Bảng 1a: Điều chỉnh liều methotrexate < 100 mg/m² cho bệnh nhân suy thận

Độ thanh thải creatinin (ml/phút)

% liều chỉ định

> 60

100

30 – 59

50

< 30

Không được chỉ định methotrexate

Bảng 1b: Điều chỉnh liều methotrexate > 100 mg/m² cho bệnh nhân suy thận

Độ thanh thải creatinin (ml/phút)

% liều chỉ định

> 80

100

= ~ 80

75

=~ 60

63

< 60

Không được chỉ định methotrexate

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Methotrexate phải được chỉ định bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong hóa trị liệu chống chuyển hóa.

Bệnh nhân phải được theo dõi thích hợp trong quá trình điều trị để có thể phát hiện và đánh giá sớm nhất các dấu hiệu của độc tính hoặc phản ứng không mong muốn.

Đặc biệt phải theo dõi cẩn thận những bệnh nhân được xạ trị trước đó (đặc biệt là vùng chậu), suy giảm chức năng hệ tạo máu (ví dụ, sau khi xạ trị hoặc hóa trị trước đó), suy giảm thể trạng chung cũng như bệnh nhân tuổi cao và trẻ nhỏ.

Do có khả năng xảy ra các phản ứng độc nghiêm trọng hoặc thậm chí gây tử vong, bệnh nhân cần được bác sĩ điều trị thông báo một cách đầy đủ về các rủi ro liên quan (bao gồm các dấu hiệu sớm và triệu chứng nhiễm độc) và các biện pháp an toàn được khuyến nghị. Bệnh nhân cần được thông báo rằng họ phải báo cho bác sĩ ngay lập tức nếu có bất kỳ triệu chứng nào của quá liều xảy ra và cần theo dõi các triệu chứng của quá liều (bao gồm cả các xét nghiệm cận lâm sàng thường xuyên).

Liều vượt quá 20 mg mỗi tuần có thể làm tăng độc tính đáng kể, đặc biệt là ức chế tủy xương.

Do sự bài tiết chậm của methotrexate ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, nên điều trị thận trọng những bệnh nhân này và chỉ với liều thấp của methotrexate.

Sử dụng methotrexate thận trọng trên tất cả những bệnh nhân có bệnh gan nặng, đặc biệt nếu liên quan đến rượu.

Tránh tiếp xúc da và niêm mạc với dung dịch tiêm methotrexate.

Không khuyến khích sử dụng đồng thời các DMARD gây độc cho gan hoặc máu (thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm, như leflunomide).

Viêm phổi kẽ cấp tính hoặc mạn tính, thường liên quan đến tăng bạch cầu ái toan trong máu có thể xảy ra và trường hợp tử vong đã được báo cáo. Các triệu chứng đặc trưng bao gồm khó thở, ho (đặc biệt là ho khan) và sốt mà bệnh nhân cần được theo dõi mỗi lần tái khám. Bệnh nhân nên được thông báo về nguy cơ viêm phổi và phải được khuyến cáo liên hệ với bác sĩ ngay lập tức nếu bị ho kéo dài hoặc khó thở. Nên ngừng methotrexate trị ở những bệnh nhân có các triệu chứng về phổi và thăm khám kỹ lưỡng (bao gồm chụp X-quang phổi) để loại trừ nhiễm trùng và khối u. Nếu nghi ngờ mắc bệnh phổi do methotrexate, nên bắt đầu điều trị bằng corticosteroid và không nên tái điều trị bằng methotrexate.

Các bệnh phối do methotrexate gây ra như viêm phổi có thể xảy ra cấp tính ở bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị, không phải lúc nào cũng có thể hồi phục hoàn toàn và đã được ghi nhận ở tất cả các liều (kể cả liều thấp 7,5 mg/tuần).

Đối với bệnh vảy nến, nên hạn chế methotrexate đối với vảy nến nặng, bệnh vảy nến kháng thuốc không đáp ứng đầy đủ với các liệu pháp điều trị khác, nhưng chỉ khi chẩn đoán được xác định bằng sinh thiết và/hoặc sau khi thăm khám chuyên khoa da liễu.

