1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim LEVETRAL-750 chứa:

Levetiracetam 750mg

Tá dược: Cellulose vi tinh thể, povidon, natri starch glycolat, HPMC E6, talc, titan dioxyd, PEG 4000, polysorbat 80, dầu thầu dầu.

2. Công dụng (Chỉ định)

Đơn trị liệu trong điều trị các cơn động kinh cục bộ có hoặc không có kết hợp với cơn động kinh toàn thể thứ phát ở bệnh nhân mới được chẩn đoán động kinh từ 16 tuổi trở lên.

Điều trị kết hợp:

– Trong điều trị các cơn động kinh cục bộ có hoặc không có kết hợp với cơn động kinh toàn thể thứ phát ở người lớn và trẻ em bệnh động kinh từ 1 tháng tuổi trở lên.

– Trong điều trị động kinh rung giật cơ ở người lớn và vị thành niên từ 12 tuổi trở lên bị bệnh động kinh rung giật cơ ở thiếu niên.

– Trong điều trị các cơn động kinh toàn thể co cứng co giật tiên phát ở người lớn và trẻ từ 12 tuổi trở lên bị động kinh toàn thể nguyên phát.

3. Cách dùng – Liều dùng

Liều dùng hàng ngày của levetiracetam cần được chia làm 2 lần dùng.

Đơn trị liệu:

Người lớn và vị thành niên từ 16 tuổi:

Liều khởi đầu là 250mg x 2 lần/ngày và tăng lên đến 500 mg x 2 lần/ngày sau 2 tuần. Liều này vẫn có thể tiếp tục tăng thêm 250mg x 2 lần/ngày cho mỗi 2 tuần tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng. Liều tối đa là 1500mg x 2 lần/ngày.

Điều trị kết hợp cho người lớn (18 tuổi) và thanh thiếu niên (từ 12 -17 tuổi) nặng trên 50 kg:

Liều khởi đầu là 500mg x 2 lần/ngày. Liều này có thể bắt đầu ngay từ ngày đầu tiên của điều trị.

Căn cứ trên đáp ứng lâm sàng và tính dung nạp thuốc, có thể tăng liều lên tới 1500mg x 2 lần/ ngày. Điều chỉnh liều tăng lên hoặc giảm xuống 500mg x 2 lần/ngày cho mỗi khoảng thời gian 2 – 4 tuần.

Ngừng dùng thuốc:

Nếu phải ngưng sử dụng levetiracetam, khuyến cáo nên ngừng thuốc từ từ (ví dụ ở người lớn và thanh thiếu niên nặng trên 50 kg: Giảm 500mg x 2 lần/ngày cho mỗi khoảng thời gian 2 – 4 tuần.

Đối tượng đặc biệt:

Người cao tuổi (65 tuổi trở lên):

Khuyến cáo hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi có tổn thương chức năng thận (xem mục bệnh nhân suy thận).

Suy thận:

Liều hàng ngày được điều chỉnh dựa trên chức năng thận.

Liều hiệu chỉnh cho người lớn và thanh thiếu niên nặng hơn 50 kg bị suy giảm chức năng thận.

(1) : Liều tấn công khuyến cáo là 750mg cho ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(²): Liều bổ sung khuyến cáo là 250 – 500mg sau khi thẩm phân.

Ở trẻ em suy thận, phải điều chỉnh liều dùng dựa trên mức độ suy thận vì độ thanh thải levetiracetam liên quan đến chức năng thận. Khuyến cáo này dựa trên nghiên cứu ở bệnh nhân người lớn suy thận.

(¹):Nên dùng dung dịch uống cho liều dưới 250mg, liều không phải là cấp số nhân của 250mg liều khuyến cáo không đạt được bằng cách uống nhiều viên và cho bệnh nhân không nuốt được viên.

(²):Liều tấn công khuyến cáo là 10,5 mg/ kg (0,105 mL/ kg) cho ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(³): Liều tấn công khuyến cáo là 15 mg/kg (0,15 mL/ kg) cho ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(⁴):Liều bổ sung khuyến cáo là 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 mL/kg) sau khi thẩm phân.

