng. Đã có những báo cáo hiếm gặp sau khi thuốc lưu hành về suy gan tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân dùng statin, bao gồm atorvastatin. Nếu tổn thương gan nặng với các triệu chứng lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc bệnh vàng da xảy ra trong quá trình điều trị bằng CADUET, nhanh chóng đình chỉ điều trị. Nếu không tìm thấy bệnh căn khác, không bắt đầu điều trị lại bằng CADUET.

Chống chỉ định dùng CADUET cho bệnh gan thể hoạt động hoặc transaminase tăng kéo dài không rõ nguyên nhân (xem mục 4.3).

Tăng đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim

Đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim cấp tính nặng hơn có thể phát triển sau khi bắt đầu cho dùng hoặc tăng liều amlodipine, đặc biệt ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành tắc nghẽn nặng.

Hạ huyết áp

Có thể bị hạ huyết áp có triệu chứng khi sử dụng amlodipine, đặc biệt là ở bệnh nhân bị hẹp động mạch chủ nặng. Do thuốc khởi phát tác động từ từ, khó có khả năng bị giảm huyết áp cấp.

Chức năng nội tiết

Tăng nồng độ HbA1c và glucose huyết thanh khi đói đã được báo cáo với chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm atorvastatin.

Statin can thiệp vào quá trình tổng hợp cholesterol và về lý thuyết có thể làm giảm khả năng sản sinh steroid tuyến thượng thận và/hoặc tuyến sinh dục. Các nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy atorvastatin không làm giảm nồng độ cortisol huyết tương cơ bản hoặc suy yếu dự trữ tuyến thượng thận. Ảnh hưởng của statin lên khả năng sinh sản của nam giới chưa được nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân đầy đủ. Chưa rõ các tác dụng, nếu có, lên trục tuyến yên-tuyến sinh dục ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tránh dùng statin với các loại thuốc có thể làm giảm nồng độ hoặc hoạt động của các hormon steroid nội sinh như ketoconazole, spironolactone, và cimetidine.

Độc tính trên hệ thần kinh trung ương (CNS)

Quan sát thấy xuất huyết não ở một con chó cái được điều trị bằng atorvastatin trong 3 tháng ở liều 120 mg/kg/ngày. Quan sát thấy xuất huyết não và tạo không bào thần kinh thị giác ở một con chó cái khác đã bị chết trong tình trạng hấp hối sau 11 tuần tăng dần liều lên đến 280 mg/kg/ngày. Liều 120 mg/kg dẫn đến phơi nhiễm toàn thân xấp xỉ 16 lần diện tích dưới đường cong huyết tương người (AUC, 0-24 giờ) dựa trên liều tối đa ở người là 80 mg/ngày. Quan sát thấy một cơn co giật cứng ở từng con trong 2 con chó đực (một con được điều trị ở liều 10 mg/kg/ngày và một con ở liều 120 mg/kg/ngày) trong một nghiên cứu 2 năm. Không quan sát thấy tổn thương CNS ở chuột nhắt sau khi điều trị mạn tính lên đến 2 năm ở liều lên đến 400 mg/kg/ngày hoặc ở chuột cống ở liều lên đến 100 mg/kg/ngày. Các liều này gấp 6 đến 11 lần (chuột nhắt) và 8 đến 16 lần (chuột cống) AUC ở người (0-24) dựa trên liều tối đa được khuyến cáo ở người (MRHD) là 80 mg/ngày.

Quan sát thấy tổn thương mạch máu CNS, có đặc tính là xuất huyết quanh mạch máu, phù nề, và xâm nhập tế bào đơn nhân của vùng quanh mạch máu ở chó được điều trị bằng những statin khác. Một loại thuốc tương tự về hóa học trong nhóm này gây thoái hóa thần kinh thị giác (thoái hóa Waller của sợi võng mạc) ở những con chó bình thường về lâm sàng phụ thuộc liều ở liều tương ứng với nồng độ thuốc huyết tương cao gấp 30 lần nồng độ thuốc trung bình ở người được cho dùng liều khuyến cáo cao nhất.

Đột quỵ xuất huyết

Trong một phân tích hậu định nghiên cứu phòng chống đột quỵ bằng cách giảm tích cực nồng độ cholesterol (SPARCL) trong đó atorvastatin 80 mg so với giả dược được dùng ở 4.731 đối tượng không bị CHD nhưng bị đột quỵ hoặc TIA trong 6 tháng trước đó, quan sát thấy tỷ lệ cao hơn bị đột quỵ xuất huyết trong nhóm atorvastatin 80 mg so với giả dược (55; 2,3% atorvastatin so với 33, 1,4% giả dược; HR: 1,68, CI 95%: 1,09; 2,59; p=0,0168). Tỷ lệ đột quỵ xuất huyết tử vong là tương tự trong các nhóm điều trị (17 so với 18 lần lượt cho nhóm atorvastatin và giả dược). Tỷ lệ đột quỵ xuất huyết không tử vong cao hơn đáng kể ở nhóm atorvastatin (38; 1,6%) so với nhóm giả dược (16; 0,7%). Một số đặc điểm cơ bản, bao gồm đột quỵ xuất huyết và đột quỵ ổ khuyết khi tham gia nghiên cứu, có liên quan tới tỷ lệ đột quỵ xuất huyết cao hơn trong nhóm atorvastatin (xem mục Tác dụng không mong muốn​).

SỬ DỤNG CHO CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Sử dụng cho trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của CADUET chưa được thiết lập trong nhóm đối tượng trẻ em.

Amlodipine

Amlodipine (2,5 đến 5 mg hàng ngày) có hiệu quả trong việc hạ huyết áp ở bệnh nhân từ 6 đến 17 tuổi (xem mục 5.1). Chưa rõ tác dụng của amlodipine lên huyết áp ở bệnh nhân dưới 6 tuổi.

Atorvastatin

Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH)

Tính an toàn và hiệu quả của atorvastatin đã được thiết lập ở bệnh nhân từ 10 đến 17 tuổi bị HeFH dưới dạng thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C, và apo B sau khi đã thử đầy đủ các chế độ ăn uống thích hợp, có các tình trạng sau đây:

+ LDL-C ≥ 190 mg/dL, hoặc

+ LDL-C ≥ 160 mg/dL và

• tiền sử gia đình bị FH, hoặc CVD sớm ở một người thân hàng thứ nhất hoặc thứ hai, hoặc

• có hai hoặc nhiều yếu tố nguy cơ CVD khác.

Việc dùng atorvastatin cho chỉ định này được hỗ trợ bởi bằng chứng từ (xem mục Liều dùng và cách dùng, Tác dụng không mong muốn và Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học):

+ Một thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược trong thời gian 6 tháng trên 187 bé trai và bé gái đã có kinh nguyệt, từ 10 đến 17 tuổi. Bệnh nhân được điều trị bằng 10 mg hoặc 20 mg atorvastatin hàng ngày có dữ liệu phản ứng bất lợi nhìn chung tương tự như bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Trong nghiên cứu có đối chứng hạn chế này, không có tác dụng đáng kể lên sự tăng trưởng hoặc trưởng thành sinh dục ở bé trai hoặc lên độ dài chu kỳ kinh nguyệt ở bé gái

+ Một thử nghiệm không đối chứng nhãn mở trong ba năm bao gồm 163 bệnh nhi từ 10 đến 15 tuổi bị HeFH được điều chỉnh liều để đạt được mục tiêu LDL-C < 130 mg/dL. Tính an toàn và hiệu quả của atorvastatin trong việc giảm LDL-C nhìn chung là nhất quán với tính an toàn và hiệu quả quan sát được cho bệnh nhân người lớn, bất chấp hạn chế của thiết kế nghiên cứu không đối chứng

Tư vấn cho các bé gái đã có kinh nguyệt về các khuyến cáo tránh thai, nếu thích hợp cho bệnh nhân (xem mục Khả năng sinh sản, thai kỳ và cho con bú).

Hiệu quả lâu dài của liệu pháp atorvastatin bắt đầu sử dụng từ sớm cho trẻ em để giảm bệnh suất và tử suất ở tuổi trưởng thành chưa được thiết lập.

Tính an toàn và hiệu quả của atorvastatin chưa được thiết lập ở bệnh nhi dưới 10 tuổi bị HeFH.

Tăng cholesterol máu có tỉnh gia đình đồng hợp tử (HoFH)

Hiệu quả lâm sàng của atorvastatin với liều dùng lên đến 80 mg/ngày trong 1 năm được đánh giá trong một nghiên cứu không đối chứng trên bệnh nhân bị HoFH bao gồm 8 bệnh nhân nhi (xem mục Đặc tính dược lực học).

Sử dụng cho người cao tuổi

Tính an toàn và hiệu quả của CADUET chưa được thiết lập trong nhóm bệnh nhân cao tuổi.

Amlodipine

Các nghiên cứu lâm sàng về amlodipine không bao gồm đủ số đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có đáp ứng khác với đối tượng trẻ hơn hay không. Báo cáo lâm sàng khác chưa xác định được sự khác biệt trong đáp ứng giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ hơn. Nói chung, phải thận trọng khi lựa chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi, thường bắt đầu ở mức thấp của khoảng liều, do ở nhóm bệnh nhân này tần suất bị suy giảm chức năng gan, thận, hoặc tim, và bệnh mắc kèm hoặc điều trị bằng thuốc khác lớn hơn. Bệnh nhân cao tuổi bị giảm độ thanh thải amlodipine dẫn đến tăng AUC khoảng 40-60%, và có thể cần liều khởi đầu thấp hơn (xem mục Liều dùng và cách dùng).

