1. Thành phần

FOSAMAX PLUS 70mg/2800IU

Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 91,37mg muối natri alendronat trihydrat, tương đương với 70mg alendronic acid và chứa 70mcg colecalciferol tương đương với 2800 đơn vị vitamin D₃.

Tá dược: Microcrystalline cellulose, lactose anhydrous, medium chain triglyceride, gelatin, croscarmellose sodium, sucrose, colloidal silicon dioxide, magnesi stearat, butylated hydroxytoluene, modified food starch, sodium aluminum silicate.

2. Công dụng (Chỉ định)

Điều trị loãng xương ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh để phòng ngừa gãy xương, bao gồm gãy xương hông và xương sống (gãy xương do nén đốt sống) và để giúp đảm bảo đủ vitamin D.

Điều trị loãng xương ở nam giới để phòng ngừa gãy xương và để giúp đảm bảo đủ vitamin D.

3. Cách dùng – Liều dùng

Phải uống FOSAMAX PLUS với nước đun sôi để nguội ít nhất là 30 phút trước khi ăn, uống hoặc dùng thuốc khác lần đầu trong ngày. Các đồ uống khác (kể cả nước khoáng), thức ăn và một số thuốc có thể làm giảm sự hấp thu của alendronat (xem phần tương tác thuốc).

Để đưa thuốc xuống dạ dày dễ dàng nhằm giảm khả năng kích ứng thực quản, phải uống FOSAMAX PLUS với một cốc nước đầy (từ 200ml trở lên) vào lúc mới ngủ dậy trong ngày. Người bệnh không được nằm cho đến sau khi ăn bữa ăn đầu trong ngày và bữa ăn này phải sau khi uống thuốc FOSAMAX PLUS ít nhất 30 phút. Bệnh nhân không được nhai hoặc để viên thuốc tan trong miệng vì nguy cơ gây loét hầu họng. Nếu không tuân thủ những chỉ dẫn này, nguy cơ tác dụng ngoại ý trên thực quản có thể tăng lên (xem phần thận trọng).

Liều khuyến cáo là 1 viên 70mg/2800IU hoặc 1 viên 70mg/5600IU một lần mỗi tuần. Với phần lớn bệnh nhân loãng xương liều phù hợp là 1 viên 70mg/5600 IU một lần mỗi tuần. Thời gian dùng thuốc tối ưu trong bao lâu chưa được xác định rõ. Tất cả các bệnh nhân dùng liệu pháp bisphosphonat nên cần sử dụng liên tục và đánh giá lại định kỳ.

Người bệnh cần bổ sung canxi và/hoặc vitamin D nếu lượng bổ sung chế độ ăn không đủ (xem phần thận trọng). Thầy thuốc cũng cần quan tâm đến lượng vitamin D đã có trong các vitamin và các thực phẩm bổ sung. FOSAMAX PLUS 70mg/2800IU và 70mg/5600IU cung cấp lượng vitamin D cho mỗi tuần, căn cứ vào liều hàng ngày lần lượt là 400 và 800 đơn vị.

Không cần phải điều chỉnh liều cho người cao tuổi hoặc người bệnh suy thận từ nhẹ đến vừa phải (độ thanh thải creatinin từ 35 đến 60mL/phút). Không khuyến cáo dùng FOSAMAX PLUS cho người bệnh suy thận nặng hơn (hệ số thanh thải creatinin < 35mL/phút) do chưa có kinh nghiệm lâm sàng đối với các đối tượng này.

– Quá liều

Natri alendronat

Độc tính đáng kể gây chết sau uống các liều đơn quan sát được trên chuột cống cái và chuột nhắt ở liều 552mg/kg (3256mg/m²) và 966mg/kg (2898mg/m²) (tương đương liều uống trên người* lần lượt là 27.600 và 48.300mg). Ở chuột đực, các giá trị này hơi cao hơn và lần lượt là 626 and 1280mg/kg. Không ghi nhận liều độc gây chết trên chó với liều uống lên đến 200mg/kg (4000mg/m²) (tương đương liều uống ở người* 10.000mg).

Không có thông tin đặc biệt về điều trị quá liều với alendronat. Uống quá liều có thể gây giảm canxi huyết, giảm phosphat huyết, xuất hiện các tác dụng ngoại ý ở đường tiêu hóa trên như rối loạn tiêu hóa, ợ nóng, viêm thực quản, viêm hoặc loét dạ dày. Cần cho uống sữa hoặc thuốc kháng acid để kết hợp với alendonat. Do nguy cơ kích ứng thực quản, không được gây nôn và người bệnh cần ở tư thế hoàn toàn thẳng đứng.

Colecalciferol

Chưa có dữ liệu ghi nhận độc tính của vitamin D khi cho uống kéo dài ở người lớn khỏe mạnh với liều dưới 10.000IU/ngày. Trong nghiên cứu lâm sàng trên người lớn khỏe mạnh, liều hàng ngày là 4000IU vitamin D₃ trong thời gian tới 5 tháng không thấy tăng canxi – niệu hoặc tăng canxi – huyết.

4. Chống chỉ định

Các dị thường của thực quản dẫn đến chậm làm rỗng thực quản như hẹp hoặc co thắt cơ vòng thực quản.

Không có khả năng đứng hoặc ngồi thẳng ít nhất 30 phút.

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của sản phẩm này.

Giảm canxi huyết (xem phần thận trọng).

