1. Thành phần

Thành phần hoạt chất

Mỗi viên nén bao phim chứa 360 mg deferasirox.

Thành phần tá dược

Microcrystalline cellulose; crospovidone; povidone (K30); magnesium stearate colloidal silicon dioxide; poloxamer 188; tá dược bao: hypromellose, titanium dioxide (El71); polyethylen glycol (4000); talc, FD&C blue #2/Indigo carminine aluminium lake (El32).

2. Công dụng (Chỉ định)

Jadenu được chỉ định dùng để điều trị quá tải sắt mạn tính do truyền máu thường xuyên (≥ 7 ml hồng cầu lắng/kg/tháng) ở bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên bị bệnh beta thalassaemia thể nặng.

JADENU cũng được chỉ định để điều trị quá tải sắt mạn tính do truyền máu khi chống chỉ định dùng deferoxamine hoặc điều trị bằng deferoxamine không thỏa đáng ở các nhóm bệnh nhân sau:

• Ở bệnh nhân trẻ em từ 2 – 5 tuổi bị bệnh beta thalassaemia thể nặng có quá tải sắt do truyền máu thường xuyên (> 7 ml hồng cầu lắng/kg/tháng).
• Ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị bệnh beta thalassaemia thể nặng có quá tải sắt do truyền máu không thường xuyên (< 7 ml hồng cầu lắng/kg/tháng).
• Ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị các bệnh thiếu máu khác.

JADENU cũng được chỉ định để điều trị quá tải sắt mạn tính đòi hỏi liệu pháp thải sắt (chelat hóa sắt) khi chống chỉ định dùng deferoxamine hoặc điều trị bằng deferoxamine không thỏa đáng ở bệnh nhân từ 10 tuổi trở lên bị hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu.

3. Cách dùng – Liều dùng

Việc điều trị bằng JADENU nên được tiến hành và duy trì bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị quá tải mạn tính.

– Cách dùng

Dùng đường uống.

Nên nuốt cả viên thuốc dạng viên nén bao phim với một ít nước. Đối với bệnh nhân không thể nuốt cả viên, nên nghiền nhỏ viên và rắc liều đầy đủ lên thức ăn mềm, ví dụ sữa chua hoặc nước sốt táo (táo xay nhuyễn). Nên sử dụng liều ngay lập tức, hoàn toàn và không bảo quản cho lần sử dụng sau.

Nên uống thuốc dạng viên nén bao phim một lần/ngày, tốt nhất vào cùng thời điểm mỗi ngày, và có thể dùng khi bụng đói hoặc với bữa ăn.

– Liều dùng

Quá tải sắt do truyền máu

• Khuyến cáo khởi đầu điều trị sau khi truyền khoảng 20 đơn vị hồng cầu lắng (PRBC) (khoảng 100 ml/kg) hoặc khi có bằng chứng về quá tải sắt mạn tính qua theo dõi trên lâm sàng (ví dụ nồng độ ferritin huyết thanh > 1,000 µg/l). Liều dùng (tính bằng mg/kg) phải được tính và làm tròn đến toàn bộ kích cỡ viên gần nhất.
• Mục tiêu của liệu pháp thải sắt là để loại bỏ lượng sắt đã được dùng trong truyền máu, và khi cần, để làm giảm gánh nặng sắt hiện có.
• JADENU dạng viên nén bao phim cho thấy sinh khả dụng cao hơn so với JADENU công thức viên nén phân tán. Trong trường hợp chuyển từ viên nén phân tán sang dạng viên nén bao phim, liều của dạng viên nén bao phim nên thấp hơn 30% so với liều của viên nén phân tán, làm tròn đến toàn bộ kích cỡ viên gần nhất.
• Liều tương ứng cho các công thức khác nhau được thể hiện trong bảng dưới đây.

Bảng 1. Liều khuyến cáo trong quá tải sắt do truyền máu

Liều khởi đầu

• Liều khởi đầu khuyến cáo của JADENU dạng viên nén bao phim là 14 mg/kg thể trọng.
• Có thể xem xét dùng liều khởi đầu hàng ngày là 21 mg/kg cho những bệnh nhân cần giảm nồng độ sắt tăng cao trong cơ thể và cho những bệnh nhân sử dụng trên 14 ml hồng cầu lắng/kg/tháng (khoảng > 4 đơn vị/tháng cho một người lớn).
• Có thể xem xét dùng liều khởi đầu hàng ngày là 7 mg/kg cho những bệnh nhân không cần giảm nồng độ sắt trong cơ thể và cho những bệnh nhân sử dụng dưới 7 ml hồng cầu lắng/kg/tháng (khoảng < 2 đơn vị/tháng cho một người lớn). Phải theo dõi đáp ứng của bệnh nhân và nên xem xét tăng liều nếu không đạt được hiệu quả đầy đủ.
• Đối với những bệnh nhân đã được kiểm soát tốt trong khi điều trị bằng deferoxamine, có thể xem xét dùng liều JADENU dạng viên nén bao phim khởi đầu bằng 1/3 liều deferoxamine (ví dụ một bệnh nhân đang dùng liều deferoxamine 40 mg/kg/ngày trong 5 ngày mỗi tuần (hoặc tương đương) có thể chuyển sang liều JADENU dạng viên nén bao phim khởi đầu hàng ngày là 14 mg/kg/ngày). Khi điều này dẫn đến liều hàng ngày dưới 14 mg/kg thể trọng, phải theo dõi đáp ứng của bệnh nhân và nên xem xét tăng liều nếu không đạt được hiệu quả đầy đủ.

