6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Mặc dù không có bằng chứng cụ thể về sự tái phát đột ngột của các triệu chứng bên dưới sau khi ngưng valproat, việc ngưng thuốc nên được thực hiện dần dần và có sự giám sát của chuyên gia vì việc thay đổi đột ngột nồng độ trong huyết tương gây tái phát các triệu chứng. NICE đã khuyến cáo rằng việc chuyển đổi giữa các chế phẩm valproat khác nhau không được khuyến cáo do có thể ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của valproat.

* Cảnh báo đặc biệt

Rối loạn chức năng gan

– Tổn thương gan nghiêm trọng, bao gồm suy gan có thể dẫn tới tử vong, rất hiếm khi được báo cáo. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất, đặc biệt trong trường hợp điều trị chống co giật nhiều lần là trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ dưới 3 tuổi và những trẻ mắc động kinh nặng, bệnh não thực thể và/hoặc bệnh trao đổi chất bẩm sinh hoặc bệnh thoái hóa liên quan đến chậm phát triển trí tuệ.

– Trên 3 tuổi, tỷ lệ tổn thương gan giảm đáng kể và giảm dần theo độ tuổi.

– Tránh sử dụng đồng thời với salicylat ở trẻ dưới 3 tuổi do nguy cơ nhiễm độc gan. Ngoài ra, không nên dùng salicylat ở trẻ em dưới 16 tuổi (hội chứng Reye).

– Đơn trị liệu được khuyến cáo ở trẻ em dưới 3 tuổi, cân nhắc lợi ích – nguy cơ (tổn thương gan hoặc viêm tụy) ở những bệnh nhân này trước khi bắt đầu điều trị.

– Trong hầu hết các trường hợp, tổn thương gan xảy ra trong 6 tháng đầu của liệu pháp, kéo dài tối đa 2 – 12 tuần.

– Dấu hiệu phát hiện: Theo dõi lâm sàng, đặc biệt là những triệu chứng sau, có thể xuất hiện trước bệnh vàng da, đặc biệt là ở những bệnh nhân có nguy cơ cao:

+ Các triệu chứng không đặc hiệu, thường khởi phát đột ngột như suy nhược, mệt mỏi, chán ăn, lơ mơ, phù nề và buồn ngủ, thỉnh thoảng có nôn mửa và đau bụng nhiều lần.

+ Ở những bệnh nhân động kinh, tái phát cơn co giật: Cần ngưng thuốc ngay lập tức. Bệnh nhân (và người chăm sóc bệnh nhân) cần thông báo ngay cho Bác sĩ nếu có bất kỳ dấu hiệu nào. Cần tiến hành kiểm tra lâm sàng và đánh giá chức năng gan.

– Phát hiện

+ Đánh giá chức năng gan trước khi điều trị và theo dõi định kỳ trong 6 tháng đầu điều trị, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao và người có tiền sử bệnh gan.

+ Tỷ lệ prothrombin thấp bất thường đặc biệt liên quan đến các bất thường sinh học khác (giảm đáng kể fibrinogen và các yếu tố đông máu, tăng nồng độ bilirubin và tăng transaminase): Phải ngừng liệu pháp natri valproat.

+ Trường hợp dùng đồng thời salicylat, nên ngưng thuốc vì chúng có cùng cơ chế chuyển hóa.

+ Tăng men gan nhưng chỉ thoáng qua, đặc biệt khi bắt đầu điều trị.

+ Nên làm các xét nghiệm đặc hiệu (bao gồm tỷ lệ prothrombin), nên giảm liều khi thích hợp và cần phải làm lại xét nghiệm nếu cần.