Các trường hợp tử vong đã được báo cáo liên quan đến methotrexate trong điều trị bệnh vảy nến. Methotrexate nên được sử dụng hết sức thận trọng trên bệnh nhân đang bị hoặc có tiền sử nhiễm trùng, loét dạ dày tá tràng, viêm loét đại tràng, suy nhược, bệnh nhân rất trẻ và cao tuổi. Chống chỉ định ở những bệnh nhân viêm loét đường tiêu hóa hoạt động. Nếu giảm bạch cầu nghiêm trọng xảy ra trong quá trình điều trị, nhiễm trùng có thể xảy ra hoặc trở thành mối đe dọa. Thông thường, những trường hợp này nên ngừng thuốc và điều trị bằng kháng sinh thích hợp. Trong trường hợp suy tủy xương nặng, có thể cần thiết truyền máu hoặc tiểu cầu.

Tiêu chảy và viêm loét miệng là những tác dụng độc hại thường xuyên gặp và cần phải ngưng điều trị, nếu không có thể gây ra viêm ruột xuất huyết và từ vong do thủng ruột.

Nếu xuất hiện nôn ra máu, phân đen hoặc đi ngoài ra máu thì phải ngừng điều trị.

Ngoài ra, các tình trạng dẫn đến mất nước như nôn có thể làm tăng độc tính của methotrexate do nồng độ hoạt chất tăng cao. Trong những trường hợp này, nên ngừng sử dụng methotrexate cho đến khi các triệu chứng chấm dứt. Quan trọng là phải theo dõi để phát hiện tăng nồng độ methotrexate trong vòng 48 giờ sau khi điều trị, nếu không có thể xảy ra ngộ độc methotrexate không hồi phục.

Do các phản ứng độc tính nghiêm trọng và thậm chí đe dọa tính mạng có thể xảy ra, bác sĩ điều trị nên thông báo đầy đủ cho bệnh nhân về các nguy cơ liên quan trước khi bắt đầu điều trị bằng methotrexate. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.

Bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của độc tính, cần phải gặp bác sĩ ngay nếu xuất hiện các triệu chứng này và theo dõi chặt chẽ, bao gồm cả xét nghiệm thường xuyên để theo dõi độc tính.

Bệnh nhân điều trị bệnh vảy nến cần được thông báo chỉ dùng thuốc 1 lần/tuần. Người kê đơn cần ghi rõ ngày uống thuốc trên đơn thuốc. Bệnh nhân nên được giải thích về tầm quan trọng của việc tuân thủ uống thuốc mỗi tuần một lần và sử dụng sai liều lượng khuyến cáo hàng ngày dẫn đến độc tính gây từ vong.

Hầu hết các tác dụng phụ đều có thể hồi phục nếu được phát hiện sớm. Khi các phản ứng có hại xảy ra, nên giảm liều hoặc ngừng thuốc và áp dụng các biện pháp khắc phục thích hợp. Nếu cần thiết, có thể chỉ định thêm calci folinate và/hoặc thẩm tách máu ngắt quãng, tích cực bằng máy lọc máu với lưu lượng cao.

Sử dụng methotrexate hết sức thận trọng cho những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần. Bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi và cổ trướng nên được dẫn lưu trước khi bắt đầu điều trị bằng methotrexate hoặc ngừng điều trị.

Trước khi bắt đầu methotrexate hoặc tái điều trị sau một thời gian ngưng thuốc, nên chụp X-quang phối, đánh giá chức năng thận, chức năng gan và thành phần máu bằng cách khai thác tiền sử, thăm khám lâm sàng và xét nghiệm. Điều này sẽ bao gồm kiểm tra định kỳ các hạch bạch huyết và bệnh nhân nên thông báo với bác sĩ điều trị nếu phát hiện bất kỳ trường hợp sưng bất thường nào.

