1. Thành phần

Mỗi lọ bột đông khô tiêm truyền Decitabine Dr.Reddy’s chứa:

Tá dược vừa đủ: Kali dihydrophosphat, Natri hydroxid.

2. Công dụng (Chỉ định)

Decitabine chỉ định điều trị cho bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp (AML) mới mắc phải hoặc thứ phát theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và những bệnh nhân này chưa trải qua hóa trị liệu chuẩn.

3. Cách dùng – liều dùng

– Cách dùng

Thuốc Decitabine được sử dụng truyền tĩnh mạch. Sử dụng catheter tĩnh mạch trung ương là không cần thiết.

Quy trình hoàn nguyên thuốc

Bột đông khô nên hoàn nguyên với 10 ml nước cất pha tiêm. Sau khi được hoàn nguyên thành dung dịch, mỗi ml chứa 5 mg Decitabine ở pH 6,7-7,3. Trong vòng 15 phút sau khi hoàn nguyên, dung dịch phải được pha với dịch truyền lạnh (dung dịch pha tiêm NaCl 9 mg/ml (0,9%) hoặc glucose 5% ) để đạt nồng độ cuối cùng từ 0,1-1,0 mg/ml. Để đảm bảo hạn sử dụng và bảo quản được sau khi hoàn nguyên, Decitabine không nên truyền cùng đường truyền tĩnh mạch với các thuốc khác.

– Liều dùng

Sử dụng Decitabine để hóa trị phải được giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm.

Liều lượng khuyến cáo

Trong một chu kỳ điều trị, liều dùng của Decitabine là 20 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể qua truyền tĩnh mạch trong 1 giờ mỗi ngày và liên tục trong 5 ngày (tổng cộng 5 liều mỗi chu kỳ điều trị). Tổng liều hàng ngày không được vượt quá 20 mg/m² và tổng liều mỗi chu kỳ điều trị không vượt quá 100 mg/m².

Nếu quên một liều, cần bắt đầu sử dụng lại thuốc càng sớm càng tốt.

Mỗi chu kỳ nên lặp lại sau 4 tuần, phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và độc tính xảy ra.

Bệnh nhân được khuyến cáo điều trị tối thiểu 4 chu kỳ; tuy nhiên, để đạt được sự lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần có thể cần điều trị nhiều hơn 4 chu kỳ. Điều trị có thể kéo dài cho tới khi bệnh nhân có đáp ứng, có hiệu quả điều trị hoặc tình trạng bệnh ổn định, nghĩa là không có bằng chứng của sự tiến triển bệnh.

Nếu sau 4 chu kỳ, các thông số huyết học của bệnh nhân (ví dụ số lượng tiểu cầu hoặc bạch cầu trung tính) không trở về mức trước khi điều trị hoặc nếu bệnh tiến triển (số tế bào non trong máu ngoại vi tăng lên hoặc các tế bào máu trong tủy xương giảm đi), bệnh nhân được coi là không đáp ứng điều trị và lựa chọn liệu pháp thay thế cho Decitabine nên được xem xét.

Dự phòng để ngăn ngừa tình trạng nôn và buồn nôn trước điều trị không được khuyến cáo thường quy nhưng có thể thực hiện nếu cần thiết.

Xử lý tình trạng suy tủy và các biến chứng liên quan

Tình trạng suy tủy và các tác dụng bất lợi khác liên quan đến suy tủy (giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và sốt giảm bạch cầu hạt) thường xảy ra ở cả bệnh nhân AML có hoặc không điều trị. Các biến chứng của tình trạng suy tủy bao gồm nhiễm trùng và xuất huyết. Điều trị có thể được trì hoãn bởi bác sỹ điều trị nếu bệnh nhân có biến chứng suy tủy như mô tả dưới đây:

• Sốt giảm bạch cầu hạt (nhiệt độ >38,5°C và số lượng bạch cầu trung tính toàn bộ <1,000/μL)
• Nhiễm nấm, vi khuẩn hoặc virus đang hoạt động (nghĩa là cần điều trị chống nhiễm trùng tĩnh mạch hoặc điều trị nâng đỡ tích cực).
• Xuất huyết (đường tiêu hóa, sinh dục tiết niệu, phổi với số lượng tiểu cầu <25,000/μL hoặc bất kỳ xuất huyết nào ở hệ thần kinh trung ương).

