| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Hoạt chất chính: Natri valproat (333,00mg), acid valproic (145,00mg). Hàm lượng tương đương với Natri valproat (500,00mg) cho 1 viên nén bao phim phóng thích kéo dài.
Tá dược: ethyl cellulose 20mPa.s, hypromellose 3000mPa.s, colloidal silica khan, colloidal silica ngậm nước, natri saccharin, hypromellose 6mPa.s, macrogol 6000, polyacrytate 30% chất phân tán (Eudragit* E30D), talc, titan dioxid.
2. Công dụng (Chỉ định)
Thuốc Depakine chrono được chỉ định dùng trong:
- Động kinh toàn thể kiểu vắng ý thức, giật cơ, co cứng-co giật.
- Động kinh từng phần, toàn thể hóa thứ phát và kết hợp trong điều trị các dạng cơn động kinh khác, ví dụ: động kinh từng phần với triệu chứng đơn giản và phức tạp và động kinh khởi phát một phần toàn thể hóa thứ phát, nếu những dạng động kinh này không đáp ứng với điều trị chồng động kinh thông thường.
- Điều trị cơn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực ở đối tượng bị chống chỉ định hoặc không dung nạp lithium. Có thể cân nhắc tiếp tục điều trị sau cơn hưng cảm ở những bệnh nhân đã đáp ứng với acid valproic trong điều trị hưng cảm cấp tính.
Lưu ý:
- Khi chuyển từ các dạng bào chế trước đó (không phóng thích kéo dài) sang Depakine chrono, phải cẩn thận để đảm bảo đủ nồng độ acid valproic trong huyết thanh.
- Ở trẻ nhỏ, các sản phẩm thuốc có chứa acid valproic chỉ là lựa chọn đầu tay trong những trường hợp thật sự cấp thiết; Depakine chrono nên được sử dụng một cách đặc biệt thận trọng, chỉ sau khi phân tích lợi ích, rủi ro chặt chẽ và tốt nhất là đơn trị liệu.
- Ở phụ nữ có thai xem phần “6. Lưu ý”.
3. Cách dùng – Liều dùng
– Cách dùng
Viên nén phóng thích kéo dài Depakine Chrono 500mg nên được uống nguyên viên với nhiều nước (ví dụ: một cốc nước, nhưng không phải nước khoáng có ga), tốt nhất là 1 giờ trước bữa ăn (vào buổi sáng lúc đói).
Có thể bẻ đôi viên nén giải phóng kéo dài Depakine chrono 500mg, giúp cá thể hóa liều điều trị. Việc kéo dài thời gian phóng thích giúp tránh nồng độ acid valproic cao trong máu và đảm bảo nồng độ hoạt chất trong máu đồng đều hơn suốt cả ngày.
– Liều dùng
Các cơn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực
Người lớn
Liều dùng hàng ngày nên được thiết lập và kiểm soát riêng bởi bác sĩ điều trị. Liều khuyến cáo hàng ngày ban đầu là 750 mg. Ngoài ra, trong các thử nghiệm lâm sàng, liều khởi đầu 20mg valproat/kg trọng lượng cơ thể cũng cho thấy độ an toàn chấp nhận được. Dạng bào chế kiểu phóng thích kéo dài có thể được dùng một hoặc hai lần mỗi ngày. Nên tăng liều càng nhanh càng tốt để đạt được liều điều trị thấp nhất tạo ra hiệu quả lâm sàng mong muốn. Liều dùng hàng ngày nên được điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng để thiết lập liều thấp nhất có hiệu quả cho từng bệnh nhân.
Liều trung bình hàng ngày thường dao động trong khoảng 1000 – 2000mg valproat. Bệnh nhân sử dụng liều hàng ngày cao hơn 45 mg/kg trọng lượng cơ thể/ngày nên được theo dõi cẩn thận.
Việc tiếp tục điều trị các cơn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực nên được điều chỉnh riêng cho từng cá nhân bằng cách sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.
Trẻ em và trẻ vị thành niên
Hiệu quả của Depakin chono trong điều trị các cơn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực chưa được đánh giá ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Đọc phần “5. Tác dụng phụ” đề biết thêm thông tin an toàn trên trẻ em.
Động kinh:
Liều dùng do chuyên gia/bác sĩ xác định và theo dõi trên từng cá nhân với mục đích chống cơn động kinh ở liều thấp nhất có thể, đặc biệt là trong thời kỳ mang thai. Liều lượng hàng ngày được xác định theo tuổi và trọng lượng cơ thể.
Mối tương quan giữa liều sử dụng hàng ngày, nồng độ huyết thanh và hiệu quả điều trị chưa được chứng minh. Do đó, liều tối ưu phải dựa phần lớn vào đáp ứng lâm sàng. Ngoài việc theo dõi lâm sàng, có thể xác định nồng độ acid valproic trong huyết thanh nếu kiểm soát tốt cơn động kinh hoặc nghi ngờ có tác dụng không mong muốn. Nhìn chung, phạm vi hiệu quả điều trị là 40-100 mg/l (300-700 μmol/l).
Nên tăng liều theo từng giai đoạn (tăng từ từ) để đến liều cho hiệu quả điều trị tối ưu.
Hầu hết bệnh nhân đã được điều trị bằng các thuốc phóng thích không kéo dài, có thể chuyển sang dạng phóng thích kéo dài ngay lập tức hoặc trong vòng vài ngày. Bệnh nhân nên tiếp tục dùng liều đã dùng trước đó. Có thể giảm liều sau khi giảm cơn động kinh.
Liều lượng trong đơn trị liệu
Trong đơn trị liệu, liều khởi đầu thường là 5-10mg acid valproic cho mỗi kg trọng lượng cơ thể, tăng 5mg acid valproic/1kg trọng lượng cơ thể mỗi 4-7 ngày cho đến liều cần thiết để kiểm soát cơn động kinh.
Trong một số trường hợp, hiệu quả đầy đủ vẫn chưa thấy được trong 4-6 tuần. Do đó, không nên tăng liều hàng ngày lên mức trên trung bình quá sớm.
Liều trung bình hàng ngày (trong thời gian điều trị lâu dài) dành cho:
- Người lớn và bệnh nhân cao tuổi nói chung, 20 mg acid valproic/kg thể trọng.
- Thanh thiếu niên 25 mg acid valproic/kg thể trọng.
- Trẻ em 30 mg acid valproic/kg thể trọng.
Bệnh nhân cao tuổi: Mặc dù dược động học của Depakine chrono thay đổi nhưng có ý nghĩa lâm sàng hạn chế và liều lượng nên được tính toán trên cơ sở kiểm soát động kinh.