Atorvastatin

Trong số 39.828 bệnh nhân dùng atorvastatin trong các nghiên cứu lâm sàng, 15.813 (40%) đối tượng ≥ 65 tuổi và 2.800 (7%) đối tượng ≥ 75 tuổi. Không quan sát thấy khác biệt tổng thể về tính an toàn hoặc hiệu quả giữa các đối tượng này và đối tượng trẻ hơn, và báo cáo lâm sàng khác chưa xác định được sự khác biệt về đáp ứng giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ hơn, nhưng không thể loại trừ độ mẫn cảm cao hơn của một số người cao tuổi. Tuổi cao ( ≥ 65 tuổi) là một yếu tổ ảnh hưởng đến bệnh cơ.

Bệnh nhân suy gan

CADUET bị chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan hoạt động có thể bao gồm nồng độ transaminase trong gan cao kéo dài không rõ nguyên nhân (xem mục Chống chỉ định và Đặc tính Dược động học).

– Thai kỳ và cho con bú

Tóm tắt nguy cơ

Chống chỉ định dùng CADUET ở phụ nữ mang thai.

Atorvastatin

Chống chỉ định dùng atorvastatin ở phụ nữ mang thai vì tính an toàn ở phụ nữ mang thai chưa được thiết lập và không có lợi ích rõ ràng của thuốc hạ lipid máu trong thai kỳ. Vì chất ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả quá trình tổng hợp các hoạt chất sinh học khác có nguồn gốc từ cholesterol, atorvastatin có thể gây hại cho bào thai khi dùng ở phụ nữ mang thai. Nên ngừng CADUET ngay sau khi xác nhận mang thai (xem mục Chống chỉ định). Dữ liệu được công bố hạn chế về việc sử dụng atorvastatin là không đủ để xác định nguy cơ liên quan đến thuốc về khả năng gây dị dạng bẩm sinh nghiêm trọng hoặc sảy thai. Trong các nghiên cứu sinh sản trên động vật ở chuột cống và thỏ, không có bằng chứng về độc tính phôi thai hoặc dị tật bẩm sinh ở liều lên đến lần lượt 30 và 20 lần nồng độ phơi nhiễm ở người ở MRHD 80 mg, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2). Ở chuột được cho dùng atorvastatin trong thai kỳ và thời kỳ tiết sữa, quan sát thấy giảm tăng trưởng và phát triển sau sinh ở liều ≥ 6 lần MRHD (xem Dữ liệu).

Amlodipine

Dữ liệu có sẵn hạn chế dựa trên các báo cáo sau khi thuốc lưu hành về việc sử dụng amlodipine ở phụ nữ mang thai không đủ để thông báo nguy cơ liên quan đến thuốc đối với các khuyết tật bẩm sinh nghiêm trọng và sảy thai. Có nguy cơ đối với cá thể mẹ và bào thai liên quan đến việc kiểm soát tăng huyết áp không tốt trong thai kỳ (xem Cân nhắc lâm sàng). Trong các nghiên cứu sinh sản trên động vật, không có bằng chứng về tác dụng phát triển bất lợi khi chuột cống và thỏ mang thai được cho dùng amlodipine maleate qua đường uống trong quá trình hình thành cơ quan ở liều xấp xỉ lần lượt gấp 10 và 20 lần MRHD. Tuy nhiên với chuột cống, số lượng con non trong lứa đẻ giảm đáng kể (khoảng 50%) và số ca tử vong trong tử cung tăng đáng kể (khoảng gấp 5 lần). Amlodipine đã được chứng minh là kéo dài cả thai kỳ và thời gian chuyển dạ ở chuột cống ở liều này (xem Dữ liệu).

Nguy cơ cơ bản ước tính của các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sảy thai cho nhóm đối tượng được chỉ định là chưa rõ. Tất cả các trường hợp mang thai đều có nguy cơ cơ bản về khuyết tật bẩm sinh, sảy thai hoặc kết cục bất lợi khác. Trong dân số chung của Hoa Kỳ, nguy cơ cơ bản ước tính bị dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sảy thai trong các trường hợp mang thai được xác nhận về lâm sàng lần lượt là 2 đến 4% và 15 đến 20%.

Cân nhắc lâm sàng

Nguy cơ của cá thể mẹ và/hoặc phôi thai/bào thai có liên quan đến bệnh

Tăng huyết áp trong thai kỳ làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiền sản giật, đái tháo đường thai kỳ, sinh non, và các biến chứng chuyển dạ của cá thể mẹ (ví dụ: can mổ lấy thai và băng huyết sau sinh). Tăng huyết áp làm tăng nguy cơ Chậm tăng trưởng trong tử cung (IUGR) và tử vong trong tử cung của bào thai. Phụ nữ mang thai bị tăng huyết áp nên được theo dõi cẩn thận và kiểm soát tương ứng.

Dữ liệu

Dữ liệu trên người

Atorvastatin

Dữ liệu được công bố hạn chế về atorvastatin calci từ các nghiên cứu quan sát, phân tích tổng hợp và báo cáo ca lâm sàng không cho thấy tăng nguy cơ bị dị dạng bẩm sinh nghiêm trọng hoặc sảy thai. Các báo cáo hiếm gặp về dị tật bẩm sinh đã được tiếp nhận sau khi phơi nhiễm trong tử cung với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác. Khi xem xét khoảng 100 trường hợp mang thai được theo dõi tiến cứu ở những phụ nữ phơi nhiễm với simvastatin hoặc lovastatin, tỷ lệ dị tật bẩm sinh, sảy thai tự nhiên, và thai lưu không vượt quá mức dự kiến trong dân số chung, số lượng trường hợp này là đủ để loại trừ mức tăng ≥ 3 đến 4 lần trong dị tật bẩm sinh trên tỷ lệ cơ bản. Trong 89% trường hợp mang thai được theo dõi tiến cứu, điều trị bằng thuốc được bắt đầu trước thai kỳ và đã ngừng tại một số thời điểm trong ba tháng đầu tiên khi xác định mang thai.

Dữ liệu trên động vật

Atorvastatin

Atorvastatin đi qua nhau thai chuột cống và đạt đến nồng độ trong gan của bào thai tương đương với trong huyết tương của cá thể mẹ. Khi cho dùng ở chuột cống và thỏ mang thai trong quá trình tạo cơ quan ở liều dùng qua đường uống lên đến lần lượt 300 mg/kg/ngày và 100 mg/kg/ngày, atorvastatin không gây quái thai ở chuột cống ở liều lên đến 300 mg/kg/ngày hoặc ở thỏ ở liều lên đến 100 mg/kg/ngày. Các liều này làm tăng khoảng 30 lần (chuột cống) hoặc 20 lần (thỏ) nồng độ phơi nhiễm ở người ở MRHD dựa trên diện tích bề mặt (mg/m2). Ở chuột cống, liều gây độc cho cá thể mẹ 300 mg/kg làm tăng tỷ lệ mất thai sau làm tổ và giảm trọng lượng cơ thể của bào thai. Ở các liều gây độc cho cá thể mẹ 50 và 100 mg/kg/ngày ở thỏ, tỷ lệ mất thai sau làm tổ tăng, và ở liều 100 mg/kg/ngày trọng lượng cơ thể của bào thai giảm.

Trong một nghiên cứu trên chuột cống mang thai được cho dùng atorvastatin calci ở liều tương đương 20, 100, hoặc 225 mg/kg/ngày, từ ngày 7 thai kỳ đến ngày 20 thời kỳ tiết sữa (cai sữa), tỷ lệ còn sống giảm khi sinh, vào thời điểm ngày 4 sau sinh, cai sữa, và sau cai sữa ở con non của cá thể mẹ được cho dùng liều 225 mg/kg/ngàỵ, một liều mà quan sát được là gây độc cho cá thể mẹ. Trọng lượng cơ thể của con non giảm qua ngày 21 sau sinh ở liều 100 mg/kg/ngày, và qua ngày 91 sau sinh ở liều 225 mg/kg/ngày. Con non bị chậm phát triển (thử nghiệm rotorod ở 100 mg/kg/ngày và giật mình do âm thanh ở 225 mg/kg/ngày; mở loa tai và mở mắt ở 225 mg/kg/ngày). Các liều atorvastatin này tương ứng với 6 lần (100 mg/kg) và 22 lần (225 mg/kg) nồng độ phơi nhiễm ở người ở MRHD, dựa trên AUC.

Amlodipine

Không tìm thấy bằng chứng gây quái thai hoặc nhiễm độc phôi thai/bào thai khác khi chuột cống và thỏ mang thai được cho dùng qua đường uống amlodipine maleate với liều lên đến 10 mg amlodipine/kg/ngày (lần lượt khoảng 10 và 20 lần MRHD dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) trong thời gian tạo cơ quan quan trọng tương ứng. Tuy nhiên, với chuột cống, số lượng con non trong lứa đẻ giảm đáng kể (khoảng 50%) và số ca tử vong trong tử cung tăng đáng kể (khoảng gấp 5 lần) ở chuột cống dùng amlodipine maleate ở liều tương đương với 10 mg amlodipine/kg/ngày trong 14 ngày trước khi giao phối và trong suốt quá trình giao phối và thai kỳ. Amlodipine maleate đã được chứng minh là kéo dài cả thai kỳ và thời gian chuyển dạ ở chuột cống ở liều này.

Thời kỳ tiết sữa

Tóm tắt nguy cơ

CADUET bị chống chỉ định trong thời gian cho con bú.

Atorvastatin

Atorvastatin bị chống chỉ định sử dụng trong thời gian cho con bú (xem mục Chống chỉ định). Không có sẵn thông tin về tác dụng của thuốc đối với trẻ sơ sinh bú mẹ hoặc tác dụng của thuốc đối với việc sản sinh sữa. Chưa biết liệu atorvastatin có xuất hiện trong sữa mẹ hay không, nhưng đã chứng minh được rằng một loại thuốc khác trong nhóm này truyền vào sữa mẹ và atorvastatin xuất hiện trong sữa chuột cống. Do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh bú mẹ, tư vấn cho phụ nữ không nên cho con bú trong khi điều trị bằng CADUET.