Viêm tụy

Viêm tụy có thể nghiêm trọng và dẫn đến tử vong, rất hiếm khi được báo cáo. Bệnh nhân bị buồn nôn, nôn mửa hoặc đau bụng cấp cần được đánh giá nhanh về y tế (bao gồm đo amylase huyết thanh). Trẻ em có nguy cơ cao, nguy cơ này giảm dần theo độ tuổi. Động kinh và suy giảm thần kinh nghiêm trọng kết hợp với liệu pháp chống co giật có thể là yếu tố nguy cơ. Suy gan kết hợp viêm tụy làm tăng nguy cơ tử vong. Trong trường hợp viêm tụy, nên ngưng dùng natri valproat.

Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, phụ nữ có thai

– Natri valproat không nên dùng ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được do valproat có khả năng cao gây quái thai và tiềm tàng nguy cơ rối loạn phát triển ở trẻ từng bị phơi nhiễm valproat trong thời gian người mẹ mang thai. Bác sĩ nên đánh giá cẩn thận hiệu quả và nguy cơ của thuốc trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân, khi bệnh nhân nhi đến tuổi dậy thì và ngay lập tức khi phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang được điều trị bằng natri valproat có kế hoạch mang thai hoặc vừa có thai.

– Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bắt buộc phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt thời gian điều trị. Bác sĩ cần thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ liên quan tới việc sử dụng natri valproat trong thai kỳ.

– Bác sĩ kê đơn cần đảm bảo rằng bệnh nhân được cung cấp đầy đủ thông tin về nguy cơ khi sử dụng thuốc này. Thông tin này có thể được chuyển đến bệnh nhân dưới dạng tài liệu bỏ túi dành cho bệnh nhân giúp bệnh nhân nữ hiểu rõ hơn về nguy cơ.

– Đặc biệt Bác sĩ kê đơn phải đảm bảo bệnh nhân hiểu được:

+ Đặc tính và tầm quan trọng của nguy cơ phơi nhiễm với thuốc trong thai kỳ, đặc biệt là nguy cơ gây quái thai và nguy cơ rối loạn phát triển của thai.

+ Sự cần thiết của việc sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả.

+ Sự cần thiết của việc thăm khám định kỳ.

+ Sự cần thiết của việc xin ý kiến Bác sĩ ngay khi bệnh nhẫn nữ nghi ngờ có thai hoặc có khả năng có thai.

– Bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai cần cố gắng chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai nếu có thể.

– Chỉ nên tiếp tục điều trị bằng valproat sau khi cân bằng nguy cơ – lợi ích của thuốc được đánh giá bởi một Bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh.

Co giật trầm trọng

Cũng như các thuốc chống động kinh khác, ở một số bệnh nhân, tình trạng trầm cảm có thể trầm trọng hơn (bao gồm tình trạng động kinh), hoặc khởi phát các loại co giật mới do valproat. Trong trường hợp co giật trầm trọng, bệnh nhân cần thông báo cho Bác sĩ ngay lập tức.

Ý định và hành vi tự tử

Một vài trường hợp có ý định và hành vi tự tử đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh. Cơ chế của nguy cơ này chưa rõ và không loại trừ khả năng do natri valproat.

Theo dõi dấu hiệu của ý định và hành vi tự tử để xem xét điều trị thích hợp. Bệnh nhân (và người chăm sóc bệnh nhân) cần thông báo ngay cho Bác sĩ nếu xuất hiện dấu hiệu hoặc hành vi tự tử.

Carbapenem: Sử dụng đồng thời valproat và carbapenem không được khuyến cáo.

Bệnh nhân có nghi ngờ bị bệnh ty thể

– Valproat có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm các dấu hiệu lâm sàng của các bệnh ty thể do đột biến DNA của ty thể hoặc gen POLG. Đặc biệt, suy gan cấp tính do valproat và tử vong do gan có tỷ lệ cao hơn ở những bệnh nhân có hội chứng thần kinh do di truyền gây ra bởi đột biến gen của enzym ty thể polymerase y (POLG) như hội chứng Alpers-Huttenlocher.