Điều chỉnh liều

• Khuyến cáo theo dõi nồng độ ferritin huyết thanh mỗi tháng và nếu cần thì điều chỉnh liều JADENU mỗi 3 – 6 tháng dựa trên xu hướng về ferritin huyết thanh. Có thể điều chỉnh liều theo từng bước 3,5 – 7 mg/kg, phù hợp với đáp ứng của từng bệnh nhân và mục tiêu điều trị (điều trị duy trì hoặc làm giảm gánh nặng sắt). Ở những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với liều 21 mg/kg (ví dụ nồng độ ferritin huyết thanh vẫn liên tục lớn hơn 2,500 pg/1 và không thấy có xu hướng giảm theo thời gian) thì có thể xem xét liều dùng lên đến 28 mg/kg. Dữ liệu hiện có về hiệu quả và độ an toàn dài hạn từ các nghiên cứu lâm sàng tiến hành với viên nén phân tán JADENU được sử dụng với liều trên 30 mg/kg vẫn còn hạn chế (264 bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình 1 năm sau khi tăng liều). Nếu chỉ đạt được sự kiểm soát hemosiderin rất kém ở liều đến 21 mg/kg thì việc tăng liều thêm (đến tối đa 28 mg/kg) có thể không đạt được sự kiểm soát thỏa đáng và có thê xem xét lựa chọn điều trị thay thế. Nếu không đạt được sự kiểm soát thỏa đáng ở liều trên 21 mg/kg, không nên duy trì liều như vậy và nên xem xét lựa chọn điều trị thay thế bất cứ khi nào có thể. Không khuyên cáo dùng các liều trên 28 mg/kg vì chưa có nhiều kinh nghiệm với các liều trên mức này.
• Ở những bệnh nhân điều trị với liều cao hơn 21 mg/kg, cần xem xét giảm liều theo từng bước từ 3,5 – 7 mg/kg khi đã đạt được sự kiểm soát (ví dụ nồng độ ferritin huyết thanh liên tục dưới 2,500 µg/l và cho thấy xu hướng giảm theo thời gian). Ở những bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh đạt đến mục tiêu điều trị (thường từ 500 – 1,000 µg/l), cần xem xét giảm liều theo từng bước từ 3,5 – 7 mg/kg để duy trì nồng độ ferritin huyết thanh trong khoảng mục tiêu. Nếu ferritin huyết thanh giảm liên tục dưới 500 µg/l, cần xem xét tạm ngưng điều trị.

Hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu

• Chỉ nên bắt đầu liệu pháp thải sắt khi có bằng chứng về quá tải sắt (nồng độ sắt trong gan [LIC] ≥ 5 mg Fe/g trọng lượng khô [dw] hoặc nồng độ ferritin huyết thanh liên tục > 800 µg/l). LIC là phương pháp xác định quá tải sắt được ưa thích và nên được dùng ở bất cứ nơi nào sẵn có. Cần thận trọng trong khi dùng liệu pháp thải sắt để giảm thiểu nguy cơ thải sắt quá mức ở tất cả các bệnh nhân.
• JADENU dạng viên nén bao phim cho thấy sinh khả dụng cao hơn so với JADENU công thức viên nén phân tán. Trong trường hợp chuyển từ viên nén phân tán sang dạng viên nén bao phim, liều của dạng viên nén bao phim nên thấp hơn 30% so với liều của viên nén phân tán, làm tròn đến toàn bộ kích cỡ viên gần nhất.
• Liều tương ứng cho các công thức khác nhau được thể hiện trong bảng dưới đây.

Bảng 2. Liều khuyến cáo trong hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu

*Nồng độ sắt trong gan (LIC) là phương pháp xác định quá tải sắt được ưa thích.

Liều khởi đầu

• Liều khởi đầu khuyến cáo của JADENU dạng viên nén bao phim ở bệnh nhân bị hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu là 7 mg/kg thể trọng.