Amlodipine

Dữ liệu có sẵn hạn chế từ một nghiên cứu lâm sàng về thời kỳ tiết sữa được công bố báo cáo rằng amlodipine có trong sữa mẹ ở liều cho trẻ sơ sinh tương đối trung vị ước tính 4,2%. Không quan sát thấy tác dụng bất lợi của amlodipine trên trẻ sơ sinh bú mẹ. Không có thông tin về tác dụng của amlodipine đối với việc sản sinh sữa.

Nữ và nam có khả năng sinh sản

Ngừa thai

Atorvastatin có thể gây hại cho bào thai khi được dùng ở phụ nữ mang thai. Tư vấn cho phụ nữ có khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng CADUET (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng​).

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thuốc này nên được sử dụng thận trọng ở các bệnh nhân lái xe và vận hành máy móc do có các tác dụng phụ như gây ù tai, giảm thị lực, chóng mặt.

– Tương tác thuốc

Dữ liệu từ một nghiên cứu tương tác thuốc – thuốc sử dụng 10 mg amlodipine và 80 mg atorvastatin ở các đối tượng khỏe mạnh cho thấy dược động học của amlodipine không bị thay đổi khi các thuốc được cho dùng đồng thời. Ảnh hưởng của amlodipine lên dược động học của atorvastatin cho thấy không có ảnh hưởng đến Cmax: 91% (khoảng tin cậy 90%: 80% đến 103%), nhưng AUC của atorvastatin tăng 18% (khoảng tin cậy 90%: 109 đên 127%) khi có mặt amlodipine, vốn không có ý nghĩa về lâm sàng.

Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc nào được tiến hành với CADUET và các thuốc khác, mặc dù đã có các nghiên cứu được tiến hành với các thành phần riêng lẻ amlodipine và atorvastatin như được mô tả bên dưới:

Amlodipine

Tác động của các thuốc khác lên amlodipine

Chất ức chế CYP3A

Dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A (trung bình và mạnh) làm tăng phơi nhiễm toàn thân với amlodipine và có thể cần giảm liều. Theo dõi các triệu chứng giảm huyết áp và phù nề khi dùng đồng thời amlodipine với các chất ức chế CYP3A để xác định nhu cầu điều chỉnh liều (xem mục Đặc tính dược động học).

Chất cảm ứng CYP3A

Không có thông tin định lượng về ảnh hưởng của các chất cảm ứng CYP3A lên amlodipine. Phải theo dõi cẩn thận huyết áp khi dùng đồng thời amlodipine với các chất cảm ứng CYP3A.

Sildenafil

Theo dõi mức giảm huyết áp khi dùng đồng thời sildenafil với amlodipine (xem mục Đặc tính dược lực học).

Tác động của amlodipine lên các thuốc khác

Các thuốc ức chế miễn dịch

Amlodipine có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân của cyclosporine hoặc tacrolimus khi dùng đồng thời. Nên thường xuyên theo dõi nồng độ thấp nhất trong máu của cyclosporine và tacrolimus và điều chỉnh liều khi thích hợp (xem mục Đặc tính dược động học).

Atorvastatin

Nguy cơ bệnh cơ trong khi điều trị bằng statin tăng lên khi dùng đồng thời với các dẫn xuất acid fibric, liều có tác dụng thay đổi lipid của niacin, cyclosporine, hoặc các chất ức chế CYP3 A4 mạnh (ví dụ: clarithromycin, chất ức chế protease HIV, và itraconazole) (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Đặc tính dược động học).

Chất ức chế CYP3A4 mạnh

Atorvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4. Dùng đồng thời atorvastatin với các chất ức chế CYP3A4 mạnh có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của atorvastatin. Mức độ tương tác và khả năng ảnh hưởng phụ thuộc vào tính biến động của tác dụng lên CYP3A4.

Clarithromycin: AUC của atorvastatin tăng đáng kể khi dùng đồng thời atorvastatin 80 mg với clarithromycin (500 mg hai lần mỗi ngày) so với AUC của atorvastatin khi dùng đơn độc (xem mục Đặc tính dược động học). Do đó, ở bệnh nhân dùng clarithromycin, tránh dùng liều atorvastatin > 20 mg (xem mục Liều dùng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Kết hợp các chất ức chế protease: AUC của atorvastatin tăng đáng kể khi dùng đồng thời atorvastatin với một số phối hợp các chất ức chế protease HIV, cũng như với chất ức chế protease viêm gan C telaprevir, so với AUC của atorvastatin dùng đơn độc (xem mục Đặc tính dược động học). Do đó, ở những bệnh nhân dùng chất ức chế protease HIV, tipranavir + ritonavir, hoặc chất ức chế protease viêm gan C telaprevir, nên tránh sử dụng đồng thời atorvastatin. Ở những bệnh nhân dùng chất ức chế protease HIV lopinavir + ritonavir, nên thận trọng khi kê đơn atorvastatin và nên sử dụng liều thấp nhất cần thiết. Ở những bệnh nhân dùng chất ức chế protease HIV saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, hoặc fosamprenavir + ritonavir, liều atoivastatin không được quá 20 mg (xem mục Liều dùng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Ở những bệnh nhân dùng chất ức chế protease HIV nelfinavir hoặc chất ức chế protease viêm gan C boceprevir, liều atorvastatin không được quá 40 mg và nên theo dõi lâm sàng chặt chẽ. Itraconazole: AUC của atorvastatin tăng đáng kể khi dùng đồng thời atorvastatin 40 mg và itraconazole 200 mg (xem mục Đặc tính dược động học​). Do đó, ở những bệnh nhân dùng itraconazole, tránh liều atorvastatin >20 mg (xem mục Liều dùng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Nước bưởi chùm

Chứa một hoặc nhiều thành phần ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của atorvastatin, đặc biệt là khi dùng quá nhiều nước bưởi chùm (> 1,2 lít mỗi ngày).

Cyclosporine

Atorvastatin và các chất chuyển hóa atorvastatin là chất nền của chất truyền dẫn OATP1B1. Các chất ức chế OATP1B1 (ví dụ: cyclosporine) có thể làm tăng sinh khả dụng của atorvastatin. AUC của atorvastatin tăng đáng kể khi dùng đồng thời atorvastatin 10 mg và cyclosporine 5,2 mg/kg/ngày so với AUC của atorvastatin khi dùng đơn độc (xem mục Đặc tính dược động học). Nên tránh dùng đồng thời atorvastatin với cyclosporine (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Gemfibrozil

Do tăng nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân khi dùng đồng thời các chất ức chế HMG-CoA reductase với gemfibrozil, tránh dùng đồng thời atorvastatin với gemfibrozil (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Các fibrate khác

Nguy cơ bệnh cơ trong khi điều trị bằng các chất ức chế HMG-CoA reductase tăng lên khi dùng đồng thời với các fibrate khác (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Niacin

Nguy cơ tác dụng cơ xương có thể tăng lên khi atorvastatin được sử dụng kết hợp với niacin; xem xét giảm liều atorvastatin trong trường hợp này (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Rifampin hoặc các chất cảm ứng CYP3A4 khác

Dùng đồng thời atorvastatin với chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: efavirenz, rifampin) có thể dẫn đến các mức giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương khác nhau. Vì cơ chế tương tác kép của rifampin, nên dùng đồng thời cùng lúc atorvastatin với rifampin, do việc dùng atorvastatin sau khi dùng rifampin liên quan đến mức giảm đáng kể nồng độ atorvastatin trong huyết tương.

Digoxin

Khi dùng đồng thời nhiều liều atorvastatin và digoxin, nồng độ digoxin huyết tương ở trạng thái ổn định tăng lên (xem mục Đặc tính dược động học). Theo dõi nồng độ digoxin.

Các thuốc tránh thai dùng đường uống

Dùng đồng thời atorvastatin và thuốc tránh thai đường uống làm tăng giá trị AUC của norethindrone và ethinyl estradiol (xem mục Đặc tính dược động học). Cân nhắc các mức tăng này khi lựa chọn thuốc tránh thai đường uống cho phụ nữ đang dùng CADUET.

Warfarin

Atorvastatin không có tác dụng đáng kể về lâm sàng lên thời gian prothrombin khi dùng ở bệnh nhân đang được điều trị bằng warfarin mạn tính.

Colchicine

Các trường hợp bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đã được báo cáo khi dùng đồng thời atorvastatin với colchicine.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Amlodipine: Sau khi chỉ dùng qua đường uống các liều điều trị của amlodipine, sự hấp thu tạo ra nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối đã được ước tính là giữa 64% và 90%.

Atorvastatin: Sau khi chỉ dùng qua đường uống, atorvastatin được hấp thụ nhanh chóng; nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 đến 2 giờ. Mức độ hấp thụ tăng tỷ lệ thuận với liều atorvastatin. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin (thuốc chưa chuyển hóa) là khoảng 14% và sinh khả dụng toàn thân của chất có hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase là khoảng 30%. Sinh khả dụng toàn thân thấp được cho là do thanh thải tiền tuần hoàn trong niêm mạc dạ dày-ruột và/hoặc chuyển hóa đầu tiên qua gan. Nồng độ atorvastatin trong huyết tương thấp hơn (khoảng 30% với Cmax và AUC) sau khi dùng thuốc vào buổi tối so với buổi sáng. Tuy nhiên, mức giảm LDL-C là giống nhau bất kể thời gian dùng thuốc trong ngày (xem mục Liều dùng và cách dùng).

CADUET: Sau khi dùng qua đường uống CADUET, nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipine và atorvastatin được thấy lần lượt lúc 6 đến 12 giờ và 1 đến 2 giờ sau khi dùng thuốc. Tốc độ và mức độ hấp thụ (sinh khả dụng) của amlodipine và atorvastatin từ CADUET không khác đáng kể so với sinh khả dụng của amlodipine và atorvastatm khi dùng đơn độc (xem phần trên).