Việc điều trị với Decitabine có thể tiếp tục khi những tình trạng này được cải thiện hoặc ổn định với các biện pháp điều trị đầy đủ (liệu pháp chống nhiễm trùng, truyền máu hoặc các yếu tố tăng trưởng). Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng một phần ba bệnh nhân điều trị với Decitabine cần trì hoãn một liều. Giảm liều không được khuyến cáo.

– Đối tượng đặc biệt

Trên đối tượng trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Decitabine trên trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Không có dữ liệu trên các đối tượng này.

Suy gan

Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan không được tiến hành. Vấn đề chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan chưa được đánh giá. Nếu tình trạng chức năng gan xấu đi, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận.

Suy thận

Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận không được tiến hành. Vấn đề chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận chưa được đánh giá.

4. Chống chỉ định

Decitabine Dr.Reddy’s chống chỉ định với các trường hợp:

• Quá mẫn với Decitabine hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ cho con bú.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Hầu hết các tác dụng bất lợi thường gặp nhất do thuốc (≥ 35%) được báo cáo trong quá trình điều trị với Decitabine là sốt, thiếu máu và giảm tiểu cầu.

Tác dụng phụ mức độ % thường gặp nhất (≥ 20%) bao gồm viêm phổi, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, sốt giảm bạch cầu và thiếu máu.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, 30% bệnh nhân điều trị với Decitabine và 25% bệnh nhân điều trị ở nhóm chứng có xảy ra tử vong trong thời gian điều trị hoặc trong vòng 30 ngày sau liều cuối cùng của thuốc nghiên cứu.

Trong nhóm điều trị với Decitabine, tỷ lệ ngừng điều trị do tác dụng phụ của thuốc trên nữ giới là 43%, cao hơn so với nam giới (32%).

Các tác dụng phụ của thuốc xảy ra trên 293 bệnh nhân AML điều trị với Decitabine được liệt kê ở bảng kèm theo. Bảng này lấy từ các dữ liệu của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân AML và sau khi lưu hành thuốc trên thị trường.  Các tác dụng phụ được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≤ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); các trường hợp không thể ước lượng tần suất được liệt kê “Chưa rõ tần suất”.

Mô tả các tác dụng phụ chọn lọc do thuốc

Tác dụng phụ trên hệ tạo máu

Tác dụng phụ thường gặp nhất trên hệ tạo máu liên quan đến điều trị Decitabine bao gồm sốt giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm bạch cầu.

Tác dụng phụ gây xuất huyết nghiêm trọng, trong đó có một số trường hợp dẫn đến tử vong, như xuất huyết hệ thần kinh trung ương (2%) và xuất huyết đường tiêu hóa (2%), những bệnh nhẫn này có tình trạng giảm tiểu cầu nghiêm trọng.

Các tác dụng phụ trên hệ tạo máu nên được kiểm soát bằng cách theo dõi định kỳ công thức máu, và điều trị nâng đỡ sớm nếu cần thiết. Điều trị nâng đỡ bao gồm kháng sinh dự phòng, và/hoặc các yếu tố tăng trưởng (ví dụ G-CSF) cho bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, và truyền hồng cầu nếu thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu theo các hướng dẫn. Một số trường hợp trong mục “liều lượng” nên trì hoãn điều trị bằng Decitabine.

Tác dụng phụ nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng

Các tác dụng phụ nhiễm khuẩn nặng, có khả năng gây tử vong, như sốc nhiễm khuẩn, nhiễm trùng huyết, viêm phổi và các nhiễm trùng khác (virus, vi khuẩn và nấm) được báo cáo xảy ra ở bệnh nhân điều trị với Decitabine.