Điều chỉnh liều

• Khuyến cáo theo dõi nồng độ ferritin huyết thanh mỗi tháng. Sau mỗi đợt điều trị 3 – 6 tháng, cần xem xét tăng liều theo các lượng tăng từ 3,5 – 7 mg/kg nếu nồng độ sắt trong gan (LIC) của bệnh nhân > 7 mg Fe/g trọng lượng khô (dw), hoặc nếu nồng độ ferritin huyết thanh luôn > 2,000 µg/l mà không cho thấy xu hướng giảm và bệnh nhân dung nạp thuốc tốt. Không khuyến cáo dùng liều trên 14 mg/kg vì chưa có kinh nghiệm với liều trên mức này ở những bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu.
• Ở những bệnh nhân không đánh giá được LIC và nồng độ ferritin huyết thanh < 2,000 µg/l thì không nên vượt quá liều 7 mg/kg.
• Ở những bệnh nhân liều dùng đã được tăng lên > 7 mg/kg, nếu LIC < 7 mg Fe/g trọng lượng khô hoặc nếu nồng độ ferritin huyết thanh < 2,000 µg/l thì khuyến cáo giảm liều xuống còn 7 mg/kg hoặc thấp hơn.

Ngừng điều trị

• Khi nồng độ sắt trong cơ thể đạt được mức phù hợp (LIC < 3 mg Fe/g trọng lượng khô hoặc nồng độ ferritin huyết thanh < 300 µg/l) thì nên ngừng điều trị. Không có dữ liệu về việc điều trị lại cho những bệnh nhân tái tích tụ sắt sau khi nồng độ sắt trong cơ thể đạt được mức phù hợp và do đó việc điều trị lại không thể được khuyến cáo.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi)

• Liều khuyến cáo cho bệnh nhân cao tuổi tương tự như đã mô tả trên. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân cao tuổi có tần suất phản ứng bất lợi cao hơn bệnh nhân trẻ tuổi (đặc biệt là tiêu chảy) và họ cân được theo dõi chặt chẽ về các phản ứng bất lợi mà có thể cần phải điều chỉnh liều.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Quá tải sắt do truyền máu:

• Liều khuyến cáo cho bệnh nhân trẻ em từ 2 – 17 tuổi bị quá tải sắt do truyền máu tương tự như liều cho bệnh nhân người lớn. Khi tính liều cho bệnh nhân trẻ em phải tính đến việc thay đổi cân nặng theo thời gian.
• Ở trẻ em từ 2 – 5 tuổi bị quá tải sắt do truyền máu, nồng độ thấp hơn so với ở người lớn. Do đó nhóm tuổi này có thể cần liều cao hơn mức cần thiết ở người lớn. Tuy nhiên, liều khởi đầu nên tương tự như ở người lớn, sau đó chuẩn độ theo từng cá nhân.

Hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu:

• Ở những bệnh nhân trẻ em bị hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu, liều dùng không nên vượt quá 7 mg/kg. Ở những bệnh nhân này, theo dõi chặt chẽ nồng độ sắt trong gan (LIC) và nồng độ ferritin huyết thanh là cần thiết để tránh thải sắt quá mức: ngoài việc đánh giá nồng độ ferritin huyêt thanh hàng tháng, nên theo dõi LIC mỗi 3 tháng khi nông độ ferritin huyết thanh ≤ 800 µg/l.

Trẻ em từ lúc sinh đến 23 tháng tuổi:

• Độ an toàn và hiệu quả của JADENU ở trẻ em từ lúc sinh đến 23 tháng tuổi chưa được xác định. Không có dữ liệu.

Bệnh nhân suy thận

• JADENU chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận và chống chỉ định dùng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ước tính < 60 ml/phút.

Bệnh nhân suy gan

• Không khuyến cáo dùng JADENU ở bệnh nhân suy gan nặng (Child – Pugh loại C). Ở bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh loại B), nên giảm liều một cách đáng kể, sau đó tăng dần lên mức giới hạn 50% và phải thận trọng khi dùng JADENU ở bệnh nhân này. Cần theo dõi chức năng gan ở tất cả các bệnh nhân trước khi điều trị, mỗi 2 tuần trong tháng đầu tiên và sau đó mỗi tháng.

– Quá liều

Các trường hợp quá liều (gấp 2 – 3 lần liều được kê đơn trong vài tuần) đã được báo cáo. Trong một trường hợp, tình trạng này đã dẫn đến viêm gan cận lâm sàng, hồi phục sau khi ngừng thuốc. Liều đơn công thức viên nén phân tán deferasirox 80 mg/kg (tương ứng với liều 56 mg/kg dạng viên nén bao phim) ở bệnh nhân thalassaemia bị quá tải sắt đã gây ra buồn nôn và tiêu chảy nhẹ.

Các dấu hiệu quá liều cấp tính gồm buồn nôn, nôn, nhức đầu và tiêu chảy.

Có thể điều trị quá liều bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày và điều trị triệu chứng.