Sinh khả dụng của amlodipine từ CADUET không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Thức ăn làm giảm tỷ lệ và mức độ hấp thu atorvastatin từ CADUET lần lượt khoảng 32% và 11%, giống như tác dụng của nó với atorvastatin khi dùng đơn độc. Mức giảm LDL-C là tương tự bất kể atorvastatin được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Amlodipine: Các nghiên cứu ex vivo cho thấy khoảng 93% thuốc amlodipine tuần hoàn liên kết với các protein huyết tương ở bệnh nhân tăng huyết áp. Nồng độ amlodipine trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau 7 đến 8 ngày dùng thuốc liên tiếp.

Atorvastatin: Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin là khoảng 381 lít. Atorvastatin liên kết ≥ 98% với các protein huyết tương. Tỷ lệ máu/huyết tương khoảng 0,25 cho thấy khả năng thấm của thuốc vào hồng cầu kém. Dựa trên các quan sát trên chuột, atorvastatin calci nhiều khả năng tiết vào sữa mẹ ở người (xem mục Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng​).

Chuyển hóa

Amlodipine: Amlodipine được chuyển hóa chủ yếu (khoảng 90%) thành các chất chuyển hoá không có hoạt tính qua quá trình chuyển hóa ở gan.

Atorvastatin: Atorvastatin được chuyển hóa chủ yếu thành các dẫn xuất ortho và parahydroxy hóa và nhiều sản phẩm beta-oxi hóa khác nhau. Sự ức chế HMG-CoA reductase in vitro bởi các chất chuyển hóa ortho và parahydroxy hóa tương đương với sự ức chế của atorvastatin. Khoảng 70% hoạt tính ức chế tuần hoàn HMG-CoA reductase là do các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Các nghiên cứu in vitro đề xuất tầm quan trọng của sự chuyển hóa atorvastatin bởi cytochrome P4503A4, phù hợp với việc tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở người sau khi cho dùng đồng thời với erythromycin, một chất ức chế đã biết của dòng enzym này (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác). Ở động vật, chất chuyển hoa ortho-hydroxy tiếp tục trải qua quá trình glucuronide hóa.

Bài tiết

Amlodipine: Thải trừ từ huyết tương có hai pha với thời gian bán thải cuối là khoảng 30-50 giờ. Mười phần trăm hợp chất amlodipine chưa chuyển hóa và 60% các chất chuyển hoá của amlodipine được bài tiết vào nước tiểu.

Atorvastatin: Atorvastatin và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu trong mật sau quá trình chuyển hóa ở gan và/hoặc ngoài gan; tuy nhiên, thuốc này có vẻ không trải qua quá trình tuần hoàn khép kín ruột gan. Thời gian bán thải trong huyết tương trung bình của atorvastatin ở người là khoảng 14 giờ, nhưng thời gian bán thải của chất có hoạt tính ức chế HMGCoA reductase là 20 đến 30 giờ do sự góp sức của các chất chuyển hóa có hoạt tính. Dưới 2% liều atorvastatin được thu lại trong nước tiểu sau khi cho dùng qua đường uống.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi

Amlodipine: Bệnh nhân cao tuổi có độ thanh thải amlodipine giảm dẫn đến tăng AUC khoảng 40-60%, và có thể cần giảm liều khởi đầu của amlodipine.

Atorvastatin: Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin cao hơn (khoảng 40% với Cmax và 30% với AUC) ở đối tượng người cao tuổi khỏe mạnh ( ≥ 65 tuổi) so với người lớn trẻ tuổi. Dữ liệu lâm sàng cho thấy mức độ hạ LDL cao hơn ở bất kỳ liều atorvastatin nào trong nhóm người cao tuổi so với người lớn trẻ hơn (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng​).

Bệnh nhân nhi

Amlodipine: Sáu mươi hai bệnh nhân bị tăng huyết áp từ 6 đến 17 tuổi được cho dùng liều amlodipine từ 1,25 mg đến 20 mg. Độ thanh thải và thể tích phân bổ được điều chỉnh theo trọng lượng tương tự như các giá trị ở người lớn.

Atorvastatin: Độ thanh thải biểu kiến của atorvastatin cho dùng qua đường uống ở đối tượng bệnh nhân nhi có vẻ tương tự như của người lớn khi được xếp theo tương quan sinh trưởng theo trọng lượng cơ thể vì trọng lượng cơ thể là biến số đáng kể duy nhất trong mô hình dược động học quần thể atorvastatin với dữ liệu bao gồm bệnh nhân nhi bị HeFH (10 đến 17 tuổi, n=29) trong một nghiên cứu nhãn mở, 8 tuần.

Giới tính

Atorvastatin: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở nữ khác với ở nam (cao hơn khoảng 20% với Cmax và thấp hơn 10% với AUC); tuy nhiên, không có khác biệt đáng kể về lâm sàng trong mức giảm LDL-C với atorvastatin giữa nam và nữ.

Suy thận

Amlodipine: Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng đáng kể bởi suy thận. Do đó, bệnh nhân suy thận có thể dùng liều amlodipine khởi đầu thông thường.

Atorvastatin: Bệnh thận không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương hoặc mức giảm LDL-C của atorvastatin; do đó, không cần điều chỉnh liều atorvastatin ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận (xem mục Liều dùng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Thẩm tách máu

Mặc dù các nghiên cứu chưa được tiến hành ở bệnh nhân bị suy thận giai đoạn cuối, thẩm tách máu không được dự kiến sẽ làm thanh thải atorvastatin hoặc amlodipine vì cả hai loại thuốc này đều liên kết mạnh với protein huyết tương.

Bệnh nhân suy gan

Amlodipine: Bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân suy gan bị giảm độ thanh thải amlodipine dẫn đến tăng AUC khoảng 40-60%.

Atorvastatin: Ở bệnh nhân bị bệnh gan do uống rượu mạn tính, nồng độ atorvastatin trong huyết tương tăng rõ rệt. Cmax và AUC đều lớn hơn gấp 4 lần ở bệnh nhân bị bệnh Childs-Pugh A. Cmax và AUC của atorvastatin tăng lần lượt khoảng 16 lần và 11 lần ở bệnh nhân bị bệnh Childs-Pugh B (xem mục Chống chỉ định​).

Atorvastatin bị chống chỉ định ở bệnh nhân bị bệnh gan thể hoạt động.

Suy tim

Amlodipine: Ở bệnh nhân suy tim ở mức trung bình đến nặng, mức tăng AUC đối với amlodipine là tương tự như ở bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân suy gan.

Tác dụng của các loại thuốc khác lên CADUET

Amlodipine:

Cho dùng đồng thời với cimetidin, magnesi và nhôm hydroxid, thuốc kháng acid, sildenafil, và nước bưởi chùm không ảnh hưởng đến nồng độ phơi nhiễm với amlodipine.

Chất ức chế CYP3A: Cho dùng đồng thời liều diltiazem 180 mg hàng ngày với 5 mg amlodipine ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp dẫn đến tăng 60% nồng độ phơi nhiễm toàn thân với amlodipine. Dùng đồng thời với erythromycin ở người tình nguyện khỏe mạnh không làm thay đổi đáng kể nồng độ phơi nhiễm toàn thân của amlodipine. Tuy nhiên, các chất ức chế CYP3A mạnh (ví dụ: itraconazole, clarithromycin) có thể làm tăng nồng độ amlodipine trong huyết tương đến một mức độ lớn hơn (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Atorvastatin:

Bảng 11 cho thấy tác dụng của các thuốc khác lên dược động học của atorvastatin.

# Xem mục 4.4 và 4.5 để biết ý nghĩa lâm sàng.

* Mức tăng AUC (tỷ lệ AUC lên đến 2,5) và/hoặc Cmax (tỷ lệ Cmax lên đến 1,71) cao hơn đã được báo cáo khi dùng quá nhiều bưởi chùm ( ≥ 750 mL – 1,2 lít mỗi ngày).

** Tỷ lệ dựa trên một mẫu đơn được lấy 8-16 giờ sau khi dùng thuốc.

† Vì cơ chế tương tác kép của rifampin, nên dùng đồng thời cùng lúc atorvastatin với rifampin, vì việc dùng atorvastatin sau khi cho dùng rifampin liên quan đến mức giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của atorvastatin.

‡ Liều saquinavir cùng với ritonavir trong nghiên cứu này không phải là liều sử dụng trên lâm sàng. Mức tăng nồng độ phơi nhiễm atorvastatin khi sử dụng trên lâm sàng nhiêu khả năng cao hơn mức tăng quan sát được trong nghiên cứu này. Vì vậy, cần thận trọng và nên dùng liều thấp nhất cần thiết.

Tác dụng của CADUET lên các thuốc khác

Amlodipine:

Amlodipine là chất ức chế CYP3A yếu và có thể làm tăng phơi nhiễm với chất nền CYP3A.

Dữ liệu in vitro cho thấy amlodipine không ảnh hưởng đến tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương người của digoxin, phenytoin, warfarin, và indomethacin.

Amlodipine dùng đồng thời không ảnh hưởng đến nồng độ tiếp xúc với atorvastatin, digoxin, ethanol và thời gian đáp ứng prothrombin của warfarin.

Cyclosporine: Một nghiên cứu tiến cứu ở bệnh nhân được ghép thận (N = 11) cho thấy mức tăng trung bình 40% nồng độ đáy của cyclosporine khi được điều trị đồng thời với amlodipine (xem mục 4.5).