Do đó, liều lượng hàng ngày được khuyến cáo theo bảng sau:
| Độ tuổi | Cân nặng (kg) | Liều trung bình* (mg/ngày) | Hàm lượng viên nén phóng thích kéo dài |
| Người lớn | Từ khoảng 60 | 1200-2100 | Depakine Chrono 500mg:21/2-4 |
| Thanh thiếu niên từ 14 tuổi trở lên | khoảng 40-60 | 1000-1500 | Depakine Chrono 500mg: 2-3 |
| Trẻ em ** | |||
| 3-6 tháng | khoảng 5,5 – 7,5 | 150 | Xem Lưu ý |
| 6-12 tháng | khoảng 7,5 – 10 | 150 – 300 | Xem Lưu ý |
| 1-3 tuổi | khoảng 10-15 | 300 – 450 | Xem Lưu ý |
| 3-6 tuổi | khoảng 15-25 | 450-750 | Depakine Chrono 300mg: 11/2-21/2 |
| 7-14 tuổi | khoảng 25-40 | 750-1200 | Depakine Chrono 500mg: 11/2-2 |
* Dữ liệu được tính trên mg natri valproat. ** Lưu ý:
Liều hằng ngày có thể được chia thành 1-2 liều điều trị. | |||
Liều lượng trong điều trị kết hợp
Nếu Depakine chrono được dùng kết hợp với thuốc khác hoặc thay thế cho thuốc trước đó thì phải giảm ngay liều của thuốc chống động kinh trước đó, đặc biệt là của phenobarbital. Nếu thay thế thuốc trước đó, phải giảm liều thuốc trước đó một cách từ từ.
Các thuốc chống động kinh khác đẩy nhanh quá trình thoái hóa acid valproic. nếu các thuốc này được giảm liều và ngừng sử dụng, nồng độ acid valproic trong máu từ từ tăng lên. Do đó, nồng độ acid valproic trong huyết thanh phải được theo dõi trong khoảng thời gian 4-6 tuần sau khi ngừng thuốc sử dụng đồng thời. Cân nhắc giảm liều Depakine chrono nếu cần thiết.
Nồng độ trong huyết thanh (được xác định trước liều hàng ngày đầu tiên) không được vượt quá 100mg acid valproic/l.
Thời gian điều trị
Điều trị chống động kinh và điều trị các cơn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực phải điều trị lâu dài.
Thời gian điều trị và ngừng Depakine chono trên từng bệnh nhân nên được đánh giá bởi bác sĩ chuyên khoa. Nói chung, không nên xem xét việc giảm liều và ngừng thuốc ở bệnh nhân động kinh cho đến khi bệnh nhân hết cơn động kinh trong ít nhất hai đến ba năm.
Việc điều trị phải được ngừng bằng cách giảm liều dần dần trong một đến hai năm, miễn là các kết quả điện não đồ không xấu đi. Khi giảm liều ở trẻ em, cần xem xét đến việc trẻ sẽ lớn lên và sẽ cần liều cao hơn trên mỗi kg trọng lượng cơ thể.
Kinh nghiệm với Depakine chrono khi sử dụng lâu dài còn hạn chế, đặc biệt là ở trẻ em dưới 6 tuổi.
Đôi khi có thể nhìn thấy phân có cặn trắng do các thành phần trong viên thuốc phóng thích kéo dài. Tuy nhiên, điều này không có nghĩa là tác dụng của thuốc bị suy giảm vì hoạt chất sẽ tan ra khỏi chất nền trong viên thuốc trong quá trình di chuyển qua ruột.
– Đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy thận hoặc giảm protein huyết
Ở những bệnh nhân suy thận, có thể cần giảm liều hoặc tăng liều ở những người được thẩm phân máu. Valproate có thể được thẩm tách.
Liều dùng nên được điều chỉnh dựa trên theo dõi lâm sàng.
Ở những bệnh nhân giảm protein huyết, phải xem xét sự gia tăng acid valproic tự do trong huyết thanh và giảm liều nếu cần. Tuy nhiên, bệnh cảnh lâm sàng phải là yếu tố chính khi điều chỉnh liều, vì chỉ dựa vào phân tích nồng độ acid valproic trong huyết thanh có thể dẫn đến kết luận sai.
Trẻ em gái và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản
Valproat phải được bắt đầu và giám sát bởi một chuyên gia có kinh nghiệm trong điều trị động kinh hoặc rối loạn lưỡng cực. Không sử dụng valproat ở trẻ em gái hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh sản trừ khi các phương pháp điều trị khác không hiệu quả hoặc không dung nạp.
Valproat được kê toa và phân phối theo Chương trình Dự phòng Mang thai khi sử dụng Valproat.
Tốt nhất nên kê toa valproat để sử dụng ở dạng đơn trị liệu và ở liều thấp nhất có hiệu quả, nếu có thể thì sử dụng dạng bào chế phóng thích kéo dài. Liều hàng ngày nên được chia thành ít nhất hai liều đơn.
4. Chống chỉ định
Depakine Chrono chống chỉ định trong các trường hợp:
- Dị ứng với hoạt chất hoặc một trong các thành phần của thuốc.
- Tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh gan hoặc có biểu hiện rối loạn chức năng gan hoặc tuyến tụy nghiêm trọng.
- Rối loạn chức năng gan dẫn đến tử vong khi điều trị bằng acid valproic trên anh chị em.
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan.
- Rối loạn đông máu.
- Rối loạn ty thể do đột biến gen nhân mã hóa enzyme ty thể polymerase γ (POLG), ví dụ: Hội chứng Alpers-Huttenlocher, và ở trẻ em dưới hai tuổi nghi mắc chứng rối loạn liên quan đến POLG.
- Rối loạn chu trình urê đã xác định.
- Đối với điều trị động kinh: Phụ nữ có thai, trừ khi không có phương pháp điều trị thay thế thích hợp; phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, trừ khi đáp ứng các điều kiện của chương trình dự phòng mang thai.
- Đối với điều trị rối loạn lưỡng cực: Phụ nữ có thai; phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, trừ khi đáp ứng các điều kiện của chương trình dự phòng mang thai.
5. Tác dụng phụ
Tần suất các tác dụng không mong muốn dựa trên các phân loại sau: Rất thường gặp (< 1/10), thường gặp (> 1/100 đến < 1/10); ít gặp (< 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); chưa rõ (không thể ước tính từ dữ liệu hiện có).
U lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm cả u nang và polyp)
Hiếm gặp: Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS).
Rối loạn máu và bạch huyết
Thường gặp: Thiếu máu, giảm tiểu cầu hoặc giảm bạch cầu, thường đảo ngược nếu tiếp tục điều trị, nhưng luôn đảo ngược khi ngưng valproic acid.
Ít gặp: Giảm toàn dòng tế bào máu.
Hiếm gặp: Suy tủy xương, bao gồm chứng bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA), mất bạch cầu hạt, thiếu máu hồng cầu to, chứng hồng cầu to, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu trung tính.
Rối loạn nội tiết
Ít gặp: Hội chứng tiết ADH không thích hợp (SIADH), cường androgen (rậm lông, nam hóa, mụn trứng cá, rụng tóc kiểu nam và/hoặc tăng androgen).
Hiếm gặp: Nhược giáp.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng.
Rất thường gặp: Tăng amoniac máu. Tăng amoniac máu đơn độc và trung bình không đi kèm bởi sự thay đổi ở các thông số chức năng gan và không yêu cầu ngừng điều trị có thể xảy ra, tuy nhiên cũng đã có các triệu chứng về thần kinh được báo cáo. Trong các trường hợp này, các bài kiểm tra bổ sung nên được thực hiện.
Thường gặp: Tăng cân (yếu tố nguy cơ của Hội chứng buồng trứng đa nang, vì vậy cần quan sát cẩn thận nếu cần thiết) hoặc giảm cân và tăng hoặc mất cảm giác thèm ăn, hạ natri huyết.