Rối loạn đường tiêu hóa

Viêm ruột đại tràng, bao gồm viêm đại tràng giảm bạch cầu, viêm manh tràng được báo cáo xảy ra trong quá trình điều trị với Decitabine. Viêm ruột đại tràng có thể gây biến chứng nhiễm khuẩn nặng và gây tử vong.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Các trường hợp bị bệnh phổi mô kẽ (bao gồm thâm nhiễm phổi, viêm phổi tổ chức hóa và xơ phổi) mà không có dấu hiệu của nguyên nhân gây nhiễm đã được báo cáo trên những bệnh nhân dùng Decitabine.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng bất lợi gặp phải trong quá trình dùng thuốc

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Các thông số dược động học của Decitabine thu được từ 3 nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên 45 bệnh nhân AML hoặc hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) theo phác đồ 5 ngày. Trong mỗi nghiên cứu, thông số dược động học của Decitabine được đánh giá vào ngày thứ 5 của chu kỳ điều trị đầu tiên.

Phân bố

Dược động học của Decitabine sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ được mô tả theo mô hình 2 khoang tuyến tính, đặc trưng bằng thải trừ nhanh thuốc từ khoang trung tâm và phân bố chậm một cách tương đối từ khoang ngoại vi. Đối với bệnh nhân điển hình (nặng 70 kg, diện tích bề mặt cơ thể 1,73 m2), thông số dược động học của Decitabine được liệt kê như bảng sau:

Decitabine có dược động học tuyến tính và sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ thuốc ổn định sau nửa giờ. Dựa trên mô hình mô phỏng, các thông số dược động học độc lập theo thời gian (không thay đổi theo chu kỳ) và không có tình trạng tích lũy thuốc theo phác đồ này. Sự gắn protein huyết tương của Decitabine là không đáng kể (<1%). Thể tích phân bố Vd_ss của Decitabine trên bệnh nhân ung thư lớn cho thấy sự phân bố của thuốc tới các mô ngoại vi. Không có bằng chứng sự phân bố này phụ thuộc vào độ tuổi, mức thanh thải creatinin, bilirubin toàn phần hoặc bệnh tật.

Chuyển hoá

Trong tế bào, Decitabine được hoạt hóa nhờ phosphoryl hóa bởi các hoạt động của men phosphokinase thành dạng triphosphat, sau đó nó được kết hợp lại nhờ men DNA polymerase. Các dữ liệu chuyển hóa in vitro và các nghiên cứu dược động học trên người cho thấy hệ thống cytochrom P450 không liên quan đến chuyển hóa Decitabine.

Đường chuyển hóa chủ yếu là nhờ quá trình khử amin bởi men khử cytidin trong gan, thận, biểu mô ruột và máu.

Kết quả từ các nghiên cứu dược động học trên người cho thấy Decitabine dạng không chuyển hóa trong máu chiếm 2,4% tổng số hoạt chất đánh dấu trong huyết tương. Các chất chuyển hóa chính trong máu không có hoạt tính.

Sự xuất hiện của các chất chuyển hóa này ở nước tiểu kết hợp với độ thanh thải toàn phần cao và bài tiết dạng không đổi qua nước tiểu thấp (khoảng 4%) cho thấy trên in vivo, Decitabine được chuyển hóa đáng kể. Các nghiên cứu in vitro cho thấy Decitabine không ức chế hoặc hoạt hóa men CYP450 ở nồng độ hơn 20 lần ngưỡng nồng độ trị liệu tối đa trong huyết tương (Cmax). Do vậy, tương tác thuốc chuyển hóa qua CYP450 dự kiến không xảy ra, và Decitabine không có khả năng tương tác với các thuốc chuyển hóa qua con đường này. Ngoài ra, các dữ liệu in vitro cho thấy Decitabine là hợp chất gắn P-gp yếu.

Thải trừ

Độ thanh thải huyết thanh trung bình sau khi truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư là >200 lit/giờ với độ biến thiên giữa các đối tượng mức trung bình (hệ số biến thiên (CV) khoảng 50%). Thải trừ dạng không đổi chỉ chiếm một phần nhỏ trong thải trừ Decitabine.