4. Chống chỉ định

Để tránh gặp phải những phản ứng phụ không mong muốn thì những đối tượng sau đây không nên sử dụng:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ước tính < 60 ml/phút.
• Kết hợp với các liệu pháp thải sắt khác vì độ an toàn của các kết hợp này chưa được xác định.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ về an toàn

• Các phản ứng thường gặp nhất được báo cáo trong khi điều trị dài hạn trong các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện với viên nén phân tán deferasirox ở bệnh nhân người lớn và trẻ em bao gồm rối loạn tiêu hóa (chủ yếu là buồn nôn, nôn, tiêu chảy hoặc đau bụng) và nổi ban da. Tiêu chảy được báo cáo thường gặp hơn ở bệnh nhân trẻ em từ 2 – 5 tuổi và ở người cao tuổi. Những phản ứng này phụ thuộc liều dùng, hầu hết là nhẹ đến trung bình, thường thoáng qua và hầu hết mất đi ngay cả khi tiếp tục điều trị.
• Trong các nghiên cứu lâm sàng phụ thuộc liều, tăng creatinin huyết thanh xảy ra ở khoảng 36% bệnh nhân, mặc dù hầu hết vẫn nằm trong phạm vi bình thường. Giảm độ thanh thải creatinin trung bình đã được quan sát thấy ở cả bệnh nhân trẻ em và người lớn bị bệnh beta – thalassemia và có quá tải sắt trong năm đầu tiên điều trị, nhưng có bằng chứng cho thấy điều này không giảm thêm trong những năm điều trị tiếp theo. Đã có báo cáo về tăng transaminase ở gan. Khuyến cáo nên lập lịch trình theo dõi về an toàn đối với các thông số về thận và gan. Rối loạn thính giác (giảm thính giác) và rối loạn ở mắt (đục thủy tinh thể) ít gặp, và kiểm tra hàng năm cũng được khuyến cáo.
• Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên da (SCARs), bao gồm hội chứng Stevens – Johnson (SJS), hoại tứ biểu bì nhiễm độc (TEN) và phản ứng thuốc có kèm theo tăng bạch câu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS) đã được báo cáo với việc sử dụng JADENU.

Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi

Các phản ứng bất lợi được xếp dưới đây sử dụng quy ước sau: Rất thường gặp (> 1/10); thường gặp (> 1/100 đến < 1/10); ít gặp (> 1/1,000 đến < 1/100); hiếm gặp (> 1/10,000 đen < 1/1,000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có). Trong mỗi nhóm xếp theo tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Không rõ: Giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu nặng thêm, giảm bạch cầu trung tính.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Không rõ: Phản ứng quá mẫn (bao gồm phản ứng phản vệ và phù mạch).

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Không rõ: Nhiễm acid chuyển hóa.

Rối loạn tâm thần                                                                            

• Ít gặp: Lo âu, rối loạn giấc ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh

• Thường gặp: Nhức đầu.
• Ít gặp: Chóng mặt.

Rối loạn về mắt

• Ít gặp: Đục thủy tinh thể, bệnh hoàng điểm.
• Hiếm gặp: Viêm dây thần kinh thị giác.

Rối loạn tai và mê đạo

• Ít gặp: Điế

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Ít gặp: Đau thanh quản.

Rối loạn tiêu hóa

• Thường gặp: Tiêu chảy, táo bón, nôn, buồn nôn, đau bụng, chướng bụng, khó tiêu.
• Ít gặp: Xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày (bao gồm cả loét đa ổ), loét tá tràng, viêm dạ dày.
• Hiếm gặp: Viêm thực quản.
• Không rõ: Thủng đường tiêu hóa, viêm tụy cấp.

Rối loạn gan mật

• Thường gặp: Tăng transaminase.
• Ít gặp: Viêm gan, sỏi mật.
• Không rõ: Suy gan.

Rối loạn da và mô dưới da

• Thường gặp: Ban, ngứa.
• Ít gặp: Rối loạn sắc tố.
• Hiếm gặp: Phản ứng thuốc có kèm theo tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS).
• Không rõ: Hội chứng Stevens – Johnson, viêm mạch quá mẫn, mày đay, ban đỏ đa dạng, rụng tóc, hoại từ biểu bì nhiễm độc (TEN).

Rối loạn thận và tiết niệu

• Rất thường gặp: Tăng creatinin máu.
• Thường gặp: Protein niệu.
• Ít gặp: Rối loạn ống thận (hội chứng Fanconi mắc phải), glucose niệu.
• Không rõ: Suy thận cấp, viêm thận ống thận – mô kẽ, bệnh sỏi thận, hoại tử ống thận

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc

• Ít gặp: Sốt, phù, mệt mỏi.

Các phản ứng bất lợi được báo cáo trong kinh nghiệm hậu mãi. Các phản ứng này thu được từ các báo cáo

tự phát mà không phải lúc nào cũng có thể thiết lập đáng tin cậy về tần suất hoặc mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng sản phẩm.