Bệnh nhân dùng methotrexate liều thấp nên:

• Kiểm tra công thức máu đầy đủ và kiểm tra chức năng gan thận trước khi bắt đầu điều trị. Nên kiểm tra hàng tuần cho đến khi điều trị ổn định. Sau đó, theo dõi định kỳ mỗi 2 – 3 tháng trong suốt quá trình điều trị.
• Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ tất cả các triệu chứng và dấu hiệu nghi ngờ nhiễm trùng, đặc biệt là đau họng. Bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào cũng phải được lưu ý trước khi bắt đầu điều trị bằng methotrexate.

Ức chế tạo huyết bởi methotrexate có thể xảy ra đột ngột và với liều an toàn. Nên theo dõi chặt chẽ công thức máu đầy đủ trước, trong và sau khi điều trị. Nếu số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu giảm đáng kể trên lâm sàng, nên ngừng methotrexate ngay lập tức và đưa ra liệu pháp điều trị hỗ trợ thích hợp. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ tất cả các triệu chứng hoặc dấu hiệu nghi ngờ nhiễm trùng.

Bất kỳ tình trạng nhiễm trùng nào cũng nên được lưu ý trước khi bắt đầu điều trị bằng methotrexate. Methotrexate có thể gây độc cho gan, đặc biệt ở liều cao hoặc khi điều trị kéo dài. Tình trạng teo gan, hoại tử, xơ gan, thay đổi chất béo và xơ hóa quanh tĩnh mạch cửa đã được báo cáo. Các yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan nghiêm trọng như bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh gan, nhiều lần kiểm tra chức năng gan bất thường và nghiện rượu. Không nên phối hợp các thuốc gây độc cho gan với methotrexate trong quá trình điều trị, trừ khi thật sự rất cần thiết. Nên tránh hoặc giảm uống rượu trong quá trình điều trị với methotrexate.

Bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị bằng insulin sẽ làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan.

Xét nghiệm chức năng gan

Cần đặc biệt chú ý các biểu hiện nhiễm độc gan. Khi xuất hiện hoặc phát triển các bất thường về xét nghiệm chức năng gan hoặc sinh thiết gan, không nên bắt đầu điều trị hoặc ngừng điều trị với methotrexate. Những bất thường này sẽ trở lại bình thường trong vòng hai tuần sau đó. Điều trị có thể được cân nhắc theo quyết định của bác sĩ.

Kiểm tra enzym gan trong huyết thanh

Đã có báo cáo ghi nhận khoảng 13 – 20% bệnh nhân tăng tạm thời nồng độ transaminase lên gấp đôi hoặc gấp ba lần giới hạn trên của mức bình thường. Trong trường hợp tăng liên tục các enzym gan, cân nhắc giảm liều hoặc ngừng điều trị. Theo dõi chặt chẽ hơn các enzym gan là cần thiết, đặc biệt ở những bệnh nhân đang dùng các kết hợp với các thuốc gây độc cho gan hoặc hệ tạo máu khác (như leflunomide). Cần nghiên cứu thêm để xác định liệu một loạt các xét nghiệm chức năng gan hoặc xác định propeptide của collagen typ III có phủ hợp để phát hiện độc tính với gan hay không.

Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ

Những yếu tố này chủ yếu bao gồm:

• Có tiền sử lạm dụng rượu.
• Tăng enzym gan kéo dài.
• Tiền sử bệnh gan bao gồm viêm gan B hoặc C mạn tính.
• Tiền sử gia đình mắc bệnh gan di truyền.

Thứ phát (mức độ liên quan có thể thấp hơn):

• Đái tháo đường.
• Béo phì.
• Có tiền sử tiếp xúc với thuốc hoặc hóa chất gây độc cho gan.

Sự cần thiết của sinh thiết gan nên được đánh giá theo từng trường hợp và tuân theo các khuyến cáo quốc gia.

Thận

Điều trị methotrexate ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nên được thực hiện hết sức thận trọng vì suy giảm chức năng thận sẽ làm giảm thải trừ methotrexate. Suy giảm chức năng thận có thể dẫn đến tích lũy methotrexate với lượng gây độc hoặc thậm chí làm nặng thêm tổn thương thận. Ở bệnh nhân suy thận, nên giảm liều methotrexate. Theo dõi chức năng thận bằng các xét nghiệm chức năng thận và phân tích nước tiểu. Nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng, nên giảm liều. Nếu độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút, không nên điều trị bằng methotrexate. Nếu độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút, không được dùng liều methotrexate > 100 mg/m².