Tacrolimus: Một nghiên cứu tiến cứu ở những người tình nguyện Trung Quốc khỏe mạnh (N = 9) với những người biểu hiện CYP3A5 cho thấy tăng gấp 2,5 đến 4 nồng độ phơi nhiễm với tacrolimus khi dùng đồng thời với amlodipine so với khi dùng tacrolimus đơn độc. Phát hiện này không được quan sát thấy ở người không biểu hiện CYP3A5 (N = 6). Tuy nhiên, mức tăng gấp 3 lần nồng độ phơi nhiễm trong huyết tương với tacrolimus trong một bệnh nhân được ghép thận (người không biểu hiện CYP3A5) sau khi bắt đầu dùng amlodipine để điều trị tăng huyết áp sau khi ghép thận dẫn đến giảm liều tacrolimus đã được báo cáo. Bất kể tình trạng kiểu gen CYP3A5, khả năng tương tác không thể loại trừ với các thuốc này (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Atorvastatin:

Bảng 12 cho thấy tác dụng của atorvastatin lên dược động học của các thuốc khác.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng:

CADUET là kết hợp của hai loại thuốc, một chất chẹn kênh calci dihydropyridine (amlodipine) và một chất ức chế HMG-CoA reductase (atorvastatin). Thành phần amlodipine của CADUET ức chế sự truyền qua màng các ion calci vào cơ trơn mạch máu và cơ tim. Thành phần atorvastatin của CADUET là một chất ức chế chọn lọc, cạnh tranh của HMG-CoA reductase, enzym quyết định tốc độ chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A thành mevalonate, một tiền chất của sterol, bao gồm cholesterol.

Amlodipine

Amlodipine liên kết với cả các vị trí liên kết dihydropyridine và phi dihydropyridine. Các quá trình co bóp của cơ tim và cơ trơn mạch máu phụ thuộc vào sự chuyển động của các ion calci ngoại bào vào các tế bào này thông qua các kênh ion đặc thù. Amlodipine ức chế dòng ion calci qua màng tế bào một cách chọn lọc, với tác dụng mạnh hơn lên các tế bào cơ trơn mạch máu so với các tế bào cơ tim. Các tác dụng giảm co bóp cơ có thể được phát hiện in vitro nhưng các tác dụng như vậy chưa được thấy ở động vật không bị thiến ở liều điều trị. Nồng độ calci huyết thanh không bị ảnh hưởng bởi amlodipine.

Amlodipine là một chất giãn mạch động mạch ngoại biên tác động trực tiếp lên cơ trơn mạch máu để làm giảm sức cản mạch máu ngoại biên và giảm huyết áp.

Các cơ chế chính xác mà amlodipine làm giảm đau thắt ngực chưa được phác họa đầy đủ, nhưng được cho là bao gồm:

Đau thắt ngực do gắng sức: Ở bệnh nhân bị đau thắt ngực do gắng sức, amlodipine làm giảm sức cản ngoại biên toàn phần (sau tải) mà dựa vào đó tim hoạt động và giảm tải áp suất nhịp tim, và do đó giảm nhu cầu oxy của cơ tim ở bất kỳ mức độ hoạt động nào.

Đau thắt ngực do co thắt mạch vành: Amlodipine đã được chứng minh là ngăn chặn co thắt và khôi phục lưu lượng máu trong động mạch vành và tiểu động mạch để đáp ứng với calci, kali epinephrine, serotonin, và chất tương tự thromboxane A2 trong các mô hình động vật thí nghiệm và trong mạch vành của người in vitro. Sự ức chế co thắt mạch vành này tạo ra tính hiệu quả của amlodipine trong đau thắt ngực do co thắt mạch vành (Prinzmetal hoặc không ổn định).

Atorvastatin

Atorvastatin là một chất ức chế chọn lọc, cạnh tranh của HMG-CoA reductase, enzym quyết định tốc độ chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A thành mevalonate, một tiền chất của sterol, bao gồm cholesterol. Trong mô hình động vật, atorvastatin hạ cholesterol trong huyết tương và nồng độ lipoprotein bằng cách ức chế HMG-CoA reductase và tổng hợp cholesterol trong gan bằng cách tăng số thụ thể LDL gan trên bề mặt tế bào để tăng cường hấp thu và sự dị hóa của LDL; atorvastatin cũng làm giảm lượng sản sinh LDL và số lượng hạt LDL.

Dược lực học

Amlodipine

Sau khi cho dùng liều điều trị ở bệnh nhân tăng huyết áp, amlodipịne làm giãn mạch dẫn đến giảm áp lực máu khi nằm ngửa và đứng. Tình trạng giảm huyết áp không kèm theo thay đổi đáng kể về nhịp tim hoặc nồng độ catecholamine trong huyết tương với liều dùng lâu dài. Mặc dù cho dùng nhanh amlodipine qua tĩnh mạch làm giảm huyết áp động mạch và làm tăng nhịp tim trong các nghiên cứu huyết động của bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, dùng amlqdipine lâu dài qua đường uống trong các thử nghiệm lâm sàng không dẫn đến thay đổi đáng kể về nhịp tim hoặc huyết áp trên lâm sàng ở bệnh nhân có huyết áp bình thường bị đau thắt ngực.

Khi dùng lâu dài qua đường uống một lần mỗi ngày, hiệu quả hạ huyết áp được duy trì trong ít nhất 24 giờ. Nồng độ trong huyết tương tương quan với tác dụng ở cả bệnh nhân trẻ và cao tuổi. Mức độ giảm huyết áp với amlodipine cũng tương quan với mức độ tăng huyết áp trước khi điều trị; do đó, những người bị tăng huyết áp vừa phải (huyết áp tâm trương 105-114 mmHg) có đáp ứng lớn hơn 50% so với bệnh nhân bị tăng huyết áp nhẹ (huyết áp tâm trương 90-104 mmHg). Các đối tượng có huyết áp bình thường không có thay đổi đáng kể về lâm sàng trong huyết áp (+1/-2 mmHg).

Ở bệnh nhân bị tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipine làm giảm sức cản mạch máu ở thận và làm tăng độ lọc cầu thận và dòng huyết tương thực tế qua thận mà không làm thay đổi tỷ lệ lọc hay protein niệu.

Như với các chất chẹn kênh calci khác, các số đo huyết động của chức năng tim lúc nghỉ và trong khi hoạt động (hoặc bước đi) ở bệnh nhân có chức năng tâm thất bình thường được điều trị bằng amlodipine nói chung cho thấy mức tăng nhỏ trong chỉ số tim mà không có ảnh hưởng đáng kể lên dP/dt hoặc lên áp lực hoặc thể tích cuối tâm trương tâm thất trái. Trong các nghiên cứu huyết động, amlodipine không liên quan đến tác dụng giảm co bóp khi dùng trong phạm vi liều điều trị cho động vật không bị thiến và người, ngay cả khi được cho dùng đồng thời với chất chẹn beta trên người. Tuy nhiên, những phát hiện tương tự đã được quan sát thấy ở bệnh nhân bình thường hoặc suy tim còn bù tốt dùng các chất có tác dụng giảm co bóp đáng kể.

Amlodipine không thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ thất ở động vật không bị thiến hoặc người, ở bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, cho dùng qua tĩnh mạch 10 mg không làm thay đổi đáng kể tính dẫn truyền A-H và H-V và thời gian phục hồi nút xoang sau khi tạo nhịp. Kết quả tương tự cũng thu được ở bệnh nhân dùng amlodipine và thuốc chẹn beta đồng thời. Trong các nghiên cứu lâm sàng mà amlodipine được dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc đau thắt ngực, không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào lên các thông số điện tâm đồ. Trong các thử nghiệm lâm sàng chỉ với bệnh nhân bị đau thắt ngực, liệu pháp amlodipine không làm thay đổi các khoảng điện tâm đồ hoặc tạo ra block nhĩ thất cao độ.

Atorvastatin

Atorvastatin, cũng như một số chất chuyển hóa của nó, có hoạt tính dược lý ở người. Gan là nơi hoạt động chính và là vị trí chính của quá trình tổng hợp cholesterol và thanh thải LDL. Liều lượng thuốc, thay vì nồng độ thuốc toàn thân, tương quan tốt hơn với mức giảm LDL-C. Việc cá thể hóa liều thuốc nên dựa trên đáp ứng điều trị (xem mục Liều dùng và cách dùng).

Tương tác thuốc

Sildenafil: Khi amlodipine và sildenafil được sử dụng phối hợp, từng chất đều có tác dụng độc lập hạ huyết áp riêng (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác​).

Các thử nghiệm lâm sàng

Amlodipine để điều trị tăng huyết áp

Bệnh nhân người lớn

Hiệu quả hạ huyết áp của amlodipine đã được chứng minh trong tổng cộng 15 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược liên quan đến 800 bệnh nhân dùng amlodipine và 538 dùng giả dược. Cho dùng thuốc một lần mỗi ngày tạo ra mức giảm điều chỉnh theo giả dược có ý nghĩa thống kê đối với huyết áp khi nằm ngửa và đứng lúc 24 giờ sau khi dùng thuốc, trung bình khoảng 12/6 mmHg ở tư thế đứng và 13/7 mmHg ở tư thế nằm ngửa ở bệnh nhân bị tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình. Quan sát thấy tác dụng lên huyết áp được duy trì trong khoảng thời gian 24 giờ giữa các lần dùng thuốc, với chênh lệch nhỏ ở tác dụng đỉnh và đáy. Tính dung nạp chưa được chứng minh ở bệnh nhân được nghiên cứu trong thời gian lên đến 1 năm. 3 nghiên cứu đáp ứng liều, liều cố định, song song cho thấy trong phạm vi liều khuyến cáo, mức giảm huyết áp khi nằm ngửa và đứng có liên quan đến liều. Tác dụng lên huyết áp tâm trương là tương tự ở bệnh nhân trẻ và bệnh nhân lớn tuổi hơn. Tác dụng lên huyết áp tâm thu lớn hơn ở bệnh nhân lớn tuổi hơn, có lẽ do huyết áp tâm thu ban đầu lớn hơn. Tác dụng là tương tự ở bệnh nhân da đen và ở bệnh nhân da trắng.