<s)^{(5):Liều bổ sung khuyến cáo là 5 -10 mg/ kg (0,05 – 0,1 mL/ kg) sau khi thẩm phân.</s)}

Suy gan:

Không cần chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Đối với bệnh nhân suy gan nặng thì độ thanh thải creatinin có thể không đánh giá hết được mức độ suy thận. Vì vậy nên giảm 50% liều duy trì hàng ngày khi độ thanh thải creatinin dưới 60 mL/ phút/1,73 m².

Trẻ em:

Nên sử dụng thuốc có dạng bào chế, hình thức và liều lượng phù hợp nhất dựa trên tuổi, cân nặng và liều cần dùng.

Dạng viên nén không thích hợp sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 6 tuổi. Dạng dung dịch uống sẽ phù hợp hơn với các đối tượng này. Thêm vào đó, liều viên nén hiện có không phù hợp để khởi đầu điều trị ở trẻ em nặng dưới 25 kg, cho bệnh nhân không thể nuốt viên hoặc cho chỉ định liều dưới 250mg. Trong tất cả các trường hợp trên nên sử dụng dạng dung dịch uống.

Đơn trị:

An toàn và hiệu quả của levetiracetam ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 16 tuổi khi dùng đơn trị chưa được thiết lập.

Điều trị phối hợp ở trẻ sơ sinh từ 6- 23 tháng tuổi, trẻ em (từ 2-11 tuổi) và thanh thiếu niên (từ 12-17 tuổi) nặng dưới 50 kg:

Dạng dung dịch uống sẽ phù hợp hơn để sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 6 tuổi .

Với trẻ em từ 6 tuổi trở lên, nên dùng dạng dung dịch uống cho liều dưới 250mg, liều không phải là cấp số nhân của 250mg. Liều khuyến cáo không đạt được bằng cách uống nhiều viên và cho bệnh nhân không nuốt được viên.

Nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Liều khởi đầu cho trẻ em và thanh thiếu niên đúng 25 kg nên là 250mg 2 lần/ ngày với liều tối đa là 750mg 2 lần/ ngày.

Liều ở trẻ em nặng từ 50 kg trở lên: Giống như liều cho người lớn.

Điều trị phối hợp ở trẻ sơ sinh từ 1 – 6 tháng tuổi: Nên sử dụng dạng dung dịch uống cho trẻ sơ sinh.

Cách dùng:

Thuốc có thể uống cùng hoặc không cùng bữa ăn với một lượng nước vừa đủ.

4. Chống chỉ định

Mẫn cảm với levetiracetam hoặc các dẫn chất của pyrolidon hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

5. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Không được ngừng thuốc đột ngột do nguy cơ làm tăng tần suất các cơn động kinh. Khi muốn ngừng levetiracetam đường uống cần ngừng từ từ bằng cách giảm liều đi 1 g cách 2 tuần một lần.

Có thể xảy ra các phản ứng da nghiêm trọng ở bệnh nhân sử dụng levetiracetam (hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc). Cần ngừng thuốc ngay lập tức và áp dụng các biện pháp điều trị thay thế.

Cần điều chỉnh liều khi dùng cho bệnh nhân suy thận vì tăng nguy cơ ngộ độc thuốc. Với những bệnh nhân suy gan nặng, cần đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu sử dụng thuốc.

Thuốc có thể làm khởi phát hoặc trầm trọng hơn những rối loạn tâm thần sẵn có ở bệnh nhân. Trong trường hợp như vậy, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc và theo dõi bệnh nhân chặt chẽ.

Đã có báo cáo về các trường hợp tự sát, có hành động tự sát ở bệnh nhân dùng levetiracetam. Thuốc làm tăng nguy cơ có ý nghĩ hoặc hành vi tự sát. Vì vậy cần theo dõi sát bệnh nhân. Bác sỹ kê đơn cần cân nhắc giữa nguy cơ tự sát của bệnh nhân và lợi ích của việc điều trị với levetiracetam.