Không nên bắt đầu điều trị với liều methotrexate > 100 mg/m² khi pH nước tiểu dưới 7.0. Kiểm hóa nước tiểu phải được kiểm tra bằng cách theo dõi pH nước tiểu thường xuyên (giá trị lớn hơn hoặc bằng 6,8) trong ít nhất 24 giờ đầu tiên sau khi bắt đầu sử dụng methotrexate.

Tổn thương thận có thể xuất hiện nếu dòng nước tiểu bị cản trở và pH nước tiểu thấp, đặc biệt nếu bệnh nhân đã dùng liều cao.

Methotrexate có thể gây tổn thương thận dẫn đến suy thận cấp. Theo dõi chặt chẽ chức năng thận bao gồm bù nước đầy đủ, kiểm hóa nước tiểu bằng cách uống hoặc tiêm tĩnh mạch natri bicarbonat (5 viên natri bicarbonat 625 mg, ba giờ một lần) hoặc acetazolamide (500 mg uống bốn lần một ngày), khuyến cáo kiểm tra nồng độ methotrexate huyết thanh và chức năng thận.

Do methotrexate được thải trừ chủ yếu qua thận, nồng độ sẽ tăng lên khi có suy thận, điều này có thể dẫn đến các phản ứng có hại nghiêm trọng.

Nếu có nguy cơ bị suy thận (ví dụ ở người cao tuổi), nên theo dõi thường xuyên hơn trong những khoảng thời gian ngắn hơn. Đặc biệt quan trọng khi phối hợp với các thuốc ảnh hưởng đến sự thải trừ của methotrexate, hoặc gây tổn thương thận (NSAID) hay những thuốc có thể dẫn đến suy giảm khả năng tạo máu.

Nếu có các yếu tố nguy cơ như rối loạn chức năng thận, bao gồm cả suy thận nhẹ, không phối hợp với các thuốc NSAID. Mất nước cũng có thể làm tăng độc tính của methotrexate.

Nên tránh sử dụng đồng thời thuốc ức chế bơm proton (PPI) và methotrexate liều cao, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận.

Hệ miễn dịch

Methotrexate có một số hoạt tính ức chế miễn dịch và đáp ứng miễn dịch đối với tiêm chủng đồng thời có thể bị giảm. Chống chỉ định tiêm chủng bằng vắc xin sống trong quá trình điều trị.

Tác dụng ức chế miễn dịch của methotrexate nên được lưu ý khi đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân là quan trọng hoặc cần thiết. Đặc biệt chú ý trong các trường hợp nhiễm trùng mạn tính thể không hoạt động (như herpes zoster, bệnh lao, viêm gan B hoặc C) vì khả năng kích hoạt.

Methotrexate có thể gây ra hội chứng ly giải khối u ở những bệnh nhân có khối u phát triển nhanh. U lympho ác tính có thể xảy ra ở những bệnh nhân dùng methotrexate liều thấp, trong trường hợp đó phải ngừng điều trị. Nếu u lympho không có dấu hiệu tự thoái triển, cần bắt đầu điều trị bằng liệu pháp độc tế bào.

Vì các trường hợp bệnh não/bệnh chất trắng não đã xảy ra ở bệnh nhân ung thư điều trị bằng methotrexate, không thể loại trừ trường hợp này ở bệnh nhân không phải ung thư.

Cần theo dõi sự biến mất của methotrexate khỏi huyết tương, nếu có thể. Khuyến cáo đặc biệt khi sử dụng liều cao hoặc rất cao để cho phép tính toán đủ liều thuốc giải cứu leucovorin (acid folinic). Dùng đồng thời methotrexate với xạ trị có thể làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm và hoại tử xương. Trong điều trị viêm khớp dạng thấp, có thể tiếp tục sử dụng acid acetylsalicylic, thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và/hoặc steroid liều thấp, mặc dù kết hợp NSAID và methotrexate có thể làm tăng nguy cơ độc tính. Steroid có thể được giảm dần ở những bệnh nhân đáp ứng với methotrexate.