Bệnh nhân nhi

Hai trăm sáu mươi tám bệnh nhân bị tăng huyết áp từ 6 đến 17 tuổi được phân nhóm ngẫu nhiên cho dùng amlodipin 2,5 hoặc 5 mg một lần mỗi ngày trong 4 tuần và sau đó lại được phân nhóm ngẫu nhiên lần thứ hai cho dùng liều tương tự hoặc giả dược trong 4 tuần nữa. Bệnh nhân dùng 2,5 mg hoặc 5 mg sau 8 tuần có huyết áp tâm thu thấp hơn đáng kể so với những người được phân nhóm ngẫu nhiên cho dùng giả dược ở lần thứ hai. Mức độ của hiệu quả điều trị khó diễn giải, nhưng có thể dưới 5 mmHg tâm thu ở liều 5 mg và 3,3 mmHg tâm thu ở liều 2,5 mg. Các biến cố bất lợi tương tự như quan sát được ở người lớn.

Amlodipine để điều trị đau thắt ngực ổn định mạn tính

Tính hiệu quả cùa 5-10 mg/ngày amlodipine trong đau thắt ngực khi gắng sức đã được đánh giá trong 8 thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đối chứng giả dược trong thời gian lên đến 6 tuần liên quan đến 1038 bệnh nhân (684 amlodipine, 354 giả dược) bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, ở 5 trong 8 nghiên cứu, mức tăng đáng kể thời gian gắng sức (đạp xe hoặc máy chạy bộ) được thấy với liều 10 mg. Tăng thời gian gắng sức giới hạn do triệu chứng trung bình 12,8% (63 giây) với amlodipine 10 mg, và trung bình 7,9% (38 giây) với amlodipine 5 mg. Amlodipine 10 mg cũng tăng thời gian lên độ lệch đoạn ST 1 mm trong một số nghiên cứu và giảm tỷ lệ lên cơn đau thắt ngực. Hiệu quả bền vững của amlodipine ở bệnh nhân bị đau thắt ngực đã được chứng minh trong quá trình dùng thuốc lâu dài. Ở bệnh nhân bị đau thắt ngực, không có mức giảm huyết áp (4/1 mmHg) hoặc thay đổi nhịp tim (+0,3 bpm) đáng kể về lâm sàng.

Amlodipine để điều trị đau thắt ngực do co thắt mạch vành

Trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đối chứng giả dược trong thời gian 4 tuần trên 50 bệnh nhân, liệu pháp amlodipine giảm số cơn khoảng 4 cơn/tuần so với mức giảm khoảng 1 cơn/tuần của giả dược (p<0,01). Hai trong 23 bệnh nhân dùng amlodipine và 7 trong 27 bệnh nhân dùng giả dược đã ngừng tham gia nghiên cứu do không có cải thiện lâm sàng.

Amlodipine để điều trị bệnh mạch vành (CAD)

Trong nghiên cứu PREVENT, 825 bệnh nhân có CAD được ghi nhận bằng chụp X quang mạch máu được phân nhóm ngẫu nhiên cho dùng amlodipine (5-10 mg một lần mỗi ngày) hoặc giả dược và được theo dõi trong 3 năm. Mặc dù nghiên cứu không cho thấy có thay đổi đáng kể trên mục tiêu nghiên cứu chính về thay đổi đường kính lòng mạch vành được đánh giá bằng phương pháp chụp mạch vành định lượng, nhưng dữ liệu cho thấy kết quả có lợi đối với việc nhập viện vì đau thắt ngực và thủ thuật tái thông mạch vành ít hơn ở bệnh nhân bị CAD.

Nghiên cứu CAMELOT thu tuyển 1318 bệnh nhân có CAD được ghi nhận gần đây bằng chụp X quang mạch máu, không có bệnh mạch vành chính trái và không bị suy tim hoặc có phân suất tống máu <40%. Bệnh nhân (76% nam, 89% người da trắng, 93% được thu tuyển vào nghiên cứu tại các địa điểm ở Hoa Kỳ, 89% có tiền sử bị đau thắt ngực, 52% không có can thiệp mạch vành qua da (PCI), 4% có PCI và không có stent, và 44% có một stent) được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị mù đôi bằng amlodipine (5-10 mg một lần mỗi ngày) hoặc giả dược bên cạnh điều trị thường quy bao gồm aspirin (89%), statin (83%), thuốc chẹn beta (74%), nitroglycerin (50%), thuốc chống đông (40%), và thuốc lợi tiểu (32%), nhưng không bao gồm các chất chẹn kênh calci khác. Thời gian theo dõi trung bình là 19 tháng. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian đến lần đầu xuất hiện một trong các biến cố sau: nhập viện vì đau thắt ngực, tái thông mạch vành, nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch, hồi sinh ngừng tim, nhập viện vì suy tim, đột quỵ/TLA, hoặc bệnh mạch máu ngoại biên. Tổng cộng 110 (16,6%) và 151 (23,1%) biến cố xuất hiện lần đầu lần lượt trong nhóm amlodipine và nhóm giả dược với tỷ số rủi ro (hazard ratio) là 0,691 (CI 95%: 0,540-0,884, p = 0,003). Tiêu chí đánh giá chính được tóm tắt trong Hình 1 bên dưới. Kết quả của nghiên cứu này phần lớn có nguồn gốc từ quá trình phòng ngừa phải nhập viện do đau thắt ngực và phòng ngừa phải làm thủ thuật

Trong một nghiên cứu phụ về chụp X quang mạch máu (n = 274) được tiến hành trong CAMELOT, không có khác biệt đáng kể giữa amlodipine và giả dược đối với thay đổi thể tích mảng xơ vữa trong động mạch vành khi được đánh giá bằng siêu âm nội mạch.

Bảng 3 dưới đây tóm tắt tiêu chí đánh giá tổng hợp và kết quả lâm sàng quan trọng từ các phần tổng hợp của tiêu chí đánh giá chính. Các thành phần khác của tiêu chí đánh giá chính bao gồm tử vong do tim mạch, hồi sinh ngừng tim, nhồi máu cơ tim, nhập viện vì suy tim, đột quỵ/TIA, hoặc bệnh mạch máu ngoại biên không cho thấy khác biệt đáng kể giữa amlodipine và giả dược

Amlodipine để điều trị suy tim

Amlodipine đã được so sánh với giả dược trong bốn nghiên cứu 8-12 tuần trên bệnh nhân bị suy tim NYHAII/III, thu nhận tổng cộng 697 bệnh nhân. Trong các nghiên cứu này, không có bằng chứng về suy tim nặng hơn dựa trên các số đo dung nạp gắng sức, phân độ NYHA, triệu chứng, hoặc phân suất tống máu thất trái. Trong nghiên cứu đối chứng giả dược dài hạn (theo dõi tối thiểu 6 tháng, trung bình 13,8 tháng) về tử suất và bệnh suất của amlodipine 5-10 mg trên 1153 bệnh nhân bị suy tim NYHA III (n=931) hoặc IV (n=222) dùng liều ổn định thuốc lợi tiểu, digoxin, và chất ức chế men chuyển, amlodipine không có tác dụng lên tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu vốn là tiêu chí đánh giá kết hợp của tử vong do mọi nguyên nhân và tỉ suất mắc bệnh tim (định nghĩa là loạn nhịp tim đe dọa đến tính mạng, nhồi máu cơ tim cấp, hoặc nhập viện vì suy tim nặng hơn), hoặc thay đổi phân độ suy tim NYHA, hoặc các triệu chứng suy tim. Tổng cộng các biến cố kết hợp tử vong do mọi nguyên nhân và mắc bệnh tim là 222/571 (39%) cho bệnh nhân dùng amlodipine và 246/583 (42%) ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược; các biến cố mắc bệnh tim chiếm khoảng 25% tiêu chi đánh giá trong nghiên cứu.

Một nghiên cứu khác (PRAISE-2) phân nhóm ngẫu nhiên bệnh nhân bị suy tim NYHAIII (80%) hoặc IV (20%) không có triệu chứng lâm sàng hoặc bằng chứng khách quan bị bệnh thiếu máu cục bộ từ trước, dùng liều ổn định thuốc ức chế men chuyên (99%), digitalis (99 %), và thuốc lợi tiểu (99%), cho dùng giả dược (n = 827) hoặc amlodipine (n = 827) và theo dõi trong thời gian trung bình 33 tháng. Không có khác biệt đáng kể về thống kê giữa amlodipine và giả dược trong tiêu chí đánh giá chính của tử vong do mọi nguyên nhân (giới hạn tin cậy 95% từ giảm 8% đến tăng 29% với amlodipine). Với amlodipine có nhiều báo cáo phù phổi hơn.

Atorvastatin để phòng ngừa bệnh tim mạch

Trong thử nghiệm Kết cục tim mạch của người Anglo-Scandinavi (ASCOT), tác dụng của atorvastatin lên bệnh mạch vành tử vong và không tử vong được đánh giá trên 10.305 bệnh nhân bị tăng huyết áp 40-80 tuổi (trung bình 63 tuổi), không bị nhồi máu cơ tim trước đó và có nồng độ Cholesterol toàn phần (TC) < 251 mg/dL (6,5 mmol/L). Ngoài ra, tất cả bệnh nhân có ít nhất 3 yếu tố nguy cơ tim mạch sau đây: giới tính nam (81,1%), tuổi > 55 (84,5%), hút thuốc (33,2%), đái tháo đường (24,3%), tiền sử có người thân trực hệ bị CHD (26%), TC: HDL > 6 (14,3%), bệnh mạch máu ngoại biên (5,1%), phì đại thất trái (14,4%), biến cố mạch máu não trước đó (9,8%), bất thường ECG đặc thù (14,3%), protein niệu/albumin niệu (62,4%). Trong nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược này, bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp hạ huyết áp (Mục tiêu BP < 140/90 mmHg cho bệnh nhân không bị đái tháo đường; < 130/80 mmHg với bệnh nhân bị đái tháo đường) và được phân bố cho dùng atorvastatin 10 mg hàng ngày (n=5168) hoặc giả dược (n=5137), sử dụng phương pháp thích nghi đa biến có tính đến sự phân bố của chín đặc điểm ban đầu của bệnh nhân đã được thu tuyển và giảm thiểu mất cân bằng của các đặc điểm đó trong các nhóm. Bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung vị 3,3 năm.

