1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim chứa:

• Valsartan 80mg
• Amlodipine (dưới dạng Amlodipine Besilate) 5 mg

– Tá dược: Crospovidone Micronized, Microcrystalline Cellulose, Pregelatinized starch, Croscarmellose sodium, Colloidal silicon dioxide, Magnesium Stearate, Purified Water, Opadry White.

2. Công dụng (Chỉ định)

Điều trị cao huyết áp: Những bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu hay với bệnh nhân cần dùng phối hợp thuốc để đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp.

3. Cách dùng – liều dùng

Hyvalor Plus có thể dùng trong hoặc xa bữa ăn.

– Liều điều trị chung: Valsartan có tác dụng với liều từ 80 mg đến 320 mg 1 lần/ ngày, trong khi đó amlodipine đạt hiệu quả điều trị với liều 1 lần/ ngày từ 2,5 mg đến 10 mg.

– Điều trị khởi đầu: Khởi đầu với Hyvalor Plus 80 mg/ 5 mg một lần mỗi ngày. Sau đó có thể tăng liều Hyvalor Plus 160 mg/ 10 mg một lần mỗi ngày nếu cần tùy vào tác dụng hạ huyết áp.

– Suy thận: Không có dữ liệu lâm sàng được ghi nhận ở những bệnh nhân suy thận nặng. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình.

– Suy gan: Hyvalor Plus chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng. Bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến trung bình và không có ứ mật, liều tối đa là 80 mg valsartan. Liều amlodipine khuyến cáo chưa được thành lập ở những bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến trung bình. Khi bệnh nhân tăng huyết áp kèm suy gan có chỉ định dùng amlodipine hoặc Hyvalor Plus, nên dùng liều thấp nhất có sẵn của amlodipine đơn trị liệu hoặc ở dạng phối hợp.

– Người cao tuổi: Cần thận trọng khi tăng liều, nên dùng liều thấp nhất có sẵn của amlodipine đơn trị liệu hoặc ở dạng phối hợp.

– Trẻ em: An toàn và hiệu quả của Hyvalor Plus ở trẻ em trong độ tuổi dưới 18 tuổi chưa được ghi nhận. Không có dữ liệu chứng minh.

– Quá liều

– Amlodipine: Quá liều amlodipine ở người rất hiếm gặp. Nếu quá liều amlodipine xảy ra, cần theo dõi tim bằng điện tâm đồ và điều trị triệu chứng các tác dụng lên tim mạch. Rửa dạ dày và cho uống than hoạt trong trường hợp mới uống. Điều chỉnh nước và điện giải nếu cần. Có thể bao gồm điều trị hạ huyết áp hoặc sốc, block nhĩ thất và hô hấp nhân tạo. Điều trị hỗ trợ có thể gồm isoprenaline, adrenaline, dopamine, muối canxi và tạo nhịp thất nếu cần.

– Valsartan: Dữ liệu về quá liều ở người còn hạn chế. Biểu hiện về quá liều hay gặp nhất có lẽ là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh; cũng có thể gặp nhịp tim chậm do kích thích thần kinh phó giao cảm (dây thần kinh phế vị), chóng mặt, hoa mắt hoặc ngất xỉu. Nếu triệu chứng hạ huyết áp xảy ra, phải điều trị hỗ trợ ngay.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với bất kỳ hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.
• Hẹp động mạch chủ tiến triển vì thuốc có thể làm nặng thêm độ chênh áp trên van bất thường liên quan đến tình trạng này.
• Suy gan nặng.
• Đã có tiền sử bị sốc.
• Phụ nữ có thai 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ: thuốc tác động lên hệ renin-angiotensin trong suốt 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ, gây giảm chức năng thận của thai nhi, làm tăng tỉ lệ tử vong của thai nhi và trẻ sơ sinh. Ngưng sử dụng thuốc ngay khi phát hiện có thai.

5. Tác dụng phụ

Độ an toàn của thuốc phối hợp valsartan và amlodipine đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu lâm sàng ở 5.175 bệnh nhân, 2.613 người dùng valsartan kết hợp với amlodipine. Các tác dụng không mong muốn của thuốc được xếp loại theo đề mục về tần suất, sử dụng quy ước sau đây: Rất hay gặp (≥ 1/10); hay gặp (≥ 1/100, < 1/10); ít gặp (≥ 1/1000, < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10000, < 1/1000); rất hiếm gặp (< 1/10000).