Hiếm gặp: Béo phì.
Rối loạn tâm thần
Thường gặp: Trạng thái nhầm lẫn, ảo giác, hung hăng*, kích động*, xáo trộn trong sự chú ý*.
Ít gặp: Dễ kích động, tăng động.
Hiếm gặp: Hành vi bất thường*, tăng động tâm thần vận động*, rối loạn học tập*.
*Những biến cố bất lợi này được ghi nhận chủ yếu ở đối tượng trẻ em.
Rối loạn hệ thần kinh
Rất thường gặp: Run.
Thường gặp: Triệu chứng ngoại tháp (có thể không hồi phục), choáng váng*, mơ màng, dị cảm, co giật*, suy giảm trí nhớ, đau đầu, chứng giật nhãn cầu và chóng mặt.
Ít gặp: Hôn mê*, bệnh não*, thờ ơ*, bệnh Parkinson có thể đảo ngược, mất điều hòa, co cứng, mất điều hòa vận động, co giật nặng hơn. Đã có những báo cáo ít gặp về bệnh não sau khi dùng các sản phẩm thuốc chứa acid valproic. Bệnh học của nó vẫn chưa được làm rõ và có thể hồi phục sau khi ngưng dùng thuốc. Trong một vài trường hợp như vậy, đã có những báo cáo tăng nồng độ amoniac máu và ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp với phenobarbital, có sự gia tăng nồng độ phenobarbital.
Hiếm gặp: Song thị, sa sút trí tuệ có thể đảo ngược liên quan đến teo não có thể hồi phục, rối loạn nhận thức. Đặc biệt và hiếm gặp khi dùng liều cao hoặc sử dụng kết hợp với các thuốc chống động kinh khác; bệnh não mạn tính với các triệu chứng về thần kinh và các rối loạn của chức năng ở vỏ não cũng đã được báo cáo. Cơ chế bệnh sinh cũng chưa được làm rõ một cách đầy đủ.
Tần suất chưa xác định: An thần.
*Các trường hợp choáng váng và thờ ơ đôi khi dẫn đến hôn mê/bệnh não thoáng qua đã được báo cáo; một phần liên quan đến sự gia tăng xuất hiện của động kinh và các triệu chứng này giảm khi ngưng điều trị hoặc giảm liều.
Các trường hợp này chủ yếu xảy ra trong quá trình kết hợp liệu pháp (cụ thể với phenobarbital hoặc topiramate) hoặc sau khi tăng liều đột ngột.
Trong khi điều trị dài hạn kết hợp với Depakine chono và các thuộc chống động kinh khác, cụ thể là phenytoin, các dấu hiệu tổn thương não (bệnh não) có thể được quan sát thấy: tăng cơn động kinh, lơ đãng, choáng váng, nhược cơ (giảm trương lực cơ) và các thay đổi tổng quát nghiêm trọng trong điện não đồ (EEG).
Rối loạn tai và mê đao
Thường gặp: Giảm thính lực hồi phục hoặc không hồi phục.
Chưa rõ: ù tai.
Rối loạn mạch máu
Thường gặp: Xuất huyết.
Ít gặp: Viêm mạch.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Ít gặp: Tràn dịch màng phổi.
Rối loạn tiêu hóa
Rất thường gặp: Buồn nôn.
Thường gặp: Nôn, rối loạn lợi (chủ yếu là tăng sản lợi), viêm miệng, tiêu chảy, đặc biệt tại thời điểm bắt đầu điều trị, đau bụng trên, thường giảm sau vài ngày dù tiếp tục điều trị.
Ít gặp: Tổn thương tụy, trong vài trường hợp có thể dẫn đến tử vong, tăng tiết nước bọt (đặc biệt ở thời điểm bắt đầu điều trị).
Rối loạn gan mật
Thường gặp: Tổn thương gan nghiêm trọng không phụ thuộc liều (đôi khi dẫn đến tử vong). Nguy cơ tổn thương gan cao hơn ở trẻ em, đặc biệt với những trẻ sử dụng đồng thời các thuốc chống động kinh khác.
Rối loạn mô da và dưới da
Thường gặp: Quá mẫn cảm, rụng tóc thoáng qua và / hoặc rụng tóc liên quan đến liều dùng, rối loạn móng và giường móng.
Ít gặp: Phù mạch, nổi mẩn, các rối loạn về tóc (như kết cấu tóc không bình thường, thay đổi màu tóc, tóc phát triển không bình thường).
Hiếm gặp: hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng, hội chứng phát ban do thuốc với các triệu chứng bạch cầu ái toan và toàn thân (DRESS).
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Đã có các báo cáo về giảm mật độ xương như loãng xương cũng như gãy xương bệnh lý ở những bệnh nhân điều trị dài hạn bằng valproic acid. Cơ chế ảnh hưởng của Depakine chrono lên quá trình chuyển hóa xương chưa được xác định.
Hiếm gặp: Lupus ban đỏ hệ thống, tiêu cơ vân.
Rối loạn thận và tiết niệu
Thường gặp: Tiểu không tự chủ.
Ít gặp: Suy thận.
Hiếm gặp: Chứng đái dầm, viêm ống kẽ thận, hội chứng Fanconi có hồi phục (nhiễm toan chuyển hóa, phospho niệu, amino acid niệu, gluco niệu), tuy nhiên, phương thức hoạt động vẫn chưa rõ ràng.
Hệ sinh sản và các rối loạn về vú
Thường gặp: Đau bụng kinh.
Ít gặp: Mất kinh.
Hiếm gặp: vô sinh ở nam giới, nồng độ testosterone tăng cao và hội chứng buồng trứng đa nang.
Các hội chứng bẩm sinh, có tính gia đình và di truyền
Các dị tật bẩm sinh và các rối loạn phát triển.
Rối loạn chung và tình trạng tại chỗ tiêm
Ít gặp: Hạ thân nhiệt, phù ngoại biên không nghiêm trọng.
Các xét nghiệm
Hiếm gặp: acid valproic có thể làm giảm nồng độ của ít nhất một yếu tố đông máu và ức chế giai đoạn hai của kết tập tiểu cầu, dẫn đến kéo dài thời gian chảy máu. Điều này có thể gây ra các xét nghiệm đông máu bất thường (chẳng hạn như thời gian prothrombin kéo dài, thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa kéo dài, thời gian thrombin kéo dài, INR kéo dài)
Thiếu hụt biotin/biotinidase có thể xảy ra.
Đối tượng trẻ em
Hồ sơ an toàn của valproat ở dân số trẻ em có thể so sánh được với người lớn, tuy nhiên, có một vài biến cố bất lợi nghiêm trọng hơn hoặc chủ yếu quan sát được ở dân số trẻ em. Một nguy cơ đặc biệt nghiêm trọng gây tổn thương gan ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ, đặc biệt trẻ dưới 3 tuổi. Trẻ nhỏ cũng có nguy cơ đặc biệt mắc viêm tụy. Các nguy cơ này giảm đi khi độ tuổi được tăng lên.