Sự tương tác của methotrexate và các thuốc chống thấp khớp khác như penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine hoặc các thuốc gây độc tế bảo chưa được nghiên cứu toàn diện, việc sử dụng đồng thời có thể làm tăng tỷ lệ tác dụng không mong muốn.

Sử dụng đồng thời các thuốc đối kháng folate như trimethoprim/sulfamethoxazole đã được báo cáo gây thiếu toàn thể huyết cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ cấp tính trong một số trường hợp hiếm gặp.

Ngoài ra, xuất huyết phế nang cũng đã được báo cáo khi sử dụng methotrexate điều trị viêm khớp dạng thấp và các chỉ định liên quan. Biểu hiện này có thể liên quan đến viêm mạch và các bệnh lý đi kèm khác. Thăm khám kịp thời khi có nghi ngờ xuất huyết phế nang phổi để xác định chẩn đoán.

Nếu nhiễm độc methotrexate cấp tính xảy ra, bệnh nhân co thể phải điều trị bằng acid folinic. Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoặc bệnh vảy nến, bổ sung acid folic hoặc acid folinic có thể làm giảm độc tính của methotrexate, như các triệu chứng trên hệ tiêu hóa, viêm miệng, rụng tóc và tăng enzym gan.

Tiến hành kiểm tra nồng độ vitamin B12 trước khi bổ sung acid folic, đặc biệt ở người lớn trên 50 tuổi, vì lượng acid folic có thể che dấu sự thiếu hụt vitamin B12.

Methotrexate có thể gây ra các phản ứng có hại cho đường tiết niệu như viêm bàng quang và đái máu.

Methotrexate được chứng minh là gây quái thai – nguy cơ sinh sản, thuốc gây nhiễm độc phôi thai, sẩy thai và dị tật thai nhi ở người.

Do đó, những ảnh hưởng có thể xảy ra trên hệ sinh sản, sẩy thai và dị tật bẩm sinh nên được thảo luận với bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh sản.

Trong các chỉ định không phải điều trị bệnh ung thư, phải xác định tình trạng không có thai trước khi điều trị bằng methotrexate. Nếu phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ được điều trị bằng methotrexate thì phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị và ít nhất sáu tháng sau đó. Nếu thuốc này được sử dụng trong thời kỳ mang thai với chỉ định điều trị ung thư, hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng methotrexate, nên đánh giá về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Methotrexate đã được báo cáo làm giảm khả năng sinh sản, giảm tinh trùng, rối loạn kinh nguyệt và vô kinh ở người trong và sau khi ngừng điều trị một thời gian ngắn, ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh và sinh trứng trong thời gian dùng thuốc – các tác dụng không mong muốn này có thể mất đi khi ngừng điều trị.

Viêm da do bức xạ và cháy nắng có thể xuất hiện trở lại khi điều trị bằng methotrexate (phản ứng ghi nhớ). Các tổn thương vảy nến có thể trầm trọng hơn khi chiếu tia UV kết hợp điều trị với methotrexate.

Các phản ứng da nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong, bao gồm hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) hoặc hội chứng Stevens – Johnson dã được báo cáo sau khi dùng một hoặc nhiều liều methotrexate.

– Thai kỳ và cho con bú

Khả năng sinh sản

Methotrexate ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh và sinh trứng và có thể làm giảm khả năng sinh sản. Ở người, methotrexate được báo cáo gây giảm tinh trùng, rối loạn kinh nguyệt và vô kinh. Những trường hợp này dường như có phục hồi sau khi ngừng điều trị trong hầu hết các trường hợp. Trong các chỉ định điều trị ung thư, phụ nữ đang có kế hoạch mang thai nên tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi điều trị và nam giới nên được tư vấn về bảo quản tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị vì methotrexate có thể gây độc gen ở liều cao hơn.