Amlodipine

• Hay gặp: Buồn ngủ, chóng mặt, đánh trống ngực, đau bụng, buồn nôn, sưng mắt cá chân.
• Ít gặp: Mất ngủ, thay đổi tâm trạng (bao gồm lo âu), trầm cảm, run, rối loạn vị giác, ngất, giảm cảm giác, rối loạn thị giác (bao gồm cả song thị), ù tai, hạ huyết áp, khó thở, viêm mũi, nôn, khó tiêu, rụng tóc, ban xuất huyết, rối loạn sắc tố da, tăng tiết mồ hôi, ngứa, phát ban, đau cơ, vọp bẻ, rối loạn tiểu tiện, tiểu nhiều, bất lực, nữ hóa tuyến vú, đau ngực, mệt mỏi, tăng giảm cân.
• Hiếm gặp: Lo âu.
• Rất hiếm gặp: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, phản ứng dị ứng, tăng đường huyết, tăng trương lực cơ, bệnh thần kinh ngoại biên, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim (bao gồm nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất và rung nhĩ), viêm mạch máu, viêm tụy, viêm dạ dày, tăng sản nướu, viêm gan, vàng da, men gan tăng, phù mạch, hồng ban đa dạng, nổi mề đay, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, phù Quincke, nhạy cảm ánh sáng.

Valsartan

Các báo cáo lẻ tẻ: Giảm hemoglobin, giảm hematocrit, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng kali huyết thanh, tăng bilirubin huyết thanh, giảm chức năng thận và suy thận, tăng creatinine huyết thanh, phù mạch, đau cơ, viêm mạch máu, quá mẫn.

7. Dược lý

Cơ chế tác dụng

Amlodipine

Amlodipine là một chất đối kháng canxi nhóm dihydropyridine tác dụng ức chế dòng ion canxi qua màng tế bào cơ trơn mạch máu và cơ tim. Các dữ liệu thực nghiệm cho thấy amlodipine kết hợp với các vị trí gắn kết dihydropyridine và non-dihydropyridine. Các tiến trình co cơ tim và cơ trơn mạch máu phụ thuộc vào sự di chuyển của các ion canxi ngoại bào vào trong tế bào thông qua các kênh ion đặc hiệu.

Amlodipine ức chế chọn lọc dòng ion canxi qua màng tế bào, với tác động trên các tế bào cơ trơn mạch máu tốt hơn trên tế bào cơ tim. Tác dụng hướng cơ âm tính có thể được ghi nhận in vitro nhưng những tác động chưa được ghi nhận ở động vật khỏe mạnh khi dùng ở liều điều trị. Nồng độ canxi trong huyết thanh không bị ảnh hưởng bởi amlodipine. Trong giới hạn pH sinh lý, amlodipine là một hợp chất ở dạng ion hóa (pKa=8,6), và tương tác động học của thuốc với thụ thể kênh canxi được đặc trưng bởi tỷ lệ phân ly dần dần với vị trí kết hợp thụ thể, đưa đến tác động từ từ.

Amlodipine là một thuốc giãn mạch động mạch ngoại biên tác động trực tiếp trên cơ trơn mạch máu để gây giảm kháng lực mạch ngoại biên và giảm huyết áp.

Valsartan

Angiotensin II được hình thành từ angiotensin I trong phản ứng xúc tác bởi angiotensin-converting enzyme (ACE, kininase Il). Angiotensin II là thành phần quan trọng trong sinh lý bệnh học của tăng huyết áp và của hệ renin-angiotensin, với các tác động co mạch, tổng hợp và giải phóng aldosteron, kích thích tim và tái hấp thu natri ở thận. Valsartan hoạt động một cách chọn lọc trên thụ thể AT1, thụ thể này kiểm soát hoạt động của angiotensin II. Valsartan có hoạt tính đối kháng đặc hiệu với thụ thể angiotensin II, thúc đẩy giãn mạch và làm giảm ảnh hưởng của aldosteron bằng cách ngăn sự gắn kết giữa angiotensin II với thụ thể AT1 ở các mô như cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận.

Valsartan có ái lực với thụ thể AT1 nhiều hơn (khoảng 20.000 lần) so với thụ thể AT2. Nồng độ angiotensin Il tăng lên trong huyết tương sau khi valsartan phong tỏa thụ thể AT1 có thể kích hoạt thụ thể AT2. Chất chuyển hóa của valsartan là một chất bất hoạt, có ái lực với thụ thể AT1 chỉ bằng 1/200 lần so với valsartan.