5. Tác dụng phụ

FOSAMAX

Trong các nghiên cứu lâm sàng, nói chung FOSAMAX được dung nạp tốt. Trong những nghiên cứu kéo dài tới năm năm, các tác dụng ngoại ý thường nhẹ và không đòi hỏi phải ngừng điều trị.

Điều trị loãng xương

Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

Trong hai nghiên cứu đa trung tâm, mù kép, có đối chứng với giả dược, kéo dài ba năm (ở Mỹ và một số quốc gia khác), được thiết kế giống hệt nhau, các mặt an toàn nói chung của FOSAMAX 10mg/ngày và giả dược là tương tự. Các tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa trên được các nhà nghiên cứu báo cáo là có thể, có khả năng hoặc rõ ràng liên quan đến thuốc ở ≥ 1% số người bệnh điều trị bằng FOSAMAX 10mg/ngày và có tỷ lệ cao hơn so với nhóm người bệnh dùng giả dược là đau bụng (6,6% ở nhóm dùng FOSAMAX, so với giả dược là 4,8%), khó tiêu (3,6%, 3,5%) loét thực quản (1,5%, 0,0%) khó nuốt (1,0%, 0,0%), và chướng bụng (1,0%, 0,8%).

Hiếm gặp ban và ban đỏ.

Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn sau đây được các nhà nghiên cứu báo cáo là có thể, có khả năng hoặc rõ ràng liên quan đến thuốc ở ≥ 1% số người bệnh điều trị bằng FOSAMAX 10mg/ngày và có tỷ lệ cao hơn so với nhóm người bệnh dùng giả dược: đau cơ xương khớp (FOSAMAX 4,1% so với giả dược 2,5%), táo bón (3,1%, 1,8%) tiêu chảy (3,1%, 1,8%), đầy hơi (2,6%, 0,5%) và nhức đầu (2,6%, 1,5%).

Trong hai năm kéo dài thêm (năm thứ 4 và 5) của những nghiên cứu trên, mặt an toàn nói chung của FOSAMAX 10mg/ngày tương tự như đã thấy trong thời kỳ ba năm có đối chứng giả dược. Hơn nữa tỷ lệ người bệnh ngừng FOSAMAX 10mg/ngày do bất kỳ tác dụng lâm sàng không mong muốn nào đều tương tự như trong thời gian nghiên cứu ba năm đầu.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù kép, kéo dài một năm cho thấy dữ liệu về tính dung nạp và hấp thu của FOSAMAX 70mg dùng mỗi tuần một lần (n = 519) tương tự như FOSAMAX 10mg dùng mỗi ngày một lần (n = 370).

Các tác dụng phụ sau được các nhà nghiên cứu báo cáo là có thể, có khả năng hay xác định là có liên quan đến thuốc với tần suất > 1% ở nhóm điều trị: đau bụng (FOSAMAX 70mg mỗi tuần một lần, 3,7% FOSAMAX 10mg mỗi ngày một lần, 3,0%), đau cơ, xương, khớp (2,9% và 3,2%), rối loạn tiêu hoá (2,7% và 2,2%), ợ chua (1,9% và 2,4%), nôn (1,9% và 2,4%), chướng bụng (1,0% và 1,4%), táo bón (0,8% và 1,6%), đầy hơi (0,4% và 1,6%), chuột rút (vọp bẻ) (0,2% và 1,1%), viêm dạ dày (0,2% và 1,1%) và loét dạ dày (0,0% và 1,1%).

Điều trị loãng xương ở nam giới

Trong hai nghiên cứu mù kép, đa trung tâm, có đối chứng giả dược trên nam giới (nghiên cứu trong hai năm với FOSAMAX 10mg/ngày [n=146] và nghiên cứu trong một năm với FOSAMAX 70mg tuần một lần [n=109]), thấy hồ sơ về tính an toàn của FOSAMAX nói chung tương tự như ở các nghiên cứu trên phụ nữ sau mãn kinh.

Các nghiên cứu khác ở cả nam và nữ giới

Trong một nghiên cứu nội soi kéo dài 10 tuần ở cả nam và nữ giới (n = 277, độ tuổi trung bình: 55) không thấy khác biệt về tổn thương đường tiêu hóa trên giữa nhóm dùng FOSAMAX 70mg, mỗi tuần uống một lần và nhóm dùng giả dược.

Trong một nghiên cứu kéo dài một năm ở cả nam và nữ giới (n = 335, độ tuổi trung bình: 50) thuộc tính an toàn nói chung và độ dung nạp của FOSAMAX 70mg, mỗi tuần uống một lần là tương đương với giả dược và không có sự khác biệt giữa nam và nữ giới.

Trong hai nghiên cứu lâm sàng kéo dài một năm trên nam và nữ giới (n = 477) sử dụng glucocorticoid, có hai báo cáo đi ngoài phân đen trên người bệnh sử dụng FOSAMAX 10mg, mỗi ngày uống một viên.

Sử dụng cùng với estrogen/liệu pháp thay thế hormon

Trong hai nghiên cứu (kéo dài 1 và 2 năm) trên phụ nữ bị loãng xương sau mãn kinh (tổng cộng n = 853) tính an toàn và dung nạp của liệu pháp điều trị phối hợp mỗi ngày một lần 10mg FOSAMAX và estrogen ± progestin (với n = 354) cũng phù hợp với các phương thức điều trị riêng rẽ.