Mô tả các phán ửng bất lợi chọn lọc

Sỏi mật và rối loạn đường mật có liên quan đã được báo cáo ở khoảng 2% bệnh nhân. Tăng transaminase gan được báo cáo là phản ứng bất lợi ở 2% bệnh nhân. Tăng transaminase lớn hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường, gợi ý viêm gan, là ít gặp (0,3%). Trong kinh nghiệm hậu mãi, suy gan, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo với công thức viên nén phân tán deferasirox, đặc biệt ở những bệnh nhân bị xơ gan từ trước. Đã có báo cáo hậu mãi về nhiễm acid chuyển hóa. Phần lớn những bệnh nhân này bị suy thận, bệnh ống thận (hội chứng Fanconi) hoặc tiêu chảy, hoặc các tình trạng mà sự mất cân bằng acid – base là một biến chứng đã biết. Các trường hợp viêm tụy cấp nghiêm trọng đã được quan sát thấy mà không có các tình trạng đường mật từ trước. Cũng như với điều trị bằng thuốc thải sắt khác, mất thính giác tần số cao và đục thủy tinh thể (cườm khô giai đoạn sớm) thường không được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng deferasirox.

Độ thanh thải creatinin trong quá tải sắt do truyền máu

Trong một phân tích tổng hợp hồi cứu ở 2,102 bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh beta­thalassemia và có quá tải sắt do truyền máu được điều trị bằng viên nén phân tán deferasirox trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên và 4 nghiên cứu nhãn mở trong thời gian đên 5 năm, giảm độ thanh thải creatinin trung bình 13,2% ở bệnh nhân người lớn (khoảng tin cậy 95%: -14,4% đên -12,1%; n = 935) và 9,9% (khoảng tin cậy 95%: -11,1% đến -8,6%; n = 1,142) ở bệnh nhân trẻ em đã được quan sát thấy trong năm đầu tiên điều trị. Ở 250 bệnh nhân được theo dõi đến 5 năm, không quan sát thấy giảm thêm mức độ thanh thải creatinin trung bình.

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân bị hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu

Trong một nghiên cứu 1 năm ở những bệnh nhân bị hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu và quá tải sắt (viên nén phân tán ở liều 10 mg/kg/ngày), tiêu chảy (9,1%), ban (9,1%) và buồn nôn (7,3%) là các biến cố bất lợi thường gặp nhất liên quan đến thuốc. Các giá trị nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin huyết thanh bất thường đã được báo cáo theo thứ tự là 5,5% và 1,8% bệnh nhân. Tăng transaminase gan lớn hơn 2 lần so với ban đầu và gấp 5 lần giới hạn trên của mức bình thường đã được báo cáo ở 1,8% bệnh nhân.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

• Trong 2 nghiên cứu lâm sàng, sự tăng trưởng và phát triển sinh dục của các bệnh nhân trẻ em được điều trị bằng deferasirox trong thời gian đến 5 năm không bị ảnh hưởng.
• Tiêu chảy được báo cáo thường gặp hơn ở bệnh nhân trẻ em từ 2 – 5 tuổi so với bệnh nhân cao tuổi.
• Bệnh ống thận chủ yếu được báo cáo ở trẻ em và thiếu niên bị bệnh beta – thalassaemia được điều trị bằng deferasirox. Trong báo cáo hậu mãi, một tỷ lệ cao các trường hợp nhiễm acid chuyển hóa xảy ra ở trẻ em trong bối cảnh hội chứng Fanconi.
• Viêm tụy cấp đã được báo cáo, đặc biệt là ở trẻ em và thiếu niên.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc thải sắt.

Mã ATC: V03AC03.

Cơ chế tác động

Deíerasirox là một thuốc thải sắt có hoạt tính dùng đường uống có tính chọn lọc cao đối với sắt III.

Phân tử deferasirox gồm ba nhánh gắn vào sắt với ái lực cao theo tỷ lệ 2 : 1. Deferasirox làm tăng cường bài tiết sắt, chủ yếu qua phân. Deferasirox có ái lực thấp đối với kẽm và đồng, không gây ra nồng độ thấp liên tục trong huyết thanh của những kim loại này.

Tác dụng dược lực học

Trong một nghiên cứu về chuyển hóa đối với cân bằng sắt trên những bệnh nhân người lớn bị bệnh thalassemia và có quá tải sắt, deferasirox với các liều hàng ngày 10, 20 và 40 mg/kg (công thức viên nén phân tán) đã gây ra sự bài tiết sắt thực trung bình theo thứ tự là 0,119, 0,329 và 0,445 mg Fe/kg thể trọng/ngày.

Hiệu quả và tính an toàn lâm sàng

Các nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng đã được tiến hành với viên nén phân tán deferasirox.

Deferasirox đã được nghiên cứu ở 411 bệnh nhân người lớn (≥ 16 tuổi) và 292 bệnh nhân trẻ em (từ 2 đến < 16 tuổi) bị quá tải sắt mạn tính do truyền máu. Trong số các bệnh nhân trẻ em, 52 trẻ từ 2 – 5 tuổi. Các tình trạng có từ trước đòi hỏi phải truyền máu bao gồm bệnh beta – thalassemia, bệnh hồng cầu hình liềm và các bệnh thiếu máu bẩm sinh và mắc phải khác (hội chứng loạn sản tủy, hội chứng Diamond Blackfan, thiếu máu bất sản và các thiếu máu rất hiếm gặp khác).