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được xác lập ở trẻ dưới 1 tháng tuổi bị cơn động kinh cục bộ, ở trẻ dưới 12 tuổi mắc động kinh rung giật cơ thiếu niên hoặc bị động kinh toàn thể tiên phát.

Không có sự khác biệt về độ an toàn của thuốc ở người từ 65 tuổi trở lên. Tuy nhiên còn chưa có đủ dữ liệu để đánh giá hiệu quả của thuốc ở nhóm đối tượng này, so sánh với nhóm người trẻ tuổi.

Levetiracetam có thể gây buồn ngủ và mệt mỏi thường xảy ra nhất trong 4 tuần đầu điều trị. Bệnh nhân nên được theo dõi những dấu hiệu và triệu chứng này và khuyên bệnh nhân không được lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi biết chắc chắn là mình có bị ảnh hưởng hay không.

Levetiracetam có thể gây rối loạn phối hợp vận động. Bệnh nhân nên được theo dõi những dấu hiệu về triệu chứng này và khuyên bệnh nhân không được lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi biết chắc chắn là mình có bị ảnh hưởng hay không.

Levetiracetam có thể gây rối loạn huyết học như giảm số lượng hồng cầu, hemoglobin và hematocrit, và tăng số lượng bạch cầu ưa acid. Ngoài ra còn có những trường hợp giảm số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt.

Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược ở bệnh nhân từ 1 tháng tuổi đến < 4 tuổi, có sự gia tăng đáng kể nguy cơ tăng huyết áp tâm trương ở nhóm dùng levetiracetam (17%) so với nhóm chứng (2%). Không có sự khác biệt về huyết áp tâm trương trung bình giữa hai nhóm. Sự khác biệt về nguy cơ này không được quan sát thấy ở trẻ em lớn tuổi hơn hoặc người lớn. Theo dõi huyết áp tâm trương của bệnh nhân từ 1 tháng tuổi đến < 4 tuổi.

Sự thay đổi về sinh lý trong thai kỳ có thể ảnh hưởng đến nồng độ levetiracetam. Sự giảm nồng độ levetiracetam trong huyết tương đã được quan sát thấy khi mang thai, đặc biệt giảm nhiều hơn trong 3 tháng cuối thai kỳ. Khuyến cáo nên theo dõi bệnh nhân cẩn thận trong suốt thai kỳ và tiếp tục cho đến sau khi sinh đặc biệt nếu có sự thay đổi liều trong thai kỳ.

Thuốc có chứa polysorbat 80 có thể gây dị ứng và dầu thầu dầu có thể gây buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy.

6. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu: Levetiracetam được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống đạt gần 100%. C_max đạt được trong vòng 1,3 giờ sau khi uống. Trạng thái ổn định đạt được sau 2 ngày với chế độ liều 2 lần mỗi ngày. C_max tương ứng là 31 và 43 g/mL sau liều đơn 1000mg và sau liều lặp lại 1000mg hai lần/ ngày. Mức độ hấp thu không phụ thuộc vào liều và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố: Chưa có dữ liệu phân bố trong mô ở người. Tỷ lệ gắn kết của levetiracetam và chất chuyển hóa ban đầu của nó với protein huyết tương thấp (< 10%). Thể tích phân bố của levetiracetam là khoảng 0,5 đến 0,7 L/kg, trị số này gần với thể tích nước toàn bộ cơ thể.

Chuyển hóa: Ở người, levetiracetam không chuyển hóa mạnh. Con đường chuyển hóa chủ yếu (24% liều) là thủy phân nhóm acetamid bằng enzym. Các dạng đồng phân của enzym gan cytochrom P450 không tham gia vào quá trình tạo chất chuyển hóa chính (ucb L057). Có thể định lượng được sự thủy phân nhóm acetamid ở nhiều mô bao gồm cả các tế bào máu. Chất chuyển hóa ucb L057 không có hoạt tính dược lý.

Hai chất chuyên hóa có tỷ lệ nhỏ cũng được xác định. Một chất thu được bởi hydroxy hóa vòng pyrrolidon (1,6% liều) và chất còn lại thu được bởi mở vòng pyrrolidon (0,9% liều).