FOSAMAX PLUS

Với phụ nữ loãng xương sau mãn kinh (n = 682) và nam giới (n = 35), nghiên cứu mù kép, đa quốc gia kéo dài trong 15 tuần, thấy tính an toàn của FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) cũng tương tự FOSAMAX 70mg một lần mỗi tuần. Trong một nghiên cứu mù kép kéo dài trong 24 tuần ở nữ giới (n = 619) và nam giới (n = 33), tính an toàn của FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) dùng kèm thêm với 2800IU vitamin D₃ thành tổng liều 5600IU, cũng tương đương như khi dùng FOSAMAX 70mg/2800IU, tuần 1 lần.

Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường.

Những phản ứng bất lợi sau đây đã gặp với alendronat sau khi đưa ra thị trường:

Toàn thân: các phản ứng quá mẫn cảm bao gồm mày đay, hiếm gặp phù mạch. Cũng như với các bisphosphonat khác, đối với alendronat có gặp những triệu chứng thoáng qua như đáp ứng ở pha cấp tính (đau cơ, khó ở, suy nhược và hiếm gặp sốt), điển hình liên quan đến khi bắt đầu điều trị. Hiếm gặp hạ canxi – huyết triệu chứng, nhìn chung có liên quan đến các điều kiện thuận lợi của bệnh. Hiếm gặp phù ngoại vi.

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, viêm thực quản, trợt thực quản, loét thực quản, hiếm gặp hẹp hoặc thủng thực quản và loét miệng – hầu, hiếm gặp loét dạ dày hoặc tá tràng, một số loét nghiêm trọng có kèm biến chứng (xem phần thận trọng và liều lượng và cách dùng). Hiếm gặp hoại tử xương hàm khu trú, thường liên quan đến nhổ răng và/hoặc nhiễm khuẩn tại chỗ (kể cả viêm xương tủy) và lâu khỏi (xem phần thận trọng).

Cơ – xương: đau xương, khớp và/hoặc cơ, hiếm khi nghiêm trọng và/hoặc làm mất khả năng vận động (xem phần thận trọng), sưng khớp, gây đau trên xương đùi do lực tác động nhẹ (xem phần thận trọng).

Hệ thần kinh: hoa mắt, chóng mặt, rối loạn vị giác.

Da: phát ban (thỉnh thoảng kèm nhạy cảm với ánh sáng), ngứa, rụng tóc, hiếm gặp các phản ứng nghiêm trọng ở da như hội chứng Stevens Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Các giác quan đặc biệt: hiếm gặp viêm màng mạch nho, viêm củng mạc hoặc viêm trên củng mạc.

Xét nghiệm cận lâm sàng

Trong các nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm có đối chứng, hạ canxi và phosphat huyết thanh nhẹ thoáng qua không kèm triệu chứng lâm sàng gặp khoảng 18% và 10% ở nhóm người bệnh dùng FOSAMAX so với khoảng 12% và 3% ở nhóm người bệnh dùng giả dược. Tuy nhiên, tỷ lệ giảm canxi huyết thanh xuống < 8,0mg/dL (2,0mM) và phosphat huyết thanh xuống < 2,0mg P/dL (0,65mM) đều tương tự ở cả hai nhóm điều trị.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Natri alendronat

Liên quan đến liều tham chiếu dùng đường tĩnh mạch, sinh khả dụng trung bình của alendronat đường uống ở nữ là 0,64% với liều trong khoảng 5 – 70mg khi sử dụng sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn. Sinh khả dụng đường uống của thuốc trên nam giới cũng tương đương như ở phụ nữ (0,6%).

Alendronat trong viên nén FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU), FOSAMAX PLUS (70mg/5600IU) và viên nén FOSAMAX 70mg tương đương về sinh học.

Sinh khả dụng cũng giảm tương tự (khoảng 40%) khi alendronat được dùng một giờ hoặc nửa giờ trước bữa sáng chuẩn. Trong các nghiên cứu về loãng xương FOSAMAX có hiệu quả khi dùng ít nhất 30 phút trước bữa ăn hoặc uống đầu tiên trong ngày.

Sinh khả dụng sẽ không đáng kể khi uống alendronat cùng hoặc trong vòng 2 giờ sau bữa sáng chuẩn. Uống alendronat cùng cà phê hoặc nước cam sẽ làm giảm khoảng 60% sinh khả dụng của alendronat.

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, prednison dùng đường uống (20mg, ngày 3 lần, dùng trong 5 ngày) không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về sinh khả dụng của alendronat dùng đường uống (tăng trung bình 20 – 44%).

Colecalciferol

Sau khi uống FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn, thấy diện tích dưới đường cong trung bình nồng độ trong huyết thanh – thời gian (AUCD-120 giờ) với vitamin D₃ là 296,4ng-giờ/mL (không hiệu chỉnh cho vitamin D₃ nội sinh). Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (C_max) của vitamin D₃ là 5,9ng/mL và thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max) là 12 giờ. Sau khi uống FOSAMAX plus (70mg/5600IU) sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn, thấy diện tích dưới đường cong trung bình nồng độ trong huyết thanh – thời gian (AUCO-BO giờ) với vitamin D₃ là 490,2ng*giờ/mL (không hiệu chỉnh cho vitamin D₃ nội sinh). Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (C_max) của vitamin D₃ là 12,2ng/mL và thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max) là 10,6 giờ. Sinh khả dụng của vitamin D₃ trong FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) và FOSAMAX PLUS (70mg/5600IU) tương đương với liều tương ứng vitamin D₃ uống riêng.

Phân bố

Natri alendronat.