Tác dụng của atorvastatin 10 mg/ngày lên nồng độ lipid là tương tự như quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây.

Atorvastatin làm giảm đáng kể tỷ lệ các biến cố mạch vành [hoặc bệnh mạch vành tử vong (46 biến cố trong nhóm giả dược so với 40 biến cố trong nhóm atorvastatin) hoặc nhồi máu cơ tim (MI) không tử vong (108 biến cố trong nhóm giả dược so với 60 biến cố trong nhóm atorvastatin)] với mức giảm nguy cơ tương đối 36% [(dựa trên tỷ lệ 1,9% cho atorvastatin so với 3,0% cho giả dược), p=0,0005 (xem Hình 3)]. Mức giảm nguy cơ nhất quán bất kể tuổi tác, tình trạng hút thuốc, béo phì, hoặc việc bị rối loạn chức năng thận. Quan sát thấy tác dụng của atorvastatin bất kể nồng độ LDL ban đầu. Vì số lượng biến cố nhỏ, kết quả cho phụ nữ là không thuyết phục.

Trong nghiên cứu Vai trò của atorvastatin trên bệnh đái tháo đường (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study – CARDS), tác dụng của atorvastatin lên tiêu chí đánh giá bệnh tim mạch được đánh giá trên 2838 đối tượng (94% da trắng, 68% nam), tuổi 40-75 bị đái tháo đường tuýp 2 dựa trên các tiêu chí của WHO mà không có tiền sử bệnh tim mạch, và có LDL ≤ 160 mg/dL và TG ≤ 600 mg/dL. Ngoài đái tháo đường, các đối tượng có 1 hoặc nhiều yếu tố nguy cơ sau đây: hiện đang hút thuốc (23%), tăng huyết áp (80%), bệnh võng mạc (30%), hoặc microalbumin niệu (9%) hoặc macroalbumin niệu (3%). Không có đối tượng đang thẩm tách máu nào được thu nhận vào nghiên cứu. Trong thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược này, các đối tượng được phân nhóm ngẫu nhiên cho dùng atorvastatin 10 mg hàng ngày (1.429) hoặc giả dược (1.411) với tỷ lệ 1:1 z được theo dõi trong thời gian trung vị 3,9 năm. Tiêu chí đánh giá chính là sự xuất hiện của bất kỳ biến cố tim mạch chính nào: nhồi máu cơ tim, tử vong CHD cấp tính, đau thắt ngực không ổn định, tái thông mạch vành hoặc đột quỵ. Phân tích chính là thời gian đến lần đầu xuất hiện của tiêu chí đánh giá chính.

Các đặc điểm ban đầu của đối tượng là: tuổi trung bình 62; HbA1c trung bình 7,7%; LDL-C trung vị 120 mg/dL; C toàn phần trung vị 207 mg/dL; TG trung vị 151 mg/dL; HDL-C trung vị 52 mg/dL.

Tác dụng của atorvastatin 10 mg/ngày lên nồng độ lipid là tương tự như quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây.

Atorvastatin làm giảm đáng kể tỷ lệ các biến cố tim mạch chính (biến cố tiêu chí đánh giá chính) (83 biến cố trong nhóm atorvastatin so với 127 biến cố trong nhóm giả dược) với mức giảm nguy cơ tương đối là 37%, HR 0,63, CI 95% (0,48, 0,83) (p=0,001) (xem Hình 4). Quan sát thấy tác dụng của atorvastatin bất kể tuổi tác, giới tính, hoặc nồng độ lipid ban đầu.

Atorvastatin làm giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ tới 48% (21 biến cố trong nhóm atorvastatin so với 39 biến cố trong nhóm giả dược), HR 0,52, CI 95% (0,31; 0,89) (p=0,016) và giảm nguy cơ MI xuống 42% (38 biến cố trong nhóm atorvastatin so với 64 biến cố trong nhóm giả dược), HR 0,58, CI 95,1% (0,39; 0,86) (p=0,007). Không có khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị đối với đau thắt ngực, thủ thuật tái thông mạch máu, và tử vong CHD cấp tính.

Có 61 ca tử vong trong nhóm atorvastatin so với 82 ca tử vong trong nhóm giả dược (HR 0,73, p=0,059).

Trong nghiên cứu Điều trị để đạt mục tiêu mới (the Treating to New Targets Study – TNT), tác dụng của atorvastatin 80 mg/ngày so với atorvastatin 10 mg/ngày lên mức giảm các biến cố tim mạch được đánh giá trên 10.001 đối tượng (94% da trắng, 81% nam, 38% ≥ 65 tuổi) có bằng chứng lâm sàng bị bệnh mạch vành đã đạt được nồng độ LDL-C mục tiêu < 130 mg/dL sau khi hoàn thành giai đoạn dẫn nhập, nhãn mở, kéo dài 8 tuần với atorvastatin 10 mg/ngày. Các đối tượng được chỉ định ngẫu nhiên dùng atorvastatin 10 mg/ngày hoặc 80 mg/ngày và được theo dõi trong thời gian trung vị 4,9 năm. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian đến lần đầu xuất hiện bất kỳ biến cố tim mạch chính nào sau đây (MCVE): tử vong do CHD, nhồi máu cơ tim không tử vong, hồi sinh ngừng tim, và đột quỵ tử vong và không tử vong. Nồng độ LDL-C, TC, TG, non-HDL và HDL-C trung bình lúc 12 tuần là 73, 145, 128, 98, và 47 mg/dL trong khi điều trị bằng 80 mg atorvastatin và 99,177,152, 129, và 48 mg/dL trong khi điều trị bằng 10 mg atorvastatin.

Điều trị bằng atorvastatin 80 mg/ngày làm giảm đáng kể tỷ lệ MCVE (434 biến cố trong nhóm 80 mg/ngày so với 548 biến cố trong nhóm 10 mg/ngày) với mức giảm nguy cơ tương đối 22%, HR 0,78, CI 95% (0,69; 0,89), p=0,0002 (xem Hình 5 và Bảng 4). Mức giảm nguy cơ tổng thể là nhất quán bất kể tuổi tác (< 65, ≥ 65) hoặc giới tính.

​

Bảng 4. Tổng quan về kết quả hiệu quả trong TNT

a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg

b Thành phần của tiêu chí đánh giá phụ khác

* Tiêu chí đánh giá phụ không nằm trong tiêu chí đánh giá chính

HR=tỷ số rủi ro; CHD=bệnh mạch vành; CI=khoảng tin cậy; MI=nhồi máu cơ tim; CHF=suy tim sung huyết; CV=tim mạch; PVD=bệnh mạch máu ngoại biên; cABG=phẫu thuật bắc cầu chủ vành

Khoảng tin cậy cho tiêu chí đánh giá phụ không được điều chỉnh cho nhiều so sánh.

Trong số các biến cố bao gồm tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả, điều trị bằng atorvastatin 80 mg/ngày làm giảm đáng kể tỷ lệ MI không tử vong, không liên quan đến thủ thuật và đột quỵ tử vong và không tử vong, nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong do CHD hoặc hồi sinh ngừng tim (Bảng 4). Trong các tiêu chí đánh giá phụ xác định trước, điều trị bằng atorvastatin 80 mg/ngày làm giảm đáng kể tỷ lệ tái thông mạch máu, đau thắt ngực, và nhập viện do suy tim, nhưng không làm giảm tỷ lệ bệnh mạch máu ngoại biên. Mức giảm tỷ lệ CHF kèm nhập viện chỉ được quan sát thấy ở 8% bệnh nhân có tiền sử CHF trước đó.

Không có khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị đối với tử vong do mọi nguyên nhân (Bảng 4). Tỷ lệ các đối tượng tử vong do tim mạch, bao gồm các thành phần của tử vong do CHD và đột quỵ gây tử vong, nhỏ hơn trong nhóm điều trị bằng atorvastatin 80 mg so với nhóm điều trị bằng atorvastatin 10 mg. Tỷ lệ đối tượng tử vong không phải do tim mạch lớn hơn trong nhóm điều trị bằng atorvastatin 80 mg so với trong nhóm điều trị bằng atorvastatin 10 mg.

Trong nghiên cứu Giảm dần các tiêu chí thông qua hạ lipid tích cực (the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study – IDEAL), điều trị bằng atorvastatin 80 mg/ngày được so sánh với điều trị bằng simvastatin 20-40 mg/ngày trên 8.888 đối tượng với độ tuổi lên đến 80 có tiền sử bị CHD để đánh giá xem có thể giảm được nguy cơ tim mạch không. Bệnh nhân chủ yếu là nam (81%), da trắng (99%) có độ tuổi trung bình 61,7 tuổi và LDL-C trung bình 121,5 mg/dL tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên; 76% đang dùng liệu pháp statin. Trong thử nghiệm tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, tiêu chí đánh giá mù (PROBE) không có giai đoạn dẫn nhập, các đối tượng được theo dõi trong khoảng thời gian trung vị 4,8 năm. Nồng độ LDL-C, TC, TG, HDL, và non-HDL-C vào Tuần 12 là 78, 145, 115, 45, và 100 mg/dL trong quá trình điều trị bằng 80 mg atorvastatin và 105, 179, 142, 47, và 132 mg/dL trong quá trình điều trị bằng 20-40 mg simvastatin.

Không có khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị cho tiêu chí đánh giá chính, tỷ lệ biến cố mạch vành chính đầu tiên (CHD tử vong, MI không tử vong, và hồi sinh ngừng tim): 411 (9,3%) trong nhóm atorvastatin 80 mg/ngày so với 463 (10,4%) trong nhóm simvastatin 20-40 mg/ngày, HR 0,89, CI 95% (0,78; 1,01), p=0,07.

Không có khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị đối với tử vong do mọi nguyên nhân: 366 (8,2%) trong nhóm atorvastatin 80 mg/ngày so với 374 (8,4%) trong nhóm simvastatin 20-40 mg/ngày. Tỷ lệ các đối tượng tử vong do tim mạch hoặc không do tim mạch cũng tương tự cho nhóm atorvastatin 80 mg và nhóm simvastatin 20-40 mg.