Điều trị hàng ngày bằng công thức viên nén phân tán deferasirox với các liều 20 và 30 mg/kg trong 1 năm cho những bệnh nhân người lớn và trẻ em được truyền máu thường xuyên do bệnh beta ­ thalassemia đã dẫn đến giảm các chỉ số sắt toàn phần trong cơ thể; nồng độ sắt trong gan giảm trung bình khoảng -0,4 mg sắt/g gan (trọng lượng khô khi sinh thiết) ở liều 20 mg/kg và -8,9 mg sắt/g gan (trọng lượng khô khi sinh thiết) ở liều 30 mg/kg, và nồng độ ferritin huyết thanh giảm trung bình khoảng -36 µg/l ở liều 20 mg/kg và -926 µg/l ở liều 30 mg/kg. Khi dùng cùng những liều này tỷ số giữa bài tiết sắt trên thu nhận sắt theo thứ tự là 1,02 (biểu thị cân bằng sắt thực) và 1,67 (biểu thị loại bỏ sắt thực). Deferasirox tạo ra đáp ứng tương tự ở bệnh nhân bị các bệnh thiếu máu khác có quá thải sắt. Liều dùng hàng ngày 10 mg/kg (công thức viên nén phân tán) trong 1 năm có thể duy trì nồng độ sắt trong gan và nồng độ ferritin huyết thanh, và tạo ra cân bằng sắt thực sự ở những bệnh nhân truyền máu không thường xuyên hoặc truyền thay máu. Nồng độ ferritin huyết thanh được đánh giá bằng cách theo dõi hàng tháng đã phản ánh các thay đổi nồng độ sắt trong gan, điều này cho thấy là các xu hướng của ferritin huyết thanh có thể được dùng để theo dõi đáp ứng với điều trị. Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế (29 bệnh nhân có chức năng tim bình thường lúc ban đầu) sử dụng MRI cho thấy điều trị bằng deferasirox 10 – 30 mg/kg/ngày (công thức viên nén phân tán) trong 1 năm cũng có thế làm giảm nồng độ sắt ở tim (trung bình MRI T2* tăng từ 18,3 lên 23,0 mili giây).

Phân tích chính của nghiên cứu so sánh then chốt ở 586 bệnh nhân bị beta – thasaemia và quá tải sắt do truyền máu đã cho thấy sự không thua kém của viên nén phân tán deferasirox so với deferoxamine trong phân tích tổng nhóm bệnh nhân. Dường như là tử phân tích hậu kiểm (post – học) của nghiên cứu này, ở phân nhóm bệnh nhân có nồng độ sắt trong gan > 7 mg trọng lượng khô được điều trị bằng viên nén phân tán deferasirox (5 và 10 mg/kg) hoặc deferoxamine (20 đến 35 mg/kg), sự không thua kém đã không được thiết lập do sự mất cân bằng trong liều dùng của 2 thuốc thải sắt. Sự mất cân bằng này xảy ra bởi vì các bệnh dùng deferoxamine được phép duy trì liều của họ trước nghiên cứu ngay cả khi liều đó cao hơn liều được xác định trong đề cương nghiên cứu. 56 bệnh nhân dưới 6 tuổi đã tham gia vào nghiên cứu then chốt ngày, 28 trong số đó được dùng viên nén phân tán deferasirox.

Dường như là từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng, viên nén phân tán deferasirox có thể có hoạt tính như deferoxamine khi sử dụng với tỷ lệ liều 2 : 1 (tức là 1 liều deferasirox viên nén phân tán bằng một nửa liều deferoxamine). Đối với deferasirox dạng viên nén bao phim, có thể xem xét tỷ lệ liều 3 : 1 (tức là 1 liều deferasirox dạng viên nén bao phim băng 1/3 liều deferoxamine). Tuy nhiên, khuyến cáo về liều lượng này đã không được đánh giá theo thời gian trong các nghiên cứu lâm sàng.

Ngoài ra, ở bệnh nhân có nồng độ sắt trong gan ≥ 7 mg Fe/g trọng lượng khô bị các bệnh thiếu máu hiếm gặp khác nhau hoặc bệnh hồng cầu liềm, viên nén phân tán deferasirox ở liêu 20 và 30 mg/kg đã làm giảm nồng độ sắt trong gan và ferritin huyết thanh tương đương như đạt được ờ bệnh nhân bị bệnh beta – thalassaemia.

Trong một nghiên cứu quan sát 5 năm, trong đó 267 trẻ từ 2 đến < 6 tuổi (lúc đưa vào nghiên cứu) bị nhiễm hemosiderin do truyền máu đã được điều trị bằng deferasirox, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp của JADENU ở bệnh nhân trẻ em từ 2 đến < 6 tuổi so với nhóm bệnh nhân người lớn và trẻ lớn tuổi hơn về tổng thể, bao gồm tăng creatinin huyết thanh > 33% và cao hơn giới hạn trên của mức bình thường ở ≥ 2 lần xét nghiệm liên tiếp (3,1%), và tăng alanine aminotransferase (ALT) cao hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường (4,3%). Các biến cố đơn lẻ tăng ALT và aspartate aminotransferase đã được báo cáo theo thứ tự là 20,0% và 8,3% ở 145 bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu.