ACE cũng đóng vai trò là chất xúc tác trong quá trình thoái biến bradykinin. Do valsartan không ức chế ACE, nên nó không ảnh hưởng đến sự đáp ứng của bradykinin. Cho dù sự khác biệt này trên lâm sàng chưa được biết đến nhiều nhưng valsartan không gắn kết hay phong tỏa thụ thể của các hormone khác và các kênh ion có vai trò quan trọng trong cơ chế điều hòa hệ tim mạch.

Sự phong bế angiotensin II làm ức chế cơ chế phản hồi điều hòa âm của angiotensin lên sự bài tiết renin, tuy nhiên tăng hoạt tính renin trong huyết tương và nồng độ angiotensin II trong vòng tuần hoàn không vượt qua hiệu quả hạ áp của valsartan.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Amlodipine

Sau khi dùng với liều điều trị ở bệnh nhân bị tăng huyết áp, amlodipine làm giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp khi nằm và khi đứng. Sự giảm huyết áp này không kèm theo thay đổi đáng kể về nhịp tim hoặc nồng độ catecholamine trong huyết tương khi dùng thuốc trong thời gian dài. Mặc dù amlodipine sau khi dùng đường tĩnh mạch làm giảm huyết áp động mạch, tăng nhịp tim trong các nghiên cứu huyết động trên bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, amlodipine dùng đường uống trong thời gian dài trong các thử nghiệm lâm sàng không làm thay đổi đáng kể về hoặc huyết áp hoặc nhịp tim trên bệnh nhân đau thắt ngực có huyết áp bình thường.
Với liều điều trị hàng ngày, hiệu quả hạ huyết áp được duy trì trong ít nhất 24 giờ.
Ở bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipine dẫn đến giảm sức kháng của mạch máu thận và làm tăng tốc độ lọc của cầu thận và lượng huyết tương qua thận hiệu quả mà không làm thay đổi về phân đoạn lọc hoặc protein niệu.

Cũng như các thuốc chẹn kênh canxi khác, sự đánh giá về huyết động đối với chức năng tim lúc nghỉ và khi gắng sức (hoặc đi từng bước) ở bệnh nhân có chức năng tâm thất bình thường được điều trị bằng amlodipine nói chung đã chứng minh sự tăng nhẹ về chỉ số tim mà không ảnh hưởng đáng kể trên tỉ lệ phát triển áp lực (dP/dt) hoặc trên áp suất cuối kỳ tâm trương ở tâm thất trái hoặc trên thể tích máu. Trong các nghiên cứu về huyết động, amlodipine không liên quan với tác dụng về lực co cơ âm tính khi được dùng ở mức liều điều trị cho động vật thí nghiệm và người bình thường, ngay cả khi dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho người.

Amlodipine không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ-thất ở động vật hoặc người bình thường. Ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, tiêm tĩnh mạch 10 mg không làm thay đổi đáng kể dẫn truyền nhĩ thất và chức năng nút xoang nhĩ sau khi đi từng bước.

Kết quả cũng tương tự ở bệnh nhân dùng đồng thời amlodipine và ức chế beta. Trong các nghiên cứu lâm sàng trong đó amlodipine được dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc bị đau thắt ngực, không quan sát thấy tác dụng phụ nào về các thông số trên điện tâm đồ.

Valsartan

Valsartan ức chế tác dụng làm tăng huyết áp của angiotensin II khi dùng đường tĩnh mạch. Liều uống 80mg ức chế tác dụng tăng huyết áp khoảng 80% đỉnh với khoảng 30% ức chế duy trì trong suốt 24 giờ. Không có thông tin về tác dụng của liều lớn hơn.

Bác bỏ những thông tin phản hồi tiêu cực của angiotensin II là gây tăng nồng độ renin trong huyết tương 2 đến 3 lần và do đó tăng nồng độ angiotensin II ở bệnh nhân cao huyết áp. Giảm tối thiểu nồng độ aldosteron huyết tương và rất ít tác dụng của kali trong huyết tương đã được ghi nhận.

Trong nhiều nghiên cứu đa liều ở bệnh nhân tăng huyết áp có suy thận ổn định và bệnh nhân tăng huyết áp do hẹp động mạch thận, valsartan không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên độ lọc cầu thận, phân suất lọc, độ thanh thải creatinin, hoặc dòng chảy huyết tương thận. Valsartan làm giảm huyết áp không liên quan đến tư thế như tư thế ngồi, nằm ngửa, hay huyết áp tâm thu tư thế đứng.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Valsartan

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống valsartan đơn thuần, nồng độ đỉnh huyết tương của valsartan đạt được sau 2 đến 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của valsartan khoảng 25% (từ 10% đến 35%). Thức ăn làm giảm diện tích dưới đường cong (AUC) khoảng 40% và làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) khoảng 50%.