Các rối loạn tâm thần như hung hăng, kích động, mất tập trung, hành động bất thường, tăng động tâm thần vận động và rối loạn về học tập chủ yếu quan sát được ở dân số trẻ em.
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi sản phẩm được cấp phép là rất quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi cân bằng lợi ích/nguy cơ của sản phẩm. Các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào.
6. Lưu ý |
– Thận trọng khi sử dụngTổn thương gan và/hoặc tuyến tụy Các trường hợp ít gặp bị tổn thương gan nặng và một số trường hợp hiếm gặp bị tổn thương tuyến tụy đã được ghi nhận. Nhóm thường bị ảnh hưởng nhất là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tuổi bị động kinh nghiêm trọng. Nguy cơ tổn thương gan hoặc tuyến tụy tăng lên đặc biệt nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với nhiều loại thuốc chống động kinh hoặc đồng thời bị tổn thương não, chậm phát triển trí tuệ và/hoặc rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hoặc bệnh thoái hóa. Ở những bệnh nhân này nên sử dụng acid valproic một cách thận trọng và dùng đơn trị liệu. Trong phần lớn các trường hợp, tổn thương gan được quan sát thấy trong vòng sáu tháng đầu điều trị và đặc biệt là giữa tuần thứ hai và thứ mười hai. Tỷ lệ rối loạn giảm đáng kể ở trẻ em trên 3 tuổi và đặc biệt là trên 10 tuổi. Những rối loạn này có thể gây tử vong. Nguy cơ tử vong tăng lên nếu xảy ra đồng thời viêm gan và viêm tụy. Dấu hiệu tổn thương gan và/hoặc tuyến tụy Tổn thương nghiêm trọng hoặc gây tử vong do gan và/hoặc tuyến tụy có thể có các triệu chứng không đặc hiệu, thường khởi phát đột ngột, chẳng hạn như tái phát hoặc tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các cơn động kinh, giảm ý thức kèm theo lú lẫn, bồn chồn, rối loạn vận động, rối loạn thể chất và suy nhược, chán ăn, chán ghét các thức ăn quen thuộc, phản ứng bất lợi với acid valproic, buồn nôn, nôn mửa, các triệu chứng vùng bụng trên, hôn mê, buồn ngủ và đặc biệt với tổn thương gan, là tụ máu bất thường, chảy máu cam và phù nề cục bộ hoặc toàn thân. Bệnh nhân, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ cần được bác sĩ theo dõi chặt chẽ về những dấu hiệu này. Chương trình dự phòng mang thai Valproat có khả năng cao gây quái thai; thai nhi trong tử cung tiếp xúc với valproat có nguy cơ cao bị dị tật bẩm sinh và rối loạn phát triển thần kinh. Depakine chrono chống chỉ định trong các trường hợp sau:
Điều kiện của chương trình dự phòng mang thai Người kê toa phải đảm bảo rằng
Các điều kiện này cũng áp dụng với những phụ nữ hiện không hoạt động tình dục trừ khi người kê đơn cho rằng có những lý do thuyết phục để cho thấy rằng không có nguy cơ mang thai. Trẻ em gái Cha mẹ/người chăm sóc trẻ em gái hiểu được sự cần thiết phải liên hệ với chuyên gia một khi trẻ đang sử dụng valproat thì có kinh nguyệt lần đầu. Cha mẹ/người chăm sóc trẻ em gái đã có kinh nguyệt lần đầu phát được cung cấp thông tin toàn diện về các nguy cơ dị tật bẩm sinh và rối loạn phát triển thần kinh, bao gồm mức độ nghiêm trọng của những nguy cơ này đối với thai nhi tiếp xúc với valproat trong tử cung. Ở những bệnh nhân đã có kinh nguyệt, bác sĩ kê toa hàng năm phải đánh giá lại sự cần thiết của liệu pháp valproat và xem xét các lựa chọn điều trị thay thế. Nếu valproat là phương pháp điều trị phù hợp duy nhất thì cần phải thảo luận việc sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả và tất cả các điều kiện khác của chương trình dự phòng mang thai. Bác sĩ cần thực hiện mọi nỗ lực để chuyển trẻ em gái sang phương pháp điều trị thay thế trước khi trẻ đến tuổi trưởng thành. Thử thai Phải đảm bảo bệnh nhân đang không mang thai trước khi bắt đầu điều trị với valproat. Không được bắt đầu điều trị với Valproat ở những phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nếu không có kết quả thử thai âm tính (thử thai bằng xét nghiệm máu), được xác nhận bởi một nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe, để loại trừ việc sử dụng ngoài ý muốn trong thai kỳ. Tránh thai Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được kê toa valproat phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả mà không bị gián đoạn trong toàn bộ thời gian điều trị với valproat. Những bệnh nhân này phải được cung cấp thông tin toàn diện về phòng ngừa mang thai và nên được giới thiệu để được tư vấn tránh thai nếu hiện không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Ít nhất một phương pháp tránh thai hiệu quả (tốt nhất là một dạng độc lập với người dùng như đặt vòng trong tử cung hoặc que cấy) hoặc nên sử dụng hai hình thức tránh thai bổ sung bao gồm cả phương pháp rào cản. Cần đánh giá riêng từng cá nhân trong tường trường hợp khi lựa chọn phương pháp tránh thai, cho bệnh nhân tham gia trao đổi ý kiến để đảm bảo sự tham gia và tuân thủ của bệnh nhân đối với các biện pháp đã chọn. Ngay cả khi bị vô kinh, bệnh nhân vẫn phải tuân thủ tất cả các lời khuyên về biện pháp tránh thai hiệu quả. Các sản phẩm có chứa estrogen Sử dụng đồng thời với các sản phẩm có chứa estrogen, bao gồm các biện pháp tránh thai nội tiết tố chứa estrogen, có thể có khả năng dẫn đến giảm hiệu quả của Valproat. người kê đơn cần theo dõi đáp ứng lâm sàng khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng các sản phẩm có chứa estrogen. Ngược lại, valproat không làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai nội tiết tố. Đánh giá điều trị hàng năm bởi một chuyên gia Chuyên gia nên xem xét ít nhất hàng năm xem liệu valproat có phải là phương pháp điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân hay không. Chuyên gia nên thảo luận về biểu mẫu xác nhận thông tin về nguy cơ hàng năm khi bắt đầu và trong mỗi lần đánh giá thường niên và đảm bảo rằng bệnh nhân đã hiểu nội dung của mẫu đó. Kế hoạch mang thai Đối với các chỉ định về động kinh, trường hợp bệnh nhân nữ đang có kế hoạch mang thai, việc đánh giá liệu pháp với valproat phải được cân nhắc bởi một chuyên gia có kinh nghiệm trong việc quản lý bệnh động kinh, đồng thời xem xét các liệu pháp thay thế phù hợp. Cần cố gắng hết sức