Trong một nghiên cứu đánh giá độ an toàn của viên nén bao phim và viên nén phân tán deferasirox, 173 bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh thalassemia hoặc hội chứng loạn sản tủy đã được điều trị trong 24 tuần. Hồ sơ về an toàn tương đương đối với viên nén bao phim và viên nén phân tán đã được quan sát thấy.

Ở những bệnh nhân bị hội chứng thalassaemia không phụ thuộc truyền máu và quá tải sắt, điều trị bằng viên nén phân tán deferasirox đã được đánh giá trong một nghiên cứu 1 năm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Nghiên cứu đã so sánh hiệu quả của 2 phác đồ viên nén phân tán deferasirox khác nhau (liều khởi đầu là 5 và 10 mg/kg/ngày, 55 bệnh nhân ở mỗi nhóm) và giả dược phù hợp (56 bệnh nhân). Nghiên cứu đã thu nhận 145 bệnh nhân người lớn và 21 bệnh nhân trẻ em. Thông số hiệu quả chính là sự thay đổi nồng độ sắt trong gan (LIC) so với ban đầu sau 12 tháng điều trị. Một trong những thông số hiệu quả thứ cấp là sự thay đổi nồng độ ferritin huyết thanh từ lúc ban đầu đến quý thứ tư. Ở liều khởi đầu 10 mg/kg/ngày, viên nén phân tán deferasirox đã dẫn đến giảm các chỉ số về sắt toàn phần trong cơ thể. Trung bình, nồng độ sắt trong gan giảm 3,80 mg Fe/g trọng lượng khô ở bệnh nhân điều trị bằng viên nén phân tán deferasirox (liều khởi đầu 10 mg/kg/ngày) và tăng 0,38 mg Fe/g trọng lượng khô ở bệnh nhân được điều trị bàng giả dược (p < 0,001). Trung bình, nồng độ ferritin huyết thanh giảm 222,0 µg/l ở bệnh nhân được điều trị bằng viên nén phân tán deferasirox (liều khởi đầu 10 mg/kg/ngày) và tăng 115 µg/l ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (p < 0,001).

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

JADENU dạng viên nén bao phim cho thấy sinh khả dụng cao hơn so với JADENU công thức viên nén phân tán. Sau khi điều chỉnh hàm lượng, công thức dạng viên nén bao phim (hàm lượng 360 mg) tương đương với JADENU viên nén phân tán (hàm lượng 500 mg) về diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyêt tương theo thời gian (AUC) trung bình ở điêu kiện khi đói. Nồng độ đỉnh (C_max) tăng 30% (khoảng tin cậy 90%: 20,3% – 40,0%); tuy nhiên theo phân tích nồng độ/đáp ứng lâm sàng, không phát hiện bằng chứng cho thấy có hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng của sự gia tăng này.

Hấp thu

Deferasirox (công thức viên nén phân tán) được hấp thu sau khi dùng đường uống với thời gian trung vị đến khi đạt được nồng độ tối đa trong huyết tương (tmax) khoảng 1,5 – 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối (AUC) của deferasirox công thức viên nén phân tán khoảng 70% so với một liêu tiêm tĩnh mạch. Sinh khả dụng của deferasirox dạng viên nén bao phim cao hơn 36% so với viên nén phân tán.

Nghiên cứu ảnh hưởng của thức ăn đến việc dùng dạng viên nén baọ phim trên những ngựời tình nguyện khỏe mạnh ở điều kiện khi đói và khi dùng với bữa ăn ít chât béo (hàm lượng chất béo < 10% calo) hoặc bữa ăn nhiều chất béo (hàm lượng chất béo > 50% calo) cho thấỵ AUC và Cmax giảm nhẹ sau bữa ăn ít chất béo (theo thứ tự là 11% và 16%). Sau bữa ăn nhiều chất béo, AUC và Cmax tăng (theo thứ tự là 18% và 29%). Sự gia tăng C_max do sự thay đổi theo dạng bậo chế và do ảnh hưởng của một bữa ăn nhiều chất béo có thể có nhiều chất phụ gia và do đó, khuyến cáo nên dùng các viên nén bao phim lúc dạ dày rỗng hoặc với bữa ăn nhẹ.

Phân bố

Deferasirox gắn kết cao với protein huyết tương (99%), hầu như chỉ với albumin huyết thanh, và có thể tích phân bố nhỏ vào khoảng 14 lít ở người lớn.

Chuyển hóa

Glucuronide hóa là đường chuyển hóa chính đối với deferasirox, sau đó bài tiết qua mật. Sự khử liên hợp các glucuronide ở ruột và tái hấp thu sau đó (chu trình ruột – gan) có thể xảy ra. Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng cholestyramine sau một liều đon deferasirox đã dẫn đến giảm 45% nồng độ deferasirox (AUC).