Phân bố

Thể tích phân bố của valsartan ở trạng thái ổn định sau khi dùng đường tĩnh mạch ở mức nhỏ khoảng 17 lít cho thấy valsartan không phân bố rộng rãi vào các mô. Valsartan có khả năng gắn kết mạnh với protein huyết tương (95%), chủ yếu là albumin.

Valsartan có động học phân hủy theo hệ số mũ khi dùng đường tĩnh mạch với thời gian bán thải trung bình của thuốc là khoảng 6 giờ.

Chuyển hóa

Valsartan không được biến đổi đến một mức cao vì chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy dưới dạng các chất chuyển hóa. Khoảng 9% liều dùng valsartan được chuyển hóa dưới dạng chất chuyển hóa valeryl 4-hydroxy valsartan. Enzyme chuyển hóa cho valsartan chưa được xác định, tuy nhiên có thể không do enzyme cytochrome P450.

Thải trừ

Valsartan dùng đường uống được thải chủ yếu dưới dạng không đổi qua phân (83% liều dùng) và nước tiểu (13% liều dùng). Sau khi dùng đường tĩnh mạch, độ thanh thải của valsartan trong huyết tương khoảng 2 lít/ giờ và độ thanh thải của thuốc qua thận là 0,62 lít/ giờ (khoảng 30% độ thanh thải toàn phần).

Amlodipine

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống amlodipine đơn thuần với liều điều trị, nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được tính là 64-80%. Sinh khả dụng của amlodipine không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố khoảng 21 lít/ kg. Các nghiên cứu in vitro với amlodipine cho thấy khoảng 97,5% thuốc lưu thông gắn kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Amlodipine được chuyển hóa mạnh (khoảng 90%) ở gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ

Sự bài tiết amlodipine khỏi huyết tương là dạng 2 pha với thời gian bán thải cuối khoảng
30-50 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định sau khi dùng liên tục đạt được trong 7-8 ngày. 10% amlodipine gốc và 60% chất chuyển hóa của amlodipine được thải qua nước tiểu.

Valsartan/Amlodipine

Sau khi dùng valsartan và amlodipine đường uống, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 3 giờ và nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-8 giờ. Tốc độ và mức độ hấp thu Hyvalor Plus tương đương với sinh khả dụng của valsartan và amlodipine khi được dùng dưới dạng các viên riêng rẽ.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Nghiên cứu với amlodipine: Bệnh nhân cao tuổi có xu hướng giảm độ thanh thải của amlodipine làm tăng ACU khoảng 40%-60%; do đó cần khởi liều thấp hơn ở những bệnh nhân này.

Nghiên cứu với valsartan: AUC của valsartan cao hơn 70% và thời gian bán thải dài hơn 35% ở người cao tuổi so với người trẻ. Không cần điều chỉnh liều.

Giới tính

Nghiên cứu với valsartan: Dược động học của valsartan không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nam và nữ.

Suy thận

– Amlodipine: Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng đáng kể do suy thận. Bệnh nhân bị suy thận có thể dùng liều khởi đầu thông thường.

– Valsartan: Không có mối liên quan rõ giữa chức năng thận (được đo bằng độ thanh thải creatinine) và nồng độ valsartan tồn lưu (được đo bằng diện tích dưới đường cong) ở những bệnh nhân có các mức độ suy thận khác nhau. Vì vậy, không cần điều chỉnh liều bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến trung bình. Không có nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 10 mL/ phút). Valsartan không được loại bỏ khỏi huyết tương bằng cách chạy thận nhân tạo. Trong trường hợp suy thận nặng, cần phải điều chỉnh liều valsartan.

Suy gan

– Amlodipine: Bệnh nhân bị suy gan có độ thanh thải amlodipine giảm dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong khoảng 40-60%, do đó cần dùng liều khởi đầu thấp ở bệnh nhân suy gan.

– Valsartan: Trung bình, ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính nhẹ đến trung bình, nồng độ valsartan tồn lưu (được đo bằng diện tích dưới đường cong) gấp hai lần nồng độ được thấy ở những người tình nguyện khỏe mạnh (tùy theo tuổi, giới và cân nặng). Cần thận trọng ở bệnh nhân bị bệnh gan.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

– Bảo quản

Bảo quản nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

3 vỉ x 10 gói.

– Hạn sử dụng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

United International Pharma.