– Nên tầm soát ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc các triệu chứng về rối loạn liên quan đến POLG, bao gồm bệnh não vô căn, cơn động kinh (cục bộ, co giật cơ), trạng thái động kinh liên tục, chậm phát triển, thoái hóa thần kinh vận động, sợi trục cảm giác vận động, mất điều hòa tiểu não, chứng liệt cơ mắt hoặc đau nửa đầu kèm choáng.

* Thận trọng

• Huyết học: Các xét nghiệm máu (số lượng tế bào máu, bao gồm số lượng tiểu cầu, thời gian chảy máu và xét nghiệm đông máu) được khuyến cáo trước khi bắt đầu điều trị hoặc trước khi phẫu thuật, trong trường hợp bầm hoặc chảy máu tự phát.
• Suy thận: Cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận. Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương có thể gây nhầm lẫn, nên điều chỉnh liều theo giám sát lâm sàng.
• Lupus ban đỏ hệ thống: Mặc dù rối loạn miễn dịch ít gặp khi sử dụng natri valproat, nên cân nhắc lợi ích của thuốc so với nguy cơ tiềm ẩn ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.
• Chứng tăng amoni máu: Khi có nghi ngờ sự thiếu hụt enzym của chu trình urê, cần tiến hành kiểm tra trao đổi chất trước khi điều trị vì nguy cơ bị chứng tăng amoni máu do natri valproat.
• Tăng cân: Natri valproat thường gây tăng cân. Bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ tăng cân khi bắt đầu điều trị và nên có biện pháp thích hợp để giảm thiểu tình trạng này.
• Phụ nữ mang thai: Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần hỏi ý kiến của chuyên gia về thần kinh trước khi bắt đầu điều trị với natri valproat. Cần tư vấn kỹ với bệnh nhân là phụ nữ mang thai về những nguy cơ liên quan đến việc mang thai vì khả năng gây quái thai.
• Bệnh nhân tiểu đường: Natri valproat thải trừ chủ yếu qua thận, một phần ở dạng ceton, do đó có thể cho kết quả dương tính giả trong kiểm tra nước tiểu ở bệnh nhân tiểu đường.
• Rượu: Không được uống rượu trong quá trình điều trị với valproat.

– Thai kỳ và cho con bú

– Không sử dụng thuốc chứa valproat ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và ở phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt quá trình điều trị. Ở phụ nữ có kế hoạch mang thai, cần cố gắng chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai, nếu có thể.

– Nguy cơ liên quan tới việc phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ: Việc sử dụng valproat dưới dạng đơn trị liệu hoặc đa trị liệu đều có liên quan đến một số bất thường trong thai kỳ. Các dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ dị dạng bẩm sinh khi sử dụng phác đồ đa trị liệu trong đó có thuốc chứa valproat lớn hơn so với đơn trị liệu bằng valproat.

* Dị dạng bẩm sinh

Các dữ liệu thu được từ một nghiên cứu gộp (bao gồm từ nguồn dữ liệu hồ sơ bệnh án và từ các nghiên cứu thuần tập) đã chỉ ra rằng 10,73% số trẻ có mẹ mắc bệnh động kinh sử dụng valproat đơn trị liệu trong thai kỳ bị dị dạng bẩm sinh (khoảng tin cậy 95%: 8,16 – 13,29). Nguy cơ bị dị tật nặng lớn hơn so với quần thể bình thường (với tỷ lệ dị tật chỉ chiếm từ 2% – 3%). Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn chưa chứng minh được là không gây hại.

Các dữ liệu hiện có cho thấy có sự tăng tỷ lệ dị tật thai nhi cả nhẹ và nặng. Loại dị dạng thường gặp nhất là dị dạng ống thần kinh, biến dạng mặt, hở hàm ếch, hẹp hộp sọ, dị tật tim mạch, thận và niệu sinh dục, dị tật ở chi (bao gồm bất sản xương quay hai bên) và đa dạng nhiều hệ cơ quan khác trên cơ thể.