để chuyển sang phương pháp điều trị thay thế thích hợp trước khi thụ thai và trước khi ngừng sử dụng biện pháp tránh thai. Nếu việc thay phương pháp điều trị không thể thực hiện, bệnh nhân nữ cần được tư vấn về các nguy cơ của valproat có thể gây ra cho thai nhi để hỗ trợ việc đưa ra quyết định sáng suốt của cô ấy về kế hoạch gia đình. Với chỉ định điều trị rối loạn lưỡng cực, nếu có dự định mang thai, bệnh nhân phải tham khảo ý kiến một chuyên gia có kinh nghiệm trong điều trị rối loạn lưỡng cực và nên ngừng điều trị với valproat, và nếu cần thiết thì phải chuyển sang phương pháp điều trị thay thế trước khi thụ thai và trước khi ngưng sử dụng biện pháp tránh thai. Trường hợp mang thai Nếu bệnh nhân có thai trong khi đang sử dụng valproat, bệnh nhân phải được chuyển ngay đến bác sĩ chuyên khoa để đánh giá lại việc điều trị bằng valproat và xem xét các lựa chọn điều trị thay thế. Bệnh nhân có thai tiếp xúc với valproat và bạn tình của họ nên được giới thiệu đến một chuyên gia có kinh nghiệm về độc tính phôi thai và thuốc trước sinh để đánh giá và tư vấn về việc tiếp xúc với valproat khi phơi nhiễm trong thai kỳ. Dược sĩ phải đảm bảo rằng: Thẻ bệnh nhân được cung cấp mỗi lần phát thuốc valproat và bệnh nhân hiểu nội dung trên thẻ. Tư vấn bệnh nhân không nên ngừng dùng thuốc valproat và liên hệ ngay với bác sĩ chuyên khoa trong trường hợp dự định hoặc nghi ngờ có thai. Tài liệu hướng dẫn Để hỗ trợ các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân trong việc tránh tiếp xúc với valproat khi mang thai, Đơn vị sở hữu giấy phép lưu hành đã cung cấp các tài liệu hướng dẫn để củng cố các cảnh báo, cung cấp hướng dẫn về việc sử dụng valproat ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và cung cấp chi tiết về Chương trình Dự phòng Mang thai. Cần cung cấp Tài liệu Hướng dẫn dành cho bệnh nhân và Thẻ bệnh nhân cho tất cả phụ nữ có khả năng mang thai đang sử dụng valproat. Cần sử dụng Biểu mẫu xác nhận thông tin về nguy cơ hàng năm khi bắt đầu điều trị và trong mỗi lần đánh giá hàng năm của chuyên gia về điều trị với valproat. Suy nghĩ và hành vi tự tử Ý tưởng và hành vi tự tử đã được báo cáo xuất hiện ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh trong một số chỉ định. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược về các thuốc chống động kinh cũng cho thấy nguy cơ về ý tưởng và hành vi tự tử tăng nhẹ. Hiện chưa xác định được cơ chế của nguy cơ này, và các dữ liệu hiện tại không loại trừ khả năng gia tăng nguy cơ khi sử dụng acid valproic. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu của ý tưởng và hành vi tự tử và cân nhắc việc điều trị thích hợp. Bệnh nhân (và người chăm sóc bệnh nhân) cần được tư vấn về chăm sóc y tế khi có dấu hiệu của ý tưởng hoặc hành vi tự tử xuất hiện. Các thuốc carbapenem Không khuyến cáo sử dụng đồng thời acid valproic/valproat và các thuốc carbapenem. Nên tránh uống rượu trong khi điều trị bằng valproat. Depakine chrono không được dùng để dự phòng chứng đau nửa đầu. Rối loạn chuyển hóa, đặc biệt là các bệnh lý thiếu hụt enzym bẩm sinh Trong quá trình điều trị bằng các sản phẩm có chứa acid valproic, nồng độ amoniac trong huyết thanh có thể tăng lên (tăng amoniac máu). Do đó, trong trường hợp có các triệu chứng như thờ ơ, buồn ngủ, nôn mửa và hạ huyết áp, hoặc tăng tần suất động kinh, nên đo nồng độ amoniac và acid valproic trong huyết thanh và giảm liều thuốc nếu cần. Nếu nghi ngờ có rối loạn chu trình chuyển hóa urê, cần làm rõ chính xác bất kỳ thay đổi chuyển hóa nào trước khi bắt đầu điều trị bằng acid valproic để tránh tăng amoniac máu. Bệnh nhân đã xác định hoặc nghi ngờ mắc bệnh ty thể Valproat có thể kích hoạt hoặc làm xấu đi các dấu hiệu lâm sàng của các bệnh về ty thể tiềm ẩn do đột biến ADN ty thể cũng như gen POLG mã hóa nhân. Cụ thể, suy gan cấp do valproat và tử vong liên quan đến gan đã được báo cáo với tỷ lệ cao hơn ở những bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn chuyển hóa thần kinh di truyền do đột biến gen của enzyme ty thể polymerase γ(POLG), ví dụ Hội chứng Alpers-Huttenlocher. Cần nghi ngờ có rối loạn liên quan đến POLG ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc các triệu chứng gợi ý của rối loạn liên quan đến POLG, bao gồm bệnh não không rõ nguyên nhân, bệnh động kinh tái phát (cục bộ, giật cơ), trạng thái động kinh, chậm phát triển, thoái triển tâm thần vận động, bệnh sợi trục thần kinh cảm giác, bệnh cơ, thất điều tiểu não, liệt cơ mắt, hoặc đau nửa đầu phức tạp với hào quang vùng chẩm. Cần thực hiện xét nghiệm đột biến POLG theo thực hành lâm sàng hiện tại để đánh giá chẩn đoán các rối loạn đó. Bệnh nhân bị thiếu hụt Carnitine Palmitoyltransferase (CPT) tuýp II tiềm ẩn nên được cảnh báo về nguy cơ mắc bệnh tiêu cơ vân cao hơn khi dùng Valproat. Động kinh nặng hơn Cũng như các thuốc chống động kinh khác, một số bệnh nhân có thể gặp phải, thay vì cải thiện, tình trạng động kinh nặng và thường xuyên hơn (bao gồm trạng thái động kinh), hoặc khởi phát các loại động kinh mới với valproat. Trong trường hợp động kinh nặng hơn, bệnh nhân nên tham khảo ý kiến bác sĩ ngay lập tức. Tổn thương tủy xương Những bệnh nhân bị tổn thương tủy xương trước đó phải được theo dõi nghiêm ngặt. Rối loạn hệ miễn dịch Mặc dù rối loạn hệ miễn dịch hiếm khi được ghi nhận trong quá trình điều trị với các thuốc có valproic, thuốc không nên được sử dụng cho bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống cho đến khi đã thực hiện các phân tích nghiêm ngặt về lợi ích – nguy cơ. Suy thận và giảm protein huyết Ở những bệnh nhân suy thận và giảm protein huyết, phải xem xét sự gia tăng acid valproic tự do trong huyết thanh và giảm liều cho phù hợp. Ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo, có thể cần phải tăng liều lượng. Valproate có thể được thẩm tách. Vì việc theo dõi nồng độ trong huyết tương có thể gây hiểu nhầm nên cần điều chỉnh liều theo kết quả theo dõi lâm sàng. Các xét nghiệm Cần lưu ý rằng cũng như các thuốc chống động kinh khác, khi bắt đầu điều trị bằng acid valproic, transaminase có thể tăng tạm thời mà không có bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào. Trong những trường hợp này khuyến cáo tăng cường các xét nghiệm (bao gồm INR). Trong một số trường hợp hiếm hoi, buồn nôn, thường là tạm thời, đôi khi kèm với nôn và chán ăn, và vô hại, có thể xảy ra và thoái lui một cách tự nhiên hoặc sau khi giảm liều. Tình trạng đông máu nên được kiểm tra trước khi tiến hành phẫu thuật và trong trường hợp bị thương hoặc chảy máu tự phát (bao gồm đếm tiểu cầu, thời gian chảy máu và các yếu tố đông máu). Nếu bệnh nhân đang dùng đồng thời với thuốc đối kháng vitamin K, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ INR. Bệnh nhân cần được thông báo về khả năng tăng cân khi bắt đầu điều trị. Cần thực hiện các biện pháp kiểm soát cân nặng phù hợp. Lưu ý thêm: Nếu quan sát thấy các tác dụng không mong muốn không phụ thuộc vào liều lượng thì chỉ định ngừng sử dụng thuốc. Đổi tượng trẻ em Nếu trẻ em dưới 3 tuổi được điều trị bằng Depakine chono, khuyến cáo dùng đơn trị liệu. Trước khi bắt đầu điều trị, cân nhắc lợi ích và nguy cơ chẳng hạn như tổn thương gan hoặc viêm tụy. Nên tránh điều trị đồng thời với salicylat ở trẻ em dưới 12 tuổi do nguy cơ tổn thương gan. Depakine chrono 500 mg chứa 47,21 mg natri trong mỗi viên giải phóng kéo dài, tương đương với 2,4% mức tiêu thụ tối đa hàng ngày của WHO là 2 g natri cho một người lớn. – Thai kỳ và cho con búNguy cơ liên quan đến các cơn động kinh Trong thời kỳ mang thai, các cơn động kinh thể co cứng – co giật hoặc trạng thái động kinh làm thiếu cung cấp oxy xảy ra ở người mẹ có thể có nguy cơ đặc biệt gây tử vong cho cả mẹ hoặc cho thai nhi. Nguy cơ liên quan đến Depakine Chrono Trên động vật thí nghiệm: tác động sinh quái thai đã được xác nhận trên chuột và thỏ. Dị dạng bẩm sinh Trên người: dữ liệu có sẵn gợi ý một sự gia tăng tỷ lệ các dị dạng nặng hoặc nhẹ, cụ thể bao gồm khiếm khuyết ống sống thần kinh, các khiếm khuyết vùng sọ – mặt, các dị dạng ở chân tay, dị dạng tim mạch, dị dạng lỗ tiểu đóng thấp và các bất thường ở các phần khác trong cơ thể của trẻ sinh từ người mẹ có điều trị valproat, so với một số thuốc trị động kinh khác. Dữ liệu thu được từ một phân tích gộp (bao gồm từ nguồn dữ liệu sổ bộ và các nghiên cứu thuần tập) đã chỉ ra rằng 10,73% số trẻ có mẹ mắc bệnh động kinh sử dụng valproat đơn trị liệu trong thai kỳ bị dị dạng bẩm sinh (khoảng tin cậy 95%: 8,16 – 13,29). Nguy cơ bị dị dạng nặng này lớn hơn so với quần thể bình thường (tỉ lệ dị dạng khoảng 2 – 3%). Nguy cơ dị dạng phụ thuộc vào liều dùng nhưng mức liều thấp hơn ngưỡng vẫn chưa được chứng minh là không có nguy cơ. Rối loạn phát triển Dữ liệu hiện có cho thấy việc phơi nhiễm với valproat có thể dẫn tới tác dụng bất lợi lên sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ bị phơi nhiễm. Nguy cơ này phụ thuộc vào liều dùng nhưng mức liều thấp hơn ngưỡng vẫn không loại trừ được nguy cơ. Khoảng thời gian chính xác trong thai kỳ bị ảnh hưởng bởi nguy cơ này vẫn chưa được xác định và khả năng nguy cơ xảy ra trong suốt thai kỳ là không thể loại trừ. Các nghiên cứu trên trẻ ở độ tuổi mẫu giáo có phơi nhiễm valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ đã chỉ ra rằng 30 – 40% số trẻ bị chậm phát triển trong thời kỳ đầu như chậm nói và chậm biết đi, khả năng nhận thức chậm, khả năng ngôn ngữ (đọc và hiểu) nghèo nàn và có các vấn đề về trí nhớ. Chỉ số thông minh (IQ) được đo trên đối tượng trẻ em ở độ tuổi đi học (6 tuổi) có phơi nhiễm valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ bình quân thấp hơn 7 – 10 điểm so với nhóm trẻ có phơi nhiễm với các thuốc trị động kinh khác. Mặc dù không thể loại trừ được vai trò của các yếu tố gây nhiễu, nhưng có bằng chứng trên những trẻ có phơi nhiễm với valproat chỉ ra rằng nguy cơ giảm sút trí tuệ ở trẻ có thể độc lập với IQ của người mẹ. Dữ liệu về các hậu quả lâu dài còn giới hạn. Có dữ liệu chỉ ra rằng trẻ có phơi nhiễm Valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ có tăng nguy cơ mắc phải các rối loạn tự kỷ (ước tính tăng khoảng 3 – 5 lần), bao gồm cả tự kỷ thời thơ ấu. Dữ liệu còn giới hạn cho đến nay gợi ý rằng trẻ em có phơi nhiễm valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ có nhiều khả năng mắc các triệu chứng của rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD). Việc sử dụng valproat dưới dạng đơn trị liệu hoặc đa trị liệu đều có liên quan đến một số kết cục bất thường trong thai kỳ. Các dữ liệu hiện có cho thấy rằng nguy cơ có kết cục bất thường trong thai kỳ khi sử dụng những phác đồ đa trị liệu thuốc trị động kinh có bao gồm Valproat cao hơn so với khi sử dụng đơn trị liệu với Valproat. Không sử dụng Depakine Chrono ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai nếu không thật sự cần thiết (nghĩa là, khi mà các biện pháp điều trị khác không hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp). Việc đánh giá này phải được thực hiện trước khi kê toa lần đầu tiên với Depakine Chrono hoặc khi người phụ nữ độ tuổi sinh sản có tiềm năng điều trị với Depakine Chrono có kế hoạch mang thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt quá trình điều trị. Những phụ nữ độ tuổi sinh sản phải được thông tin về các lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng valproat trong thời kỳ mang thai. Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc có thai, điều trị Depakine Chrono phải được đánh giá lại với bất cứ chỉ định nào: – Với chỉ định rối loạn lưỡng cực, phải cân nhắc việc chấm dứt điều trị Depakine Chrono. – Với chỉ định bệnh động kinh, điều trị với valproat không được gián đoạn mà không đánh giá lại tỷ số lợi ích/nguy cơ. Nếu cần phải đánh giá cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ xa hơn nữa và tiếp tục điều trị Depakine Chrono trong thời kỳ mang thai, thì khuyên sử dụng thuốc này bằng cách chia ra uống các liều trong ngày ở mức liều thấp nhất có hiệu quả. Việc sử dụng dạng phóng thích kéo dài có thể thích hợp hơn các dạng bào chế khác. – Ngoài ra, nếu phù hợp, phải bổ sung folate ở liều thích đáng (5mg/ngày) trước khi mang thai bởi vì việc bổ sung này có thể làm giảm thiểu nguy cơ khiếm khuyết ống sống thần kinh. Tuy nhiên, chưa có đủ bằng chứng để nói việc bổ sung này có thể giúp ngăn ngừa các khiếm khuyết lúc sinh do phơi nhiễm Valproat. – Cần bắt đầu giám sát chuyên khoa trước sinh để phát hiện sự xuất hiện khiếm khuyết ống sống thần kinh hoặc các dị dạng khác. Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh – Rất hiếm gặp các trường hợp hội chứng xuất huyết được báo cáo xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ đã sử dụng valproat trong thời kỳ mang thai. Hội chứng xuất huyết này liên quan đến chứng giảm tiểu cầu và/hoặc giảm các yếu tố đông máu khác. Chứng không có fibrinogen trong máu cũng đã được báo cáo và có thể gây nguy hiểm tính mạng. Tuy nhiên, cần phân biệt hội chứng này với sự thiếu hụt vitamin K gây ra bởi phenobarbital và các chất gây cảm ứng enzym. Vì thế, cần tiến hành các xét nghiệm huyết học như việc đếm số lượng tiểu cầu, đo nồng độ fibrinogen huyết thanh, các xét nghiệm đông máu và các yếu tố đông máu khác trên trẻ sơ sinh. – Các trường hợp hạ đường huyết đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kỳ. – Các trường hợp giảm năng tuyến giáp cũng đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong thời kỳ mang thai. – Hội chứng cai thuốc (cụ thể như là kích động, vật vã, kích thích quá mức, lo sợ, tăng động, rối loạn trương lực cơ, run cơ, co giật và rối loạn ăn uống) có thể xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kỳ. Khả năng sinh sản Mất kinh nguyệt, buồng trứng đa nang và tăng nồng độ testosteron trong máu ở phụ nữ sử dụng valproat đã được báo cáo. Sử dụng valproat có thể dẫn đến suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới (đặc biệt là sự di chuyển của tinh trùng bị giảm). Tình trạng rối loạn chức năng sinh sản này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng valproat. Phụ nữ cho con bú mẹ Valproat được bài tiết ít vào sữa mẹ với nồng độ từ 1% – 10% so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Dựa trên y văn và kinh nghiệm lâm sàng, việc cho con bú mẹ phải được xem xét. Các rối loạn về máu cũng đã được báo cáo trên trẻ có mẹ đang điều trị bằng valproat (xem Tác dụng không mong muốn). Quyết định ngừng cho trẻ bú mẹ hay ngừng điều trị bằng valproat cần được cân nhắc dựa trên lợi ích của việc bú sữa mẹ của trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ. Trong bất kỳ trường hợp nào, không bao giờ được ngưng điều trị động kinh mà không được sự đồng ý của bác sĩ. – Khả năng lái xe và vận hành máy mócThuốc Depakine Chrono có thể gây ra buồn ngủ, nhất là khi dùng chung với các thuốc trị động kinh khác hoặc các thuốc có thể làm tăng buồn ngủ. Nếu bạn đã từng gặp tác dụng này hoặc bệnh của bạn không được kiểm soát tốt và bạn tiếp tục có những cơn động kinh, thì bạn không được lái xe hay vận hành các máy móc. – Tương tác thuốcTác động của Valproat trên các thuốc khác – Các thuốc an thần, ức chế MAO, chống trầm cảm và thuốc nhóm benzodiazepin: Depakine Chrono có thể làm tăng tác dụng của các thuốc này, vì thế khuyên theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp. – Lithium: Depakine Chrono không ảnh hưởng lên nồng độ lithium trong huyết thanh. – Phenobarbital: Depakine Chrono làm tăng nồng độ phenobarbital trong huyết thanh (do có tác động ức chế sự thoái giáng phenobarbital tại gan) và tác dụng an thần xảy ra, nhất là ở trẻ em. Vì thế, cần phải theo dõi lâm sàng trong 15 ngày đầu tiên nếu có điều trị phối hợp, và phải giảm liều phenobarbital ngay nếu xảy ra tác dụng an thần, việc theo dõi nồng độ phenobarbital trong huyết tương sẽ được quyết định cho phù hợp. – Primidon: Depakine Chrono làm tăng nồng độ primidon trong huyết tương và gia tăng những tác dụng phụ do thuốc này (như là tác dụng an thần); những dấu hiệu này chấm dứt khi điều trị dài hạn. Cần theo dõi lâm sàng nhất là khi bắt đầu điều trị phối hợp và điều chỉnh liều cho phù hợp. – Phenytoin: Depakine Chrono làm giảm nồng độ tổng của phenytoin trong huyết tương. Ngoài ra, Depakine làm tăng thể phenytoin tự do và có thể xảy ra các triệu chứng quá liều (acid valproic thay thế chỗ gắn protein huyết tương của phenytoin và làm giảm sự thoái giáng phenytoin tại gan). Vì thế cần phải theo dõi lâm sàng và phải đánh giá thể phenytoin tự do khi có đo nồng độ phenytoin trong huyết tương. – Carbamazepin: độc tính trên lâm sàng đã được báo cáo khi sử dụng Valproat cùng lúc với carbamazepin, Valproat Có thể làm gia tăng độc tính của carbamazepin. Cần theo dõi lâm sàng nhất là khi bắt đầu điều trị phối hợp và điều chỉnh liều cho phù hợp. – Lamotrigin: Depakine Chrono làm giảm chuyển hóa lamotrigin và làm tăng thời gian bán thải của lamotrigin lên gần 2 lần. Sự tương tác thuốc này có thể làm tăng độc tính của lamotrigin, đặc biệt là phát ban nặng nề ở da. Cần theo dõi lâm sàng nhất là khi bắt đầu điều trị phối hợp và điều chỉnh liều (giảm liều lamotrigin) cho phù hợp. – Zidovudin: Valproat có thể làm tăng nồng độ Zidovudin trong huyết tương và làm tăng độc tính của Zidovudin. – Felbamat: Acid valproic có thể làm giảm độ thanh thải trung bình của Felbamat lên tới 16%. – Olanzapin: Acid valproic có thể làm giảm nồng độ Olanzapin trong huyết tương. – Rufinamid: Acid valproic có thể làm tăng nồng độ Rufinamid trong huyết tương, sự gia tăng này tùy thuộc vào nồng độ của Acid valproic. Phải thận trọng, đặc biệt ở trẻ em, khi mà tác động này sẽ nhiều hơn so với dân số chung. Tác động của các thuốc khác trên Valproat – Các thuốc điều trị động kinh có tác động cảm ứng enzym (bao gồm Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) làm giảm nồng độ Acid valproic trong huyết thanh. Phải điều chỉnh liều lượng tùy theo đáp ứng lâm sàng và theo các nồng độ thuốc trong máu trong trường hợp có điều trị phối hợp. Mặt khác, phối hợp Felbamat và Valpropat làm giảm thanh thải acid valproic từ 22 – 50%, hậu quả là tăng nồng độ Acid valproic trong huyết tương. Liều lượng valproat sử dụng phải được giám sát. – Mefloquin làm tăng chuyển hóa Acid valproic và có tác động gây co giật; vì thế, khi