Tránh thai ở nữ giới

Phụ nữ không được mang thai khi điều trị bằng methotrexate và phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị với methotrexate và kéo dài ít nhất 6 tháng sau đỏ. Trước khi bắt đầu điều trị, phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải được thông báo về nguy cơ dị tật liên quan đến methotrexate và bất kỳ trường hợp mang thai hiện tại nào đều phải được loại trừ một cách chắc chắn bằng cách thực hiện các biện pháp thích hợp, như thử thai. Trong khi điều trị, thường xuyên thử thai theo yêu cầu lâm sàng (sau bất kỳ khoảng thời gian không dùng biện pháp tránh thai nào). Bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh sản phải được tư vấn về dự phòng và kế hoạch mang thai.

Tránh thai ở nam giới

Vẫn chưa biết liệu methotrexate có trong tỉnh dịch hay không. Methotrexate đã được chứng minh là gây độc gen trong các nghiên cứu trên động vật, do đó không thể loại trừ hoàn toàn nguy cơ gây độc gen trên tế bào tinh trùng. Do bằng chứng lâm sàng hạn chế nên chưa thấy nguy cơ dị tật hoặc sấy thai tăng lên sau khi người cha tiếp xúc với methotrexate liều thấp (ít hơn 30 mg/tuần). Đối với liều cao hơn, không có đủ dữ liệu để ước tính nguy cơ dị tật hoặc sẩy thai sau khi người cha tiếp xúc với thuốc.

Như các biện pháp phòng ngừa, bệnh nhân nam có quan hệ tình dục hoặc bạn tình nữ của họ được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian bệnh nhân nam điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi ngừng sử dụng methotrexate. Bệnh nhân nam không nên hiến tặng tinh trùng trong khi điều trị hoặc trong 6 tháng sau khi ngừng sử dụng methotrexate.

Thời kỳ mang thai

Methotrexate được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai trong các chỉ định không phải ung thư. Nếu mang thai trong quá trình điều trị với methotrexate và trong vòng sáu tháng sau khi ngừng thuốc, tư vấn y tế cho bệnh nhân về nguy cơ có hại đối với thai nhi liên quan đến điều trị và nên thực hiện siêu âm để kiểm tra sự phát triển bình thường của thai nhi.

Trong các nghiên cứu trên động vật, methotrexate đã cho thấy độc tính đối với sinh sản, đặc biệt là trong ba tháng đầu. Methotrexate được chứng minh có thể gây quái thai đối với người. Methotrexate được báo cáo gây chết thai, sẩy thai hoặc gây dị tật bẩm sinh cho thai nhi (như sọ mặt, tim mạch, hệ thần kinh trung ương và liên quan đến chi).

Methotrexate là một chất gây quái thai mạnh ở người, làm tăng nguy cơ sảy thai tự nhiên, làm chậm phát triển thai nhi trong tử cung và dị tật bẩm sinh trong trường hợp dùng thuốc khi mang thai.

Sảy thai tự nhiên đã được báo cáo ở 42,5% phụ nữ mang thai điều trị với methotrexate liều thấp (dưới 30 mg/tuần), so với tỷ lệ được báo cáo là 22,5% ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc không phải methotrexate.

Dị tật bẩm sinh nặng xảy ra ở 6,6% số trẻ sinh ra đang sống ở phụ nữ điều trị bằng methotrexate liều thấp (dưới 30 mg/tuần) khi mang thai, so với khoảng 4% số trẻ sinh ra đang sống ở những bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc khác ngoài methotrexate.

Không đủ dữ liệu về điều trị bằng methotrexate trong thai kỳ với liều cao hơn 30 mg/tuần, nhưng tỷ lệ sảy thai tự nhiên và dị tật bẩm sinh được dự đoán là sẽ cao hơn, đặc biệt là ở liều thường được chỉ định để điều trị ung thư.

Các trường hợp mang thai bình thường khi ngừng sử dụng methotrexate trước khi thụ thai đã được báo cáo.