Các chất chuyển hóa khác không xác định được chỉ chiếm 0,6% liều.

Không thấy có bằng chứng về sự chuyển dạng đổi hình in vivo của levetiracetam hoặc chất chuyển hóa chính của nó.

In vitro, levetiracetam và cả chất chuyển hóa chính của nó không ức chế các dạng đồng phân chính của enzym gan người cytochrom P450 (CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1 và 1A2), glucuronyl transferase (UGT1A1 và UGT1A6) và epoxyd hydroxylase. Ngoài ra, levetiracetam không ảnh hưởng đến glucuronyl hóa acid valproic in vitro.

Thải trừ: Thời gian bán thải trong huyết tương ở người lớn là 7 ± 1 giờ và không thay đổi theo liều, đường dùng hoặc dùng liều lặp lại. Độ thanh thải toàn thận trung bình là 0,96 mL/phút/ kg.

Đường thải trừ chính là qua đường tiểu, chiếm trung bình 95% của liều (khoảng 93% của liều được thải trừ trong vòng 48 giờ). Chỉ có 0,3% của liều thải trừ qua phân.

Trong 48 giờ đầu, lượng thải trừ tích lũy qua đường tiểu của levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó tương ứng là 66% và 24% của liều. Độ thanh thải thận của levetiracetam và ucb L057 tương ứng là 0,6 và 4,2 mL/phút/kg cho thấy levetiracetam thải trừ qua lọc cầu thận sau đó tái hấp thu ở ống thận và chất chuyển hóa chính cũng thải trừ qua bài tiết chủ động ở ống thận cùng với lọc cầu thận. Sự thải trừ levetiracetam có tương quan với độ thanh thải creatinin.

Levetiracetam được bài tiết qua sữa mẹ, thuốc có thể được thải trừ ra khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu.

Đối tượng đặc biệt:

Người cao tuổi:

Ở người cao tuổi, thời gian bán thải tăng khoảng 40% (10-11 giờ) do sự suy giảm chức năng thận ở nhóm đối tượng này.

Bệnh nhân suy thận:

Độ thanh thải toàn thân của levetiracetạm và chất chuyển hóa chính của nó tương quan với độ thanh thải creatinin, vì vậy khuyến cáo hiệu chỉnh liều duy trì hàng ngày levetiracetam dựa trên độ thanh thải creatinin của bệnh nhân bị suy thận trung bình và nặng.

Ở đối tượng người lớn bị suy thận giai đoạn cuối vô niệu, thời gian bán thải là khoảng 25 giờ và 3,1 giờ tương ứng với trong thời gian nghỉ và trong thời gian chạy thận nhân tạo.

Tỷ lệ loại bỏ phân đoạn levetiracetam là 51% khi thực hiện thẩm tách máu 4 giờ điển hình.

Bệnh nhân suy gan:

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình, không có sự thay đổi đáng kể độ thanh thải levetiracetam. Ở hầu hết các bệnh nhân suy gan nặng, độ thanh thải của levetiracetam bị giảm hơn 50% do suy thận kèm theo.

Trẻ em:

Trẻ em (từ 4-12 tuổi):

– Sau khi dùng liều đơn (20 mg/kg) ở trẻ em động kinh (từ 6 -12 tuổi), thời gian bán thải của levetiracetam là 6 giờ. Độ thanh thải hiệu chỉnh theo thể trọng cao hơn khoảng 30% so với người lớn.

– Sau khi dùng liều lặp lại (20 – 60 mg/kg/ngày) ở trẻ em động kinh (từ 4 -12 tuổi), levetiracetam được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ 0,5 -1 giờ sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong tăng tuyến tính và tỷ lệ với liều. Thời gian bán thải khoảng 5 giờ. Độ thanh thải toàn thân là 1,1 mL/ phút/ kg.

Trẻ sơ sinh và trẻ em (từ 1 tháng tuổi đến 4 tuổi):

– Sau khi dùng liều đơn (20 mg/ kg) dung dịch uống 100 mg/mL ở trẻ em động kinh (từ 1 tháng tuổi đến 4 tuổi), levetiracetam được hấp thụ nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 1 