* Rối loạn phát triển

– Dữ liệu hiện có cho thấy việc phơi nhiễm với valproat có thể dẫn tới sự bất lợi lên sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ bị phơi nhiễm. Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn không loại trừ được nguy cơ. Khoảng thời gian chính xác trong thai kỳ bị ảnh hưởng bởi nguy cơ này vẫn còn chưa được xác định chắc chắn và khả năng nguy cơ xảy ra trong suốt thai kỳ không thể loại trừ.

– Các nghiên cứu trên trẻ ở độ tuổi mẫu giáo từng bị phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai đã chỉ ra rằng 30% – 40% số trẻ bị chậm phát triển trong thời kỳ đầu như chậm nói và chậm biết đi, khả năng nhận thức chậm, khả năng ngôn ngữ (đọc và hiểu) nghèo nàn và có vấn đề trí nhớ.

– Chỉ số IQ được đo trên đối tượng trẻ em ở độ tuổi đi học (6 tuổi) đã từng bị phơi nhiễm valproat khi người mẹ mang thai thấp hơn trung bình 7 – 10 điểm so với nhóm trẻ từng bị phơi nhiễm thuốc chống động kinh khác. Mặc dù không thể loại trừ được vai trò của yếu tố gây nhiễu, nhưng dữ liệu hiện có đã chỉ ra rằng nguy cơ giảm sút về mặt trí tuệ ở trẻ có thể độc lập với IQ của người mẹ.

– Dữ liệu đối với hậu quả lâu dài vẫn còn hạn chế.

– Các dữ liệu hiện có chỉ ra rằng trẻ phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nguy cơ tự kỷ tăng khoảng 3 lần và tự kỷ thời niên thiếu tăng khoảng 5 lần so với quần thể thông thường.

– Dữ liệu cho thấy trẻ em phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nhiều khả năng mắc các triệu chứng của chứng rối loạn tăng động giảm tập trung (ADHD) còn hạn chế.

* Bé gái, trẻ vị thành niên nữ và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản

– Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai: Trong thời kỳ mang thai, cơn co giật – giật rung và trạng thái động kinh kèm theo thiếu oxy ở người mẹ có thể dẫn tới nguy cơ tử vong cho cả mẹ và thai nhi.

– Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc đang mang thai, việc điều trị bằng valproat nên được đánh giá lại.

– Đối với bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai, cần chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai, nếu có thể.

– Việc điều trị bằng valproat không nên ngừng lại khi chưa được đánh giá lại lợi ích và nguy cơ bởi Bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh. Trong trường hợp cân bằng lợi ích – nguy cơ của việc sử dụng valproat trong thai kỳ đã được đánh giá cẩn thận và việc điều trị bằng valproat có thể tiếp tục, cần lưu ý các khuyến cáo sau:

+ Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và chia liều hàng ngày của valproat thành nhiều liều nhỏ hơn và uống nhiều lần trong ngày. Ưu tiên sử dụng dạng bào chế giải phóng kéo dài hơn so với các dạng bào chế khác nhằm tránh nồng độ đỉnh trong huyết tương cao.

+ Việc bổ sung folat trước khi mang thai có thể làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh thường xảy ra trong thai kỳ. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện có không cho thấy việc này có thể ngăn ngừa dị tật, hoặc dị dạng bẩm sinh khi phơi nhiễm với valproat.

+ Cần bắt đầu giám sát trước sinh để phát hiện sự xuất hiện dị dạng ống thần kinh hoặc các dị dạng khác.

* Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh

– Các trường hợp xảy ra hội chứng xuất huyết rất hiếm gặp trên trẻ sơ sinh có mẹ đã từng sử dụng valproat trong thai kỳ. Hội chứng xuất huyết này liên quan đến sự thiếu hụt tiểu cầu, thiếu fibrinogen trong máu và/hoặc liên quan đến việc giảm các yếu tố đông máu khác. Tình trạng máu không có fibrinogen cũng đã được báo cáo và có thể gây nguy hiểm tính mạng. Tuy nhiên, triệu chứng này cầu phải được phân biệt với sự thiếu hụt vitamin K gây ra bởi phenobarbital và các chất gây cảm ứng enzym. Do đó, cần tiến hành các xét nghiệm huyết học như việc đếm số lượng tiểu cầu, đo nồng độ fibrinogen huyết thành, các xét nghiệm đông máu và các yếu tố đông máu khác trên trẻ sơ sinh.