Kết quả từ nghiên cứu dược động học của thuốc với hoạt chất đánh dấu 14C-Decitabine ở bệnh nhân ung thư cho thấy 90% liều Decitabine (4% dạng không đổi) bài tiết qua nước tiểu.

Các thông tin trên các đối tượng đặc biệt

Ảnh hưởng của suy gan, suy thận, giới, tuổi hoặc chủng tộc trên dược động học của Decitabine chưa được nghiên cứu chính thức. Thông tin trên các đối tượng đặc biệt được lấy từ dữ liệu dược động học của ba nghiên cứu trên, và từ một nghiên cứu Pha I trên bệnh nhân mắc hội chứng loạn sản tủy (MDS) (N=14; 15 mg/m2 x 3 giờ mỗi 8 giờ x 3 ngày).

Người cao tuổi

Phân tích dược động học trên bệnh nhân cho thấy dược động học của Decitabine không phụ thuộc vào tuổi (tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu từ 40-87 tuổi; trung bình 70 tuổi).

Giới tính

Phân tích dược động học của thuốc trên bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt liên quan lâm sàng nào giữa nam và nữ giới.

Chủng tộc

Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu là người da trắng. Tuy nhiên, các phân tích dược động học của Decitabine trên bệnh nhân cho thấy chủng tộc không có ảnh hưởng rõ ràng tới phân bố thuốc.

Suy gan

Dược động học của Decitabine không được nghiên cứu chính thức trên bệnh nhân suy gan. Kết quả từ nghiên cứu dược động học trên người và in vitro cho thấy enzym CYP ít có khả năng liên quan đến chuyển hoá của Decitabine. Ngoài ra, các dữ liệu hạn chế từ phân tích dược động học cho thấy các thông số động học phụ thuộc không có ý nghĩa theo nồng độ bilirubin toàn phần mặc dù nồng độ bilirubin toàn phần biến thiên lớn. Do vậy, phân bố Decitabine ít có khả năng bị ảnh hưởng ở bệnh nhân suy gan.

Suy thận

Dược động học của debitabine không được nghiên cứu chính thức trên bệnh nhân suy thận. Phân tích dược động học trên bệnh nhân dựa trên các dữ liệu giới hạn cho thấy các thông số dược động học phụ thuộc không có nghĩa vào mức độ thanh thải creatinin bình thường hay chức năng thận. Do vậy, phân bố Decitabine ít bị ảnh hưởng ở bệnh nhân suy thận.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý trị liệu: thuốc chống tân sinh tế bào, kháng chuyển hóa, tương tự pyrimidin.

Mã ATC: L01BC08

Cơ chế hoạt động

Decitabine (5-aza-2’-deoxycytidine) là đồng phân cytidin deoxynucleotid, ức chế chọn lọc men DNA methyltransferases ở liều thấp, dẫn đến tăng sự methyl hóa DNA, làm hoạt hóa gen ức chế khối u, thúc đẩy biệt hóa tế bào hoặc lão hóa tế bào sau đó là chết theo chương trình.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ x 50 mg.

– Hạn sử dụng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Dung dịch đã hoàn nguyên và pha loãng

Trong vòng 15 phút sau khi hoàn nguyên, dung dịch đậm đặc (trong 10 ml nước vô khuẩn pha tiêm) phải được pha với dịch truyền lạnh (2oC – 8oC). Dung dịch này phải được bảo quản lạnh ở nhiệt độ từ 2oC – 8oC tối đa trong 3 giờ, tiếp đó là 1 giờ ở nhiệt độ phòng (20oC – 25oC) trước khi dùng.

Về mặt vi sinh vật, thuốc nên sử dụng trong thời gian khuyến cáo ở trên. Người dùng phải tuân theo thời gian và điều kiện bảo quản đề nghị và đảm bảo rằng sự hoàn nguyên phải được thực hiện trong điều kiện vô trùng.

Không dùng thuốc quá hạn cho phép.

– Nhà sản xuất

DR. REDDY’S LABORATORIES LTD.