Nghiên cứu trên chuột cống cho thấy alendronat phân bố tạm thời vào các mô mềm sau khi tiêm tĩnh mạch 1mg/kg, nhưng sau đó phân bố lại nhanh chóng vào xương hoặc đào thải qua nước tiểu. Thể tích phân bố trung bình trong trạng thái ổn định, trừ trong xương, là ít nhất 28 lít ở người. Nồng độ của thuốc trong huyết tương sau liều điều trị đường uống quá thấp để có thể phát hiện qua phân tích (< 5 g/mL). Gắn protein trong huyết tương người khoảng 78%.

Colecalciferol

Sau khi hấp thu, vitamin D₃ vào máu theo vi thể dưỡng trấp. Vitamin D₃ phân bố nhanh, hầu hết vào gan, tại đó nó sẽ được chuyển hóa để cho 25-hydroxyvitamin D₃ là dạng tích lũy chính. Lượng nhỏ hơn được phân bố vào mô mỡ, mô cơ và tại đó tích lũy dưới dạng vitamin D₃, để rồi sau đó chuyển dần vào tuần hoàn. Vitamin D₃ lưu thông được gắn với protein – gắn – vitamin D.

Chuyển hóa

Natri alendronat

Chưa có bằng chứng là alendronat được chuyển hóa ở động vật hoặc ở người.

Colecalciferol

Vitamin D₃ chuyển hóa nhanh qua phản ứng hydroxyl hóa ở gan để thành 25-hydroxyvitamin D₃, sau đó chuyển hóa ở thận để thành 1,25-dihydroxyvitamin D₃ là dạng có hoạt tính sinh học. Phản ứng hydroxyl hóa tiếp tục xảy ra trước khi đào thải. Một lượng nhỏ vitamin D₃ sẽ trải qua quá trình glucuro – liên hợp trước khi đào thải.

Thải trừ

Natri alendronat

Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất [¹⁴C] alendronat, khoảng 50% chất đánh dấu được thải qua nước tiểu trong 72 giờ và rất ít hoặc không có chất đánh dấu được bài tiết qua phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 10mg duy nhất, độ thanh lọc qua thận của alendronat là 71mL/phút. Các nồng độ trong huyết tương giảm > 95% trong 6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán thải cuối ở người dự tính là hơn 10 năm, phản ánh sự giải phóng alendronat ra khỏi xương. Alendronat không đào thải qua các hệ vận chuyển acid hoặc bazơ ở thận của chuột cống, và vì vậy không có ảnh hưởng tới sự đào thải của những thuốc khác qua các hệ vận chuyển này ở người.

Colecalciferol

Khi cho người khỏe mạnh dùng vitamin D₃ đánh dấu, sự đào thải trung bình của chất đánh dấu qua nước tiểu sau 48 giờ là 2,4%, và sau 4 ngày sự đào thải trung bình qua phân của chất đánh dấu là 4,9%. Trong cả hai trường hợp, chất đánh dấu được đào thải hầu hết là các chất chuyển hóa của thuốc gốc. Thời gian bán thải trung bình của vitamin D₃ trong huyết thanh sau khi uống một liều FOSAMAX PLUS là khoảng 24 giờ.

Đặc tính trên người bệnh

Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy thành phần alendronat không lắng đọng ở xương sẽ bị thải nhanh qua nước tiểu. Không có bằng chứng về sự bão hòa khi nhập xương sau khi dùng dài ngày liều tĩnh mạch tích lũy lên tới 35mg/kg trên động vật. Mặc dù chưa có thông tin trên lâm sàng, có thể cũng giống như ở động vật, sự đào thải của alendronat qua thận sẽ giảm đi nếu dùng cho người suy chức năng thận. Vì vậy, ở người bệnh bị suy chức năng thận, có thể sự tích lũy alendronat trong xương sẽ lớn hơn một chút (xem liều lượng và cách sử dụng).

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Natri alendronat

Alendronat là một bisphosphonat mà trong các nghiên cứu trên động vật, có đặc tính định khu ưu tiên vào các vị trí có tiêu xương, đặc biệt là bên dưới các hủy cốt bào và ức chế được sự tiêu xương do hủy cốt bào, mà không có tác dụng trực tiếp trong tạo xương. Vì tạo xương và tiêu xương đi đôi với nhau, nên sự tạo xương cũng bị giảm, nhưng giảm ít hơn sự tiêu xương, dẫn tới có việc tăng dần khối lượng xương. Trong thời gian dùng thuốc alendronat, xương bình thường được tạo thành và gắn alendronat vào khuôn của xương và ở đó thuốc sẽ không còn hoạt tính dược lý.

Hoạt tính ức chế tương đối trên sự tiêu xương và sự khoáng hóa của alendronat với etidronat đã được nghiên cứu so sánh trên chuột cống non đang lớn. Liều thấp nhất của alendronat có ảnh hưởng đến sự khoáng hóa xương (dẫn tới nhuyễn xương) cao gấp 6000 lần liều chống tiêu xương. Nhưng tỷ lệ tương ứng của etidronat mới chỉ là 1:1. Các dữ liệu này cho thấy, không như với etidronat, nếu dùng với liều điều trị, thì alendronat rất khó gây nhuyễn xương.