– Các trường hợp hạ đường huyết đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong 3 tháng cuối thai kỳ.

– Các trường hợp thiểu năng tuyến giáp cũng đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat khi mang thai.

– Hội chứng cai thuốc (như kích động, vật vã, kích thích quá mức, lo sợ, tăng động, rối loạn trương lực cơ, run cơ, co giật, và rối loạn ăn uống) có thể xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong 3 tháng cuối thai kỳ.

* Phụ nữ cho con bú

– Thuốc có thể vào sữa mẹ với nồng độ thấp (1 % – 10 % nồng độ trong huyết thanh). Các rối loạn về máu cũng đã được báo cáo trên trẻ có mẹ đang điều trị bằng valproat.

– Quyết định ngừng cho trẻ bú sữa mẹ hay ngừng điều trị bằng natri valproat cần được cân nhắc dựa trên lợi ích của việc bú sữa mẹ của trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ.

* Khả năng sinh sản

Mất kinh nguyệt, buồng trứng đa nang và tăng nồng độ testosterone trong máu ở phụ nữ sử dụng valproat đã được báo cáo. Sử dụng valproat có thể dẫn tới suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới. Tình trạng rối loạn chức năng sinh sản này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng valproat.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Sử dụng natri valproat có thể giúp kiểm soát cơn động kinh để bệnh nhân có thể lái xe.

Bệnh nhân cần được cảnh báo nguy cơ buồn ngủ thoáng qua, đặc biệt trong trường hợp dùng thuốc chống co giật đa liệu pháp hoặc dùng phối hợp với các thuốc benzodiazepin.

– Tương tác thuốc

Ảnh hưởng của natri valproat lên thuốc khác

– Thuốc chống loạn thần, chất ức chế MAO, thuốc chống trầm cảm và các thuốc benzodiazepin:

Natri valproat có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hướng thần khác như thuốc chống loạn thần, chất ức chế MAO, thuốc chống trầm cảm và các benzodiazepin. Cần theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều lượng thuốc hướng thần khác khi cần thiết.

Dùng thêm olanzapin cùng liệu pháp valproat hoặc lithi có thể làm tăng đáng kể nguy cơ một số tác dụng phụ liên quan đến olanzapine như giảm bạch cầu, run, khô miệng, thèm ăn và tăng cân, rối loạn ngôn ngữ và buồn ngủ.

– Lithi: Natri valproat không làm ảnh hưởng đến nồng độ lithi trong huyết thanh.

– Phenobarbital: Natri valproat làm tăng nồng độ phenobarbital trong huyết tương (do ức chế sự chuyển hóa gan) và tác dụng an thần có thể xảy ra, đặc biệt ở trẻ em. Do đó, cần theo dõi lâm sàng trong suốt 15 ngày đầu của quá trình điều trị kết hợp, giảm liều phenobarbital ngay lập tức nếu có triệu chứng an thần và xác định nồng độ phenobarbital trong huyết tương khi cần thiết.

– Primidon: Natri valproat làm tăng nồng độ primidon trong huyết tương, do đó làm trầm trọng thêm các tác dụng không mong muốn (như an thần), các dấu hiệu này sẽ hết khi điều trị lâu dài. Theo dõi lâm sàng khi bắt đầu điều trị kết hợp và điều chỉnh liều khi cần thiết.

– Phenytoin: Natri valproat làm giảm tổng nồng độ phenytoin trong huyết tương. Ngoài ra, natri valproat còn làm tăng phenytoin dạng tự do gây quá liều (acid valproic chuyển phenytoin từ dạng liên kết với protein huyết tương thành dạng tự do và giảm chuyển hóa tại gan). Cần theo dõi lâm sàng, xác định nồng độ phenytoin trong huyết tương và dạng tự do.