điều trị phối hợp có thể xảy ra các cơn động kinh. – Trong trường hợp sử dụng Valproate cùng lúc với những thuốc có tính gắn với protein cao (aspirin), nồng độ acid valproic ở thể tự do có thể tăng lên. – Giám sát chặt tỷ lệ prothrombin trong trường hợp dùng các thuốc kháng đông phụ thuộc vitamin K. – Nồng độ acid valproic trong huyết thanh có thể tăng (do hậu quả của việc giảm chuyển hóa tại gan) trong trường hợp dùng cùng lúc với Cimetidin hoặc Erythromycin. – Các thuốc carbapenem (Panipenem, Meropenem, Imipenem,…): đã có báo cáo giảm nồng độ acid valproic trong máu khi sử dụng cùng lúc với các carbapenem, giảm tới 60 – 100% nồng độ của acid valproic trong vòng 2 ngày, đôi khi đi kèm với các cơn co giật. Do khởi phát nhanh và mức độ giảm nhiều nên phải tránh sử dụng cùng lúc thuốc carbapenem trên những bệnh nhân đã được điều trị ổn định với acid valproic. Nếu không tránh được việc sử dụng các thuốc carbapenem, thì phải theo dõi chặt nồng độ Valproat trong máu. – Rifampicin có thể làm giảm nồng độ acid valproic trong máu, từ đó mất tác dụng điều trị. Vì vậy, có thể cần điều chỉnh liều Valproat khi sử dụng cùng lúc với Rifampicin. – Các thuốc ức chế protease: khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế protease như Lopinavir, Ritonavir làm giảm nồng độ Valproat huyết tương. – Cholestyramin: khi sử dụng đồng thời cholestyramin làm giảm nồng độ Valproat huyết tương. Các tương tác thuốc khác – Sử dụng cùng lúc Valproat với Topiramat hoặc Acetazolamid có thể đi kèm với bệnh não và/hoặc tăng amoniac trong máu. Những bệnh nhân nào điều trị phối hợp hai thuốc này phải được theo dõi sát các dấu hiệu và triệu chứng bệnh não do tăng amoniac trong máu. – Quetiapin: sử dụng cùng lúc với Valproat có thể làm tăng nguy cơ giảm các tế bào bạch cầu. – Valproat thường không có tác động cảm ứng enzym, do vậy, Valproat không làm giảm hiệu quả của các thuốc loại oestroprogestative ở những phụ nữ đang sử dụng thuốc ngừa thai hormon. Báo cho bác sĩ biết tất cả các thuốc bạn hoặc con bạn đang dùng hoặc mới vừa dùng, kể cả những thuốc không cần kê đơn. |
7. Dược lý
– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Các nghiên cứu dược động học khác nhau về Valproat cho thấy như sau:
– Tính khả dụng sinh học của Valproat, sau khi uống đạt gần 100%.
– Thể tích phân bố thuốc chủ yếu vào trong máu và nhanh chóng trao đổi với dịch ngoài tế bào. Valproat cũng phân bố vào dịch não tủy và vào não; nồng độ của Valproate trong dịch não tủy có liên quan mật thiết với nồng độ của thuốc tự do trong huyết thanh.
– Thời gian bán hủy là 15 – 17 giờ.
– Thông thường nồng độ tối thiểu trong huyết thanh cần để đạt hiệu quả điều trị là 40 – 50mg/l, với biên độ trong khoảng 40 và 100mg/l. Nếu thực sự cần đạt nồng độ thuốc cao hơn mức này, các lợi ích mong đợi phải vượt trội hơn nguy cơ xảy ra các tác dụng ngoại ý, nhất là các tác dụng ngoại ý phụ thuộc liều dùng. Tuy nhiên, những nồng độ duy trì cao hơn 150mg/l đòi hỏi phải giảm liều.
– Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được trong vòng 3 – 4 ngày.
– Valproat gắn kết mạnh với protein huyết tương. Việc gắn kết với protein phụ thuộc liều dùng và mức bão hoà.
– Valproat được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu sau khi chuyển hóa bằng cách liên hợp glucuronide và beta-oxy hóa.
– Valproat có thể được thẩm tách, nhưng thẩm tách máu chỉ ảnh hưởng lên phần tự do của Valproat (khoảng 10%).
Tương phản với các thuốc trị động kinh khác, Valproat không gây cảm ứng với các men thuộc hệ thống chuyển hóa cytochrome P450, do đó thuốc này không làm thúc đẩy sự chuyển hoá phân cắt chính nó, hoặc của các chất thuốc khác như là estrogen, progestogen và các thuốc chống đông máu dạng uống. So sánh với dạng kháng acid dạ dày của natri valproat, dạng phóng thích kéo dài với liều tương đương có các đặc điểm:
– Không có thời gian hấp thu tiềm ẩn.
– Hấp thu kéo dài.
– Khả dụng sinh học như nhau.
– Nồng độ thuốc tự do và nồng độ đỉnh trong huyết tương cũng thấp hơn (Cmax giảm khoảng 25% nhưng có mức nồng độ cao tương đối ổn định từ giờ thứ 4 đến giờ thứ 14 sau uống thuốc); việc làm mất đỉnh nhọn của nồng độ tối đa trong huyết tương giúp đạt được một nồng độ acid valproic ổn định và phân bố đều hơn trong suốt 24 giờ: sau khi dùng 2 lần/ngày cùng một liều đã cho, độ lớn của biên độ thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa.
– Liều dùng và các nồng độ thuốc trong huyết tương (tổng lượng thuốc và nồng độ thuốc tự do) có tương quan tuyến tính hơn.
– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Thuốc trị động kinh. Mã ATC: N03AG01.
Valproat gây ra các tác động dược lý chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương.
Các tác động chống co giật được sử dụng để điều trị các thể co giật ở động vật và bệnh động kinh ở người.
Các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm trên Valproat đưa ra giả thuyết về 2 loại tác động chống co giật. Tác động thứ nhất là tác động dược lý trực tiếp liên quan đến nồng độ Valproat trong huyết tương và trong não. Tác động thứ hai tỏ ra là tác động gián tiếp và có lẽ liên quan đến các chất chuyển hoá của valproat còn tồn tại trong não hoặc với các thay đổi chất dẫn truyền thần kinh hoặc các tác động trực tiếp lên màng tế bào. Giả thiết được chấp nhận rộng rãi nhất là giả thuyết về acid gamma-aminobutyric (GABA), và nồng độ chất này tăng lên theo sau việc sử dụng Valproat.
Valproat làm giảm thời gian các pha trung gian của giấc ngủ, đồng thời làm tăng giấc ngủ chậm.
8. Thông tin thêm
– Bảo quản
Để thuốc ngoài tầm nhìn và tầm tay của trẻ em.
Không được dùng thuốc quá thời hạn sử dụng có ghi bên ngoài hộp thuốc. Bảo quản thuốc ở nhiệt độ không quá 30°C và tránh ẩm.
Không vứt bỏ thuốc vào nước thải hoặc thùng rác gia đình. Hãy hỏi dược sĩ cách hủy bỏ những thuốc không dùng nữa này. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
– Quy cách đóng gói
Hộp 1 lọ x 30 viên.
– Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
– Nhà sản xuất
Sanofi Winthrop Industrie.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.