Không nên chỉ định methotrexate cho bệnh nhân trong thời kỳ mang thai để điều trị ung thư, đặc biệt là trong ba tháng đầu của thai kỳ. Trong mỗi trường hợp riêng lẻ, lợi ích của việc điều trị phải được cân nhắc với rủi ro có thể xảy ra cho thai nhi. Nếu thuốc được sử dụng trong thai kỳ hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong quá trình điều trị với metrotrexate, bệnh nhân nên được thông báo về những nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Phụ nữ đang cho con bú

Bệnh nhân không nên cho con bú khi đang dùng methotrexate.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Các triệu chứng của hệ thần kinh trung ương như mệt mỏi và chóng mặt, có thể xảy ra khi điều trị bằng methotrexate, những biểu hiện này thường tác động nhẹ đến trung bình lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

– Tương tác thuốc

Methotrexate liên kết nhiều với protein huyết tương và có thể thay thế, hoặc bị thay thế bởi các loại thuốc có tính acid khác. Sử dụng đồng thời các thuốc như diphenylhydantoins, thuốc chống viêm có tính acid, salicylate, phenylbutazone, phenytoin, barbiturate, thuốc an thần, thuốc tránh thai đường uống, dẫn xuất amidopyrine, acid p-aminobenzoic, thuốc lợi tiểu thiazide, thuốc hạ đường huyết đường uống, doxorubicin, tetracycline, probenicid hoặc sulfinpyrazone sẽ làm giảm chức năng vận chuyển methotrexate của ống thận, do đó làm giảm bài tiết và làm tăng độc tính của methotrexate.

Vì probenecid và các acid hữu cơ yếu, như “thuốc lợi tiểu quai” cũng như các pyrazol làm giảm bài tiết ở ống thận, do vậy nên thận trọng khi phối hợp các thuốc này với methotrexate.

Nên tránh phối hợp các thuốc khác có khả năng gây độc cho thận hoặc gan (như sulphasalazine, leflunomide và rượu). Cần đặc biệt thận trọng khi thăm khám bệnh nhân đang điều trị bằng methotrexate kết hợp với azathioprine hoặc retinoid.

Methotrexate kết hợp với leflunomide có thể làm tăng nguy cơ giảm toàn thể huyết cầu.

Có thể gia tăng độc tính trên thận nếu dùng methotrexate liều cao kết hợp với một tác nhân hóa trị liệu có khả năng gây độc cho thận (như cisplatin).

Trong một số trường hợp, kháng sinh như penicillin, glycopeptide, sulfonamide, ciprofloxacin và cefalotin có thể làm giảm độ thanh thải của methotrexate qua thận, do đó có thể tăng nồng độ methotrexate huyết thanh, đồng thời có thể xảy ra độc tính trên hệ tạo máu và dạ dày – ruột.

Kháng sinh đường uống như tetracycline, chloramphenicol và kháng sinh phổ rộng không hấp thu có thể làm giảm hấp thu methotrexate ở ruột hoặc cản trở tuần hoàn ruột do ức chế hệ vi khuẩn đường ruột hoặc ức chế chuyển hóa của vi khuẩn.

Liều methotrexate nên được theo dõi nếu bắt đầu kết hợp với aspirin, ibuprofen hoặc indomethacin (NSAID), vì sử dụng đồng thời NSAID có liên quan đến ngộ độc methotrexate gây tử vong.

Nên tránh những thuốc gây độc cho gan, máu và thận.

Các chế phẩm vitamin hoặc các sản phẩm khác có chứa acid folic hay các dẫn xuất của nó có thể làm giảm hiệu quả của methotrexate.

Bệnh nhân đang được điều trị (trước đó) với các thuốc có thể có tác dụng phụ trên tủy xương (như sulfonamide, trimethoprim/sulfamethoxazole, chloramphenicol, pyrimethamine), nên cân nhắc khả năng rối loạn tạo máu.

Sử dụng đồng thời các thuốc gây thiếu hụt folate (như trimethoprim/sulfamethoxazole, sulfonamide) có thể làm tăng độc tính của methotrexate. Do đó, cũng cần đặc biệt thận trọng khi có dấu hiệu thiếu hụt acid folic.

Acitretin (điều trị bệnh vảy nến) được chuyển hóa thành eretinate. Nồng độ methotrexate có thể tăng lên do eretinate và viêm gan nặng đã được báo cáo sau khi sử dụng phối hợp.