– Carbamazepin: Dùng kết hợp natri valproat với carbamazepin có thể làm tăng độc tính của carbamazepin. Theo dõi lâm sàng được khuyến cáo đặc biệt là khi bắt đầu điều trị kết hợp và điều chỉnh liều khi cần thiết.

– Lamotrigin: Natri valproat làm giảm sự chuyển hóa của lamotrigin, làm tăng thời gian bán thải của thuốc lên gần gấp đôi. Tương tác này có thể gây độc tính, đặc biệt là phát ban nghiêm trọng. Cần theo dõi lâm sàng và phải điều chỉnh liều (giảm liều lamotrigin) khi cần thiết.

– Felbamat: Acid valproic có thể làm giảm độ thanh thải trung bình của felbamat lên tới 16%.

– Zidovudin: Natri valproat có thể làm tăng nồng độ zidovudin trong huyết tương dẫn đến độc tính tăng.

– Thuốc chống đông máu phụ thuộc vitamin K: Tác dụng chống đông máu của warfarin và các thuốc chống đông máu coumarin khác có thể tăng lên khi dùng phối hợp với acid valproic. Cần theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin.

– Temozolomid: Dùng phối hợp temozolomid và natri valproat có thể làm giảm độ thanh thải của temozolomid nhưng không có ý nghĩa lâm sàng.

Ảnh hưởng của các thuốc khác với natri valproat

• Thuốc chống động kinh có cảm ứng enzym (bao gồm phenytoin, phenobarbital, carbamazepin) làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương. Cần điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ trong máu trong trường hợp sử dụng kết hợp.
• Dùng đồng thời felbamat và natri valproat làm giảm độ thanh thải của add valproic từ 22% – 50%, do đó làm tăng nồng độ acid valproic trong huyết tương. Phải theo dõi liều lượng natri valproat.
• Mefloquin và cloroquin làm tăng chuyển hóa acid valproic, có thể làm giảm ngưỡng co giật. Do đó cơn động kinh có thể xảy ra khi điều trị kết hợp, cần điều chỉnh liều natri valproat nếu cần thiết.
• Sử dụng đồng thời natri valproat và các chất gắn kết protein cao (như aspirin), nồng độ acid valproic trong huyết tương có thể tăng.
• Nồng độ acid valproic trong huyết tương có thể tăng lên khi dùng chung với cimetidin hoặc erythromycin do giảm chuyển hóa ở gan.
• Các thuốc kháng sinh carbapenem như imipenem, panipenem và meropenem làm giảm 60% – 100% nồng độ acid valproic trong vòng 2 ngày, đôi khi có co giật. Do sự khởi phát nhanh và nồng độ giảm, tránh dùng đồng thời các thuốc carbapenem ở những bệnh nhân có nồng độ acid valproic ổn định. Nếu bắt buộc phải điều trị với loại kháng sinh này, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ acid valproic trong máu.
• Cholestyramin có thể làm giảm sự hấp thu của natri valproat.
• Rifampicin có thể làm giảm nồng độ acid valproic trong máu, làm giảm hiệu quả điều trị. Cần điều chỉnh liều valproat khi phối hợp với rifampicin.

Các tương tác khác

• Thận trọng khi sử dụng natri valproat kết hợp với các thuốc chống động kinh chưa rõ được động học.
• Sử dụng đồng thời valproat và topiramat có liên quan đến bệnh não và/hoặc tăng chứng tăng amoni máu. Ở những bệnh nhân dùng hai loại thuốc này, cần theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng đặc biệt ở những bệnh nhân có bệnh não trước đó.
• Natri valproat thường không có tác dụng cảm ứng enzym nên không làm giảm hiệu quả của các thuốc tránh thai bằng nội tiết, bao gồm thuốc ngừa thai dạng uống.