Colecalciferol

Vitamin D₃ được tạo ra ở da do chuyển hóa quang hóa từ 7-dehydrocholesterol sang tiền vitamin D₃ bằng ánh sáng cực tím. Tiếp đó là quá trình đồng phân hóa không enzym tạo thành vitamin D₃. Khi phơi nắng không đủ, thì vitamin D₃ sẽ là chất dinh dưỡng thiết yếu. Vitamin D₃ ở da và vitamin D₃ từ nguồn dinh dưỡng (hấp thu vào dưỡng trấp) sẽ chuyển hóa thành 25-hydroxyvitamin D₃ ở gan. Việc chuyển đổi thành hormon 1,25-dihydroxyvitamin D₃ (calcitriol) có hoạt tính huy động canxi ở thận được kích thích bởi cả hormon cận giáp và sự hạ phosphat-huyết. Tác dụng chính của 1,25 dihydroxyvitamin D₃ là giúp làm tăng hấp thu qua ruột của cả canxi và phosphat, đồng thời điều hòa nồng độ canxi trong huyết thanh, sự đào thải canxi và phosphat ở thận, sự tạo xương và tiêu xương.

Vitamin D₃ cần cho sự tạo xương bình thường. Thiếu hụt vitamin D sẽ gia tăng khi không được tiếp xúc ánh sáng mặt trời và thiếu bổ sung dinh dưỡng.Thiếu vitamin D liên quan đến cân bằng âm tính về canxi, hao xương và tăng nguy cơ gãy xương. Trong các trường hợp nghiêm trọng, thiếu hụt vitamin D sẽ gây cường tuyến cận giáp thứ phát, hạ phosphat – huyết, yếu cơ gần điểm bám và nhuyễn xương, hơn nữa còn làm tăng nguy cơ ngã và gãy xương ở người loãng xương.

Loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

Loãng xương có đặc điểm là khối lượng xương thấp và dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương, thường gãy ở cột sống, xương hông và cổ tay. Loãng xương thường gặp ở nam và nữ giới, nhưng hay gặp nhất ở phụ nữ sau mãn kinh, khi mà sự luân chuyển xương tăng lên và tỷ lệ tiêu xương vượt tỷ lệ tạo xương, dẫn đến hao hụt khối lượng xương.

Liều uống hàng ngày của alendronat dùng cho phụ nữ sau mãn kinh tạo ra những thay đổi về sinh hóa chứng tỏ có sự ức chế phụ thuộc liều đối với sự tiêu xương, bao gồm giảm canxi niệu, giảm nồng độ nước tiểu của các chất đánh dấu sự giáng hóa collagen xương (như hydroxyprolin, deoxypyridinolin, N-telopeptid liên kết chéo thuộc týp I collagen). Những sự thay đổi về sinh hóa này sẽ trở lại giá trị ban đầu khoảng 3 tuần sau khi ngừng alendronat, cho dù alendronat được tích lũy lâu dài trong xương.

Điều trị dài ngày bệnh loãng xương bằng FOSAMAX 10mg/ngày (trong thời gian tới 5 năm) làm giảm bài tiết qua nước tiểu các dấu ấn sinh học của sự tiêu xương, deoxypyridinolin và các N-telopeptid liên kết chéo týp I collagen, vào khoảng 50% và 70%, để đạt mức tương tự như ở phụ nữ tiền mãn kinh khỏe mạnh. Sự giảm tốc độ tiêu xương xác định qua các dấu ấn sinh học này trở nên rõ rệt sau một tháng dùng thuốc, đạt mức bình nguyên sau 3 – 6 tháng dùng thuốc, và được duy trì trong suốt quá trình điều trị bằng FOSAMAX. Trong các nghiên cứu điều trị loãng xương, FOSAMAX 10mg/ngày làm giảm các chất đánh dấu sự tạo xương, osteocalcin và phosphatase kiềm đặc hiệu của xương vào khoảng 50%, giảm tổng phosphatase kiềm trong huyết thanh khoảng 25 – 30%, đạt mức bình nguyên sau 6 – 12 tháng. Tác dụng giảm tương tự về tỷ lệ luân chuyển xương cũng được thấy khi dùng FOSAMAX 70mg tuần một lần trong nghiên cứu điều trị loãng xương kéo dài một năm.

Điều trị loãng xương

Nghiên cứu FOSAMAX PLUS

Tác dụng của FOSAMAX PLUS (alendronat 70mg/vitamin D₃ 2800IU) trên tình trạng vitamin D được chứng minh bằng một nghiên cứu đa quốc gia theo dõi trong 15 tuần trên 717 người bị loãng xương gồm phụ nữ sau mãn kinh và nam giới (nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong huyết thanh ở mức khởi đầu: trung bình, 22,2ng/mL [56nmol/L], khoảng dao động, 9 – 90ng/mL [22,5 – 225nmol/L]). Người bệnh dùng FOSAMAX PLUS (alendronat 70mg/vitamin D₃ 2800 IU) (n = 350 nữ, 10 nam) hoặc dùng FOSAMAX (alendronat) 70mg tuần một lần (n = 332 nữ, 25 nam), không dùng bổ sung vitamin D. Tỷ lệ người bệnh có 25-hydroxyvitamin D huyết thanh > 15ng/mL (37,5nmol/L) cao hơn đáng kể khi dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) so với khi chỉ dùng alendronat (89% so với 68%). Tỷ lệ% người bệnh có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh > 9 ng/mL (22,5nmol/L) cao hơn đáng kể khi dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800 IU) so với khi chỉ dùng alendronat (99% so với 87%). Không có khác biệt giữa hai nhóm điều trị về nồng độ canxi và phosphat huyết thanh trung bình hoặc về lượng canxi niệu trong 24 giờ.