Ức chế tủy xương và giảm nồng độ folate đã được mô tả khi dùng đồng thời triamterene và methotrexate.

Phối hợp các thuốc gây độc cho hệ tạo máu (như metamizole) làm nghiêm trọng hơn độc tính của methotrexate lên hệ tạo máu.

Có bằng chứng cho thấy dùng đồng thời methotrexate và omeprazole kéo dài thời gian thải trừ methotrexate qua thận. Dùng đồng thời các thuốc ức chế bơm proton như omeprazole hoặc pantoprazole có thể gây ra tương tác. Một trường hợp đã được báo cáo khi kết hợp methotrexate với pantoprazole, chất chuyển hóa 7-hydroxymethotrexate bị ức chế qua thận, gây dau cơ và rét run.

Methotrexate có thể làm giảm độ thanh thải của theophylline, nên theo dõi nồng độ theophylline khi sử dụng đồng thời với methotrexate. Nên tránh dùng quá nhiều đồ uống có chứa caffeine hoặc theophylline (cà phê, nước ngọt có caffeine, trà đen) trong khi điều trị bằng methotrexate vi hiệu quả của methotrexate có thể bị giảm do xảy ra tương tác giữa methotrexate và methylxanthin tại các thụ thể adenosine.

Có sự tương tác dược động học giữa methotrexate, thuốc chống co giật (giảm nồng độ methotrexate trong máu), và 5-fluorouracil (tăng thời gian bán thải của 5 – fluorouracil).

Sử dụng oxit nitơ sẽ làm tăng tác dụng của methotrexate lên chuyển hóa folate, làm tăng độc tính như viêm miệng và suy tủy nặng, không thể dự đoán trước. Các tác dụng không mong muốn này có thể giảm khi sử dụng calci folinate, tránh sử dụng đồng thời oxit nitơ và methotrexate.

Colestyramine có thể làm tăng thải trừ methotrexate ngoài thận bằng cách làm gián đoạn tuần hoàn gan ruột.

Giảm độ thanh thải methotrexate nên được cân nhắc khi kết hợp với các thuốc kim tế bào khác.

Sử dụng procarbazine khi điều trị bằng methotrexate liều cao làm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận.

Xạ trị trong quá trình sử dụng methotrexate có thể làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm hoặc xương. Methotrexate làm tăng nồng độ mercaptopurine trong huyết tương. Do đó, có thể cần điều chỉnh liều khi phối hợp methotrexate và mercaptopurine.

Tiêm chủng vắc xin sống ở những bệnh nhân đang hóa trị có thể gây nhiễm trùng nặng và tử vong. Do có thể có ảnh hưởng trên hệ miễn dịch, methotrexate có thể làm sai lệch kết quả xét nghiệm và tiêm chủng (quy trình ghi lại phản ứng miễn dịch). Trong khi điều trị bằng methotrexate, không được tiêm chủng với vắc xin sống.

Các thuốc gây độc tế bào có thể làm giảm sự hấp thu của phenytoin, điều này có thể làm giảm hiệu quả của phenytoin và làm tăng mức độ trầm trọng của cơn co giật. Nguy cơ tăng độc tính hoặc mất tác dụng của thuốc gây độc tế bào do tăng chuyển hóa qua gan bởi phenytoin có thể xảy ra.

Ciclosporin có thể làm tăng hiệu quả cũng như độc tính của methotrexate. Có nguy cơ ức chế miễn dịch quá mức kèm theo nguy cơ tăng sinh mô bạch huyết khi sử dụng kết hợp.

Đặc biệt trong trường hợp phẫu thuật chỉnh hình, nơi dễ bị nhiễm trùng, phải thận trọng khi kết hợp methotrexate với các thuốc điều hòa miễn dịch.

Kết hợp levetiracetam và methotrexate được báo cáo làm giảm độ thanh thải của methotrexate, dẫn đến tăng/kéo dài nồng độ methotrexate trong máu đến nồng độ có thể gây độc. Nên theo dõi cẩn thận nồng độ methotrexate và levetiracetam trong máu ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời hai thuốc này.