Atorvastatin để điều trị tăng lipid máu và rối loạn lipid máu hỗn hợp

Atorvastatin làm giảm C toàn phần, LDL-C, cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-C), apo B, và TG, và tăng HDL-C ở bệnh nhân bị tăng lipid máu (có tính gia đình dị hợp tử và không có tính gia đình) và rối loạn lipid máu hỗn hợp (Fredrickson tuýp lIa và Ilb). Đáp ứng điều trị được thấy trong vòng 2 tuần, và đáp ứng tối đa thường đạt được trong vòng 4 tuần và được duy trì trong suốt quá trình điều trị lâu dài.

Atorvastatin có hiệu quả trong một loạt các nhóm bệnh nhân đa dạng bị tăng lipid máu, có và không có tăng triglyceride máu, ở nam và nữ, và ở người cao tuổi.

Trong hai nghiên cứu đa trung tâm, đối chứng giả dược, đáp ứng liều ở bệnh nhân bị tăng lipid máu, atorvastatin được cho dùng dưới dạng liều đơn trong 6 tuần làm giảm đáng kể C toàn phần, LDL-C, apo B và TG. (Kết quả gộp được cung cấp trong Bảng 5)

Bảng 5. Đáp ứng liều ở bệnh nhân bị tăng lipid máu nguyên phát (Điều chỉnh mức thay đổi % trung bình từ mức ban đầu)^a

^a Kết quả được gộp từ 2 nghiên cứu đáp ứng liều.

Ở các bệnh nhân bị tăng lipoprotein máu Fredrickson tuýp lIa và Ilb được tổng hợp từ 24 thử nghiệm có đối chứng, thay đổi phần trăm trung vị (phân vị thứ 25 và thứ 75) của HDL-C so với ban đầu khi dùng atorvastatin 10, 20, 40, và 80 mg lần lượt là 6,4 (-1,4; 14), 8,7 (0; 17), 7,8 (0; 16), và 5,1 (-2,7; 15). Ngoài ra, phân tích dữ liệu gộp cho thấy mức giảm nhất quán và đáng kể trong C toàn phần, LDL-C, TG, C toàn phần/HDL-C, và LDL-C/HDL-C.

Trong ba nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi ở bệnh nhân bị tăng lipid máu, atorvastatin được so sánh với các statin khác. Sau khi được phân nhóm ngẫu nhiên, bệnh nhân được điều trị trong 16 tuần bằng atorvastatỉn 10 mg mỗi ngày hoặc một liều cố định của thuốc so sánh (Bảng 6).

Bảng 6. Mức thay đổi phần trăm trung bình từ mức ban đầu ở tiêu chí đánh giá (Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với thuốc thật)

¹ Một giá trị âm cho CI 95% cho chênh lệch giữa các phương pháp điều trị ủng hộ atorvastatin với tất cả ngoại trừ HDL-C, trong đó một giá trị dương ủng hộ atorvastatin. Nếu khoảng này không bao gồm 0, điều này cho thấy chênh lệch có ý nghĩa thống kê.

^a Khác biệt đáng kể với lovastatin, ANCOVA, p ≤ 0,05

^b Khác biệt đáng kể với pravastatin, ANCOVA, p ≤ 0,05

^c Khác biệt đáng kể với simvastatin, ANCOVA, p ≤ 0,05

Chưa rõ tác động đến kết quả lâm sàng của các chênh lệch trong tác dụng thay đổi lipid giữa các phương pháp điều trị được thể hiện trong Bảng 6. Bảng 6 không chứa dữ liệu so sánh tác dụng của atorvastatin 10mg và các liều lovastatin, pravastatin, và simvastatin cao hơn. Các loại thuốc được so sánh trong các nghiên cứu được tóm tắt trong bảng không nhất thiết có thể hoán đổi cho nhau.

Atorvastatin để điều trị tăng triglyceride máu

Đáp ứng với atorvastatin ở 64 bệnh nhân chỉ bị tăng triglyceride máu (Fredrickson tuýp IV) được điều trị trong một số thử nghiệm lâm sàng được trình bày trong bảng dưới đây (Bảng 7). Với bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin, nồng độ TG ban đầu trung vị (tối thiểu, tối đa) là 565 (267-1502).

Kết quả của một nghiên cứu bắt chéo nhãn mở trên 16 bệnh nhân (kiểu gen: 14 apo E2/E2 và 2 apo E3/E2) bị rối loạn betalipoprotein máu (Fredrickson tuýp III) được trình bày trong bảng bên dưới (Bảng 8).

Bảng 8. Nghiên cứu bắt chéo nhãn mở trên 16 bệnh nhân bị rối loạn betalipoprotein máu (Fredrickson tuýp III)

Atorvastatin để điều trị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (HoFH)

Trong một nghiên cứu không có nhóm đối chứng đồng thời, 29 bệnh nhân từ 6 đến 37 tuổi bị HoFH được cho dùng liều tối đa hàng ngày từ 20 đến 80 mg atorvastatin. Mức giảm LDL-C trung bình trong nghiên cứu này là 18%. Hai mươi lăm bệnh nhân bị giảm LDL-C có đáp ứng trung bình 20% (khoảng 7% đến 53%, trung vị 24%); 4 bệnh nhân còn lại có mức tăng LDL-C 7% đến 24%. Năm trong 29 bệnh nhân không có chức năng thụ thể LDL. Trong số này, 2 bệnh nhân cũng có cầu nối (shunt) tĩnh mạch cửa-chủ và không giảm LDL-C đáng kể. 3 bệnh nhân không có thụ thể còn lại có mức giảm LDL-C trung bình 22%.

Atorvastatin để điều trị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH) ở bệnh nhân nhi

Trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược theo sau là một giai đoạn nhãn mở, 187 bé trai và bé gái đã có kinh nguyệt từ 10 đến 17 tuổi (trung bình 14,1 tuổi) bị HeFH hoặc tăng cholesterol máu nặng được phân nhóm ngẫu nhiên cho dùng atorvastatin (n=140) hoặc giả dược (n=47) trong 26 tuần và sau đó tất cả đều được cho dùng atorvastatin trong 26 tuần. Điều kiện tham gia nghiên cứu là 1) nồng độ LDL-C ban đầu ≥ 190 mg/dL hoặc 2) nồng độ LDL-C ban đầu ≥ 160 mg/dL và có tiền sử gia đình bị FH hoặc bệnh tim mạch từ sớm được ghi nhận ở người thân hàng thứ nhất hoặc thứ hai. Giá trị LDL-C trung bình ban đầu là 218,6 mg/dL (khoảng: 138,5 – 385,0 mg/dL) trong nhóm atorvastatin so với 230,0 mg/dL (khoảng: 160,0-324,5 mg/dL) trong nhóm giả dược. Liều dùng atorvastatin (một lần mỗi ngày) là 10mg trong 4 tuần đầu tiên và tăng liều lên 20 mg nếu nồng độ LDL-C > 130 mg/dL. Số lượng bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin cần tăng liều lên 20 mg sau Tuần 4 trong suốt giai đoạn mù đôi là 78 (55,7 %).

Atorvastatin làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của C toàn phần, LDL-C, TG, và apolipoprotein B trong suốt giai đoạn mù đôi 26 tuần (xem Bảng 9).

Giá trị LDL-C trung bình đạt được là 130,7 mg/dL (khoảng: 70,0 – 242,0 mg/dL) trong nhóm atorvastatin so với 228,5 mg/dL (khoảng: 152,0 – 385,0 mg/dL) trong nhóm giả dược trong suốt giai đoạn 26 tuần mù đôi.

Atorvastatin cũng được nghiên cứu trong một thử nghiệm nhãn mở, không đối chứng trong ba năm, bao gồm 163 bệnh nhân bị HeFH từ 10 đến 15 tuổi (82 bé trai và 81 bé gái). Tất cả các bệnh nhân đều có chẩn đoán lâm sàng bị HeFH được xác nhận bằng phân tích di truyền (nếu chưa được xác nhận bởi tiền sử gia đình). Khoảng 98% là người da trắng, và dưới 1% là người da đen hoặc người gốc Á. LDL-C trung bình lúc ban đầu là 232 mg/dL. Liều atorvastatin khởi đầu là 10 mg một lần hàng ngày và các liều được điều chỉnh để đạt được mục tiêu <130 mg/dL LDL-C. Mức giảm LDL-C từ mức ban đầu nói chung là nhất quán giữa các nhóm tuổi trong thử nghiệm cũng như với các nghiên cứu lâm sàng trước đây trong cả hai thử nghiệm đối chứng giả dược trên người lớn và bệnh nhân nhi.

CADUET để điều trị tăng huyết áp và rối loạn lipid máu

Trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, tổng cộng 1660 bệnh nhân bị tăng huyết áp đồng thời với rối loạn lipid máu được điều trị một lần mỗi ngày bằng tám kết hợp liều của amlodipine và atorvastatin (5/10, 10/10, 5/20, 10/20, 5/40, 10/40, 5/80, hoặc 10/80 mg), amlodipine đơn độc (5 mg hoặc 10 mg), atorvastatin đơn độc (10 mg, 20 mg, 40 mg, hoặc 80 mg), hoặc giả dược. Ngoài tăng huyết áp đồng thời với rối loạn lipid máu, 15% bệnh nhân bị đái tháo đường, 22% hút thuốc, và 14% có tiền sử gia đình mắc bệnh tim mạch. Sau 8 tuần, cả 8 nhóm điều trị phối hợp amlodipine và atorvastatin cho thấy mức giảm đáng kể về thống kê liên quan đến liều trong huyết áp tâm thu (SBP), huyết áp tâm trương (DBP), và LDL-C so với giả dược, không có tác dụng điều chỉnh tổng thể của một trong hai thành phần trên SBP, DBP và LDL-C (Bảng 10).

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén bao phim.

– Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.