Hiệu quả của FOSAMAX PLUS (alendronat 70mg/ vitamin D₃ 2800IU) cùng với bổ sung thêm 2800IU vitamin D₃ mỗi tuần để được tổng 5600 IU được chứng minh trong một nghiên cứu mở rộng kéo dài 24 tuần trên 652 người bị loãng xương gồm phụ nữ sau mãn kinh và nam giới. Bệnh nhân trong nhóm vitamin D₃ 2800IU (n = 305 phụ nữ, 21 nam giới) được cho dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) và bệnh nhân trong nhóm vitamin D₃ 5600IU (n = 314 phụ nữ, 12 nam giới) được cho dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) và thêm 2800 vitamin D₃ tuần một lần, được phép bổ sung vitamin D. Sau 24 tuần điều trị, nồng độ trung bình trong huyết thanh của 25-hydroxyvitamin D tăng cao hơn ở nhóm dùng 5600IU vitamin D₃ (27,9ng/ml [70nmol/L]) so với nhóm dùng 2800IU vitamin D₃ (25,6ng/ml [64nmol/L]). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh > 15 ng/mL (37,5 nmol/L) cao hơn ở nhóm dùng 5600IU vitamin D₃ so với nhóm dùng 2800IU vitamin D₃ (lần lượt 96,9% và 94,4%). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh > 9ng/mL (22,5nmol/L) cao hơn ở nhóm dùng 5600IU vitamin D₃ so với nhóm dùng 2800IU vitamin D₃ (lần lượt 100% và 99,7%) qua nghiên cứu 24 tuần. Không có sự khác nhau về nồng độ trung bình trong huyết thanh của canxi, phosphat, hoặc nồng độ canxi trong nước tiểu 24 giờ giữa hai nhóm. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân tăng canxi huyết ở cuối giai đoạn 24 tuần không khác nhau đáng kể giữa hai nhóm.

Nghiên cứu FOSAMAX

Phụ nữ sau mãn kinh

Tác dụng trên mật độ khoáng của xương

Hiệu quả của FOSAMAX 10mg/ngày ở phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương được chứng minh trong 4 nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 hoặc 3 năm. Dữ liệu gộp lại của hai nghiên cứu lớn nhất với đề cương hầu như tương tự cho thấy với người bệnh uống FOSAMAX 10mg/ngày, mức tăng trung bình về mật độ khoáng của xương (BMD) ở cột sống thắt lưng, cổ xương đùi và mấu chuyển sau 3 năm là 8,82% (cột sống thắt lưng), 5,90% (cổ xương đùi), 7,81% (mấu chuyển) so với giả dược.

Mức tăng này có ý nghĩa cao so với cả mức ban đầu và giả dược ở mỗi vị trí đo đạc trong mỗi nghiên cứu. BMD toàn cơ thể cũng tăng rõ rệt cả trong 2 nghiên cứu, chứng tỏ khối lượng xương ở cột sống thắt lưng và ở xương hông tăng lên không phải nhờ vào sự mát xương ở các nơi khác. Tăng BMD trở nên rõ rệt sau 3 tháng điều trị và tiếp tục tăng trong suốt 3 năm dùng thuốc. Kéo dài các nghiên cứu này thêm 2 năm nữa, thấy việc dùng FOSAMAX 10mg/ngày tiếp tục làm tăng BMD ở cột sống thắt lưng và mấu chuyển (tăng thêm tuyệt đối giữa năm thứ 3 và năm thứ 5 là: cột sống thắt lưng tăng 0,94%, mấu chuyển 0,88%). BMD ở cổ xương đùi, cổ tay và ở bộ xương toàn thân vẫn được duy trì. Như vậy, FOSAMAX làm đảo ngược sự tiến triển của loãng xương. FOSAMAX có hiệu quả tương tự bất kể tuổi tác, chủng tộc, tỷ lệ luân chuyển xương ban đầu, chức năng thận và khi sử dụng một loạt các thuốc khác.

Đã đánh giá ảnh hưởng của việc ngừng dùng thuốc trên người bệnh bị loãng xương sau mãn kinh dùng FOSAMAX 10mg/ngày trong 1 hoặc 2 năm. Sau khi ngừng thuốc, sự luân chuyển xương dần dần trở về mức trước khi điều trị và BMD không tiếp tục tăng nữa, mặc dù không thấy sự hao xương tăng lên. Những dữ liệu này cho thấy sử dụng FOSAMAX phải liên tục để tạo sự tăng liên tục về khối lượng xương.

Sự tương đương về điều trị của FOSAMAX 70mg tuần một lần so với FOSAMAX 10mg/ngày được chứng minh trong một nghiên cứu kéo dài 1 năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Mức tăng trung bình so với ban đầu của BMD ở cột sống thắt lưng sau 1 năm là 5,1% (4,8 – 5,4%, độ tin cậy 95%) trong nhóm điều trị 70mg tuần một lần và 5,4% (5,0 – 5,8%, độ tin cậy 95%) trong nhóm 10mg/ngày. Cả hai nhóm điều trị cũng tương đương về mức tăng BMD ở các nơi khác của bộ xương. Những dữ liệu trên củng cố cho dự tính FOSAMAX 70mg tuần 1 lần, có hiệu quả giảm tỷ lệ gãy xương tương tự như FOSAMAX 10mg/ngày (xem ở dưới).

Tác dụng trên tỷ lệ gãy xương

Phân tích dữ liệu gộp lại với các liều khác nhau trong 3 năm từ hai nghiên cứu lớn trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh cho thấy có mức giảm có ý nghĩa thống kê và lâm sàng là 48% trên tỷ lệ người bệnh dùng FOSAMAX bị một hoặc nhiều làn gãy xương cột sống (3,2%) so với người bệnh dùng giả dược (6,2%). Hơn nữa, với người bệnh bị gãy cột sống bất kỳ, thì người dùng FOSAMAX cũng mất chiều cao ít hơn (5,9mm so với 23,3mm) nhờ giảm được cả số lần gãy và mức độ trầm trọng của gãy xương.

Thêm vào đó, phân tích các dữ liệu gộp lại với các liều khác nhau > 2,5mg trong 5 nghiên cứu kéo dài 2 hoặc 3 năm bao gồm hai nghiên cứu lớn đã cho thấy mức giảm có ý nghĩa 29% về tỷ lệ gãy xương không phải là xương cột sống (FOSAMAX 9,0% so với giả dược 12,6%).

Công trình “thử nghiệm can thiệp về gãy xương” (FIT) gồm hai nghiên cứu đối chứng giả dược trên phụ nữ sau mãn kinh: nghiên cứu kéo dài 3 năm trên 2027 người bệnh khởi đầu đã bị ít nhất một lần gãy xương do chèn ép cột sống và nghiên cứu kéo dài 4 năm trên 4432 người bệnh có khối lượng xương thấp nhưng khởi đầu chưa bị gãy xương cột sống, 69% trong số đó bị loãng xương xác định theo BMD cổ xương đùi khởi đầu tối thiểu 2 độ lệch chuẩn dưới mức trung bình của phụ nữ trẻ trưởng thành.

Các kết quả kết hợp ở người bệnh loãng xương trong hai nghiên cứu trên đã cho thấy mức giảm có ý nghĩa thống kê và ý nghĩa lâm sàng về các tỷ lệ: > 1 lần gãy xương cột sống (FOSAMAX 4,7% so với giả dược 8,9%, giảm 48%), > 2 lần gãy xương cột sống (0,3% so với 2,3%, giảm 88%), > 1 lần gãy xương cột sống gây đau đớn (1,5% so với 3%, giảm 50%), có gãy xương không đau đớn (13,2% so với 16,9%, giảm 24%) và gãy xương hông (1,1% so với 1,7%, giảm 40%). Giảm tỷ lệ gãy xương cổ tay (cẳng tay) không đáng kể với mức giảm là 18%. Ở tất cả người bệnh trong nghiên cứu FIT, kể cả người không loãng xương, mức giảm tỷ lệ các dạng gãy xương như sau: > 1 gãy xương cột sống, giảm 46%, > 2 gãy cột sống, 84% gãy xương cột sống đau đớn, 47% không đau, 18% gãy xương hông, 36% gãy xương cổ tay (cẳng tay) 6%.

Nghiên cứu kéo dài 3 năm đã chứng minh mức giảm có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ: > 1 gãy mới ở cột sống (FOSAMAX 7,9% so với giả dược 15,0%; giảm 47%); > 2 gãy mới ở cột sống (0,5% so với 4,9%); > 1 gãy xương gây đau đớn ở cột sống (2,3% so với 5,0%; giảm 54%), gãy xương hông (1,1% so với 2,2%; giảm 51%) và gãy xương cổ tay (cẳng tay) (2,2% so với 4,1%; giảm 48%). Hơn nữa, trong nhóm người bệnh khởi đầu có gãy xương cột sống, thì điều trị bảng FOSAMAX làm giảm đáng kể tỷ lệ phải nằm viện (25,0% so với 30,7%).

Trong nghiên cứu kéo dài 4 năm, phân tích người bệnh là phụ nữ bị loãng xương cho thấy mức giảm có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ > 1 gãy xương gây đau (FOSAMAX 12,9% so với 16,2%; giảm 22%) và >1 gãy xương cột sống (2,5% so với 4,8%; giảm 48%). Mức giảm 29% tỷ lệ gãy xương hông (FOSAMAX 1% so với giả dược 1,4%) chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu này. Ở tất cả người bệnh (bao gồm người không loãng xương), thấy tỷ lệ > 1 gãy xương gây đau đớn được giảm 14% và > 1 gãy xương cột sống giảm 44%. Tỷ lệ gãy xương cổ tay tương đương giữa người bệnh loãng xương dùng FOSAMAX (3,9%) so với giả dược (3,8%), tỷ lệ gãy xương cổ tay cũng tương đương ở tất cả người bệnh dùng FOSAMAX (3,7%) và dùng giả dược (3,2%).

Nói chung, các kết quả trên đã chứng minh hiệu quả ổn định của FOSAMAX trong việc làm giảm tỷ lệ gãy xương, bao gồm gãy xương cột sống và xương hông là những vị trí gãy xương do loãng xương có tỷ lệ cao nhất.

Mô học về xương

Nghiên cứu mô học về xương trên 270 người bệnh sau mãn kinh bị loãng xương được điều trị bằng FOSAMAX với liều từ 1 – 20mg/ngày, trong 1, 2 hoặc 3 năm liền cho thấy cấu trúc và sự khoáng hóa bình thường của xương, đồng thời giảm được sự luân chuyển xương tương đối so với nhóm giả dược. Những dữ liệu trên, cùng với mô học của xương bình thường và sự tăng độ chắc của xương thấy trên chuột cống và khỉ đầu chó bị cắt buồng trứng dùng alendronat kéo dài, cho thấy xương tạo ra trong quá trình điều trị bằng FOSAMAX có chất lượng bình thường.

Nam giới

Tuy rằng loãng xương ở nam giới ít gặp hơn ở nữ giới sau mãn kinh, vẫn xảy ra tỷ lệ gãy xương đáng kể do loãng xương ở nam giới. Biến dạng cột sống phổ biến ở nam giới ngang với ở nữ giới. Điều trị nam giới bị loãng xương bằng FOSAMAX 10mg/ngày trong 2 năm làm giảm sự bài tiết qua nước tiểu các N-telopeptid liên kết chéo týp I collagen khoảng 60% và giảm bài tiết qua nước tiểu phosphatase kiềm đặc hiệu với xương khoảng 40%. Mức giảm tương tự cũng thấy trong nghiên cứu kéo dài 1 năm trên nam giới bị loãng xương dùng FOSAMAX 70mg tuần một lần.

Hiệu quả của FOSAMAX ở nam giới bị loãng xương được chứng minh trong 2 nghiên cứu lâm sàng.

Trong nghiên cứu kéo dài 2 năm với FOSAMAX 10mg/ngày (tuổi: 31 – 87; trung bình 63), sau 2 năm thấy mức tăng trung bình so với giả dược về mật độ khoáng của xương (BMD) ở người dùng FOSAMAX 10mg/ngày là: cột sống thắt lưng 5,3%; cổ xương đùi 2,6%; máu chuyển 3,1%; toàn thân 1,6% (tất cả p < 0,001). Thống nhất với các nghiên cứu rộng hơn trên phụ nữ sau mãn kinh, ở những nam giới này, FOSAMAX 10mg/ngày làm giảm tỷ lệ gãy mới ở cột sống (đánh giá qua chụp X – quang định lượng) so với giả dược (0,8% so với 7,1%; P = 0,017) và tương ứng làm giảm sự hao hụt chiều cao (-0,6mm so với -2,4mm; p = 0,022).

Trong nghiên cứu kéo dài một năm với FOSAMAX 70mg tuần một lần (tuổi: 38 – 91; trung bình 66) sau một năm, mức tăng BMD trung bình so với giả dược có ý nghĩa ở những vị trí sau: cột sống thắt lưng 2,8% (p < 0,001); cổ xương đùi 1,9% (p = 0,007); máu chuyển 2,0% (p < 0,001); toàn thân 1,2% (p = 0,018). Những gia tăng này về BMD tương tự như ở một nghiên cứu liều 10mg/ngày kéo dài một năm.

Trong cả hai nghiên cứu trên, FOSAMAX có hiệu quả bất kể tuổi tác, chức năng tuyến sinh dục hoặc BMD khởi đầu (ở cổ xương đùi và cột sống thắt lưng).

Phối hợp với liệu pháp thay thế hormon/estrogen (HRT)

Tác dụng trên BMD khi dùng FOSAMAX 10mg/ngày và estrogen cộng hợp (0,625mg/ngày) dùng riêng hoặc phối hợp, đã được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài 2 năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh đã cắt bỏ tử cung. Sau 2 năm, mức tăng BMD ở cột sống thắt lưng so với ban đầu khi dùng phối hợp thuốc lớn hơn đáng kể (8,3%) so với khi dùng riêng estrogen hoặc FOSAMAX (tăng 6,0%).

Ảnh hưởng trên BMD khi dùng thêm FOSAMAX vào các liều trị liệu hormon thay thế HRT (estrogeniprogestin) ổn định (trong ít nhất một năm) đã được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài một năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Thêm FOSAMAX 10mg/ngày vào chế độ HRT, sau 1 năm, sẽ làm tăng đáng kể BMD ở cột sống thắt lưng (3,7%) so với khi chỉ dùng HRT (1,1%).

Trong những nghiên cứu trên, thấy mức tăng đáng kể hoặc theo chiều hướng thuận lợi về BMD ở toàn bộ xương hông, cổ xương đùi và máu chuyển với phối hợp trị liệu so với dùng riêng HRT. Không có tác dụng đáng kể ở BMD toàn thân.

8. Thông tin thêm

– Thông tin khác

Với trẻ em

FOSAMAX PLUS chưa được nghiên cứu trên trẻ em, vì vậy không được dùng cho các trường hợp này.

Với người cao tuổi

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác biệt liên quan đến tuổi tác về hiệu quả hoặc tính an toàn của FOSAMAX PLUS.

– Đặc điểm

FOSAMAX PLUS chứa natri alendronat và colecalciferol (vitamin D₃).

Natri alendronat.

Natri alendronat là một bisphosphonat tác dụng như một chất ức chế mạnh và ức chế đặc hiệu sự tiêu xương qua trung gian hủy cốt bào. Bisphosphonat là những chất tổng hợp tương tự pyrophosphat được liên kết với hydroxyapatit có trong xương.

Colecalciferol

Colecalciferol (vitamin D₃) là một secosterol, là tiền chất tự nhiên của hormon calcitriol điều hòa canxi (1,25 -dihydroxyvitamin D₃).

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C. Tránh ẩm và ánh sáng. Bảo quản viên nén trong vỉ gốc cho đến khi sử dụng.

– Hạn dùng

18 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Frosst Iberica, S.A.