Deferasirox chủ yếu được glucuronide hóa bởi UGT1A1 và ở mức độ ít hơn bởi UGT1A3. Sự chuyên hóa deferasirox được xúc tác bởi CYP450 (oxy hóa) dường như là nhỏ ở người (khoảng 8%). Không có sự ức chế chuyển hóa deferasirox bàng hydroxyurea đã được quan sát in vitro.

Thải trừ

Deferasirox và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được bài tiết qua phân (84% liều dùng). Bài tiết deferasirox và các chất chuyển hóa của thuốc qua thận rất ít (8% liều dùng). Thời gian bán thải (t½) trung bình trong khoảng từ 8 – 16 giờ. Các chất vận chuyển MRP2 (protein 2 kháng đa thuốc) và MXR (protein kháng mitoxantrone) (BCRP (protein kháng ung thư vú)) tham gia vào sự bài tiết deferasirox qua mật.

Sự tuyến tính/không tuyến tính

Cmax và AUC_{0 – 24 giờ} của deferasirox tăng gần tuyến tính với liều dùng ở trạng thái ổn định. Khi dùng đa liều, nồng độ thuốc tăng lên theo hệ số tích lũy 1,3 – 2,3.

Các đặc điểm ở bệnh nhân

• Bệnh nhân trẻ em

Nồng độ thuốc toàn bộ ở thiếu niên (12 đến < 17 tuổi) và trẻ em (2 đến < 12 tuổi) đối với deferasirox sau khi dùng đơn liều và đa liều thấp hơn so với ở bệnh nhân người lớn. Ở trẻ em dưới 6 tuổi, nồng độ thuốc thấp hơn khoảng 50% so với người lớn. Vì liều dùng được điều chỉnh cho từng bệnh nhân trẻ em tùy theo đáp ứng nên điều này khó có thể gây ra các hậu quả trên lâm sàng.

• Giới tính

Phụ nữ có độ thanh thải biểu kiến của deferasirox thấp hơn một cách vừa phải (17,5%) so với nam giới. Vì liều dùng được điều chỉnh cho từng bệnh nhân tùy theo đáp ứng nên điều này khó có thể gây ra các hậu quả trên lâm sàng.

• Bệnh nhân cao tuổi

Chưa có nghiên cứu về dược động học của deferasirox trên bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên).

• Suy thận hoặc suy gan

Chưa có nghiên cứu về dược động học của deferasirox trên bệnh nhân suy thận. Dược động học của deferasirox không bị ảnh hưởng bởi nồng độ transaminase gan cao đến 5 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Trong một nghiên cứu lâm sàng sử dụng liều đơn viên nén phân tán deferasirox 20 mg/kg, nồng độ trung bình tăng 16% ở các đối tượng suy gan nhẹ (Child Pugh loại A) và 76% ở các đôi tượng suy gan trung bình (Child Pugh loại B) so với các đôi tượng có chức năng gan bình thường, C_max trung bình của deferasirox ở các đối tượng suy gan nhẹ hoặc trung bình tăng 22%. Nông độ tăng gấp 2,8 lần ở 1 đối tượng suy gan nặng (Child Pugh loại C).

– Thông tin lâm sàng

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng không phát hiện nguy cơ đặc biệt nào đối với người dựa trên các nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính gen hoặc khả năng gây ung thư. Phát hiện chính là độc tính đối với thận và đục thủy tinh thể (cườm khô). Các phát hiện tương tự đã quan sát thấy ở động vật mới sinh và động vật chưa trưởng thành. Độc tính đối với thận chủ yếu được cho là do sự cạn kiệt sắt ở động vật không bị quá tải sắt từ trước.

Các thử nghiệm về độc tính gen in vitro âm tính (xét nghiệm Ames, xét nghiệm về sai lạc nhiễm sắc thể) trong khi deferasirox gây ra sự hình thành vi nhân in vivo trong tủy xương, mà không phải là gan, ở chuột cống không được nạp sắt ở liều chết. Không quan sát thấy những tác dụng như vậy ở chuột cống được nạp sắt trước đó. Deferasirox không gây ung thư khi dùng cho chuột cống trong một nghiên cứu 2 năm và cho chuột nhắt dị hợp tử chuyển gen p53+/- trong một nghiên cứu 6 tháng.

Khả năng gây độc đối với sự sinh sản đã được đánh giá trên chuột cống và thỏ. Deferasirox không gây quái thai nhưng làm tăng tần suất những thay đổi về bộ xương và chuột con sinh ra chết khi dùng liều cao gây nhiễm độc nặng cho chuột mẹ không bị quá tải sắt. Deferasirox không gây các tác dụng khác trên khả năng sinh sản hoặc sự sinh sản.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

– Bảo quản

• Không bảo quản trên 30^oC, tránh ẩm.
• Giữ thuốc trong bao bì gốc.

– Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên nén.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Novartis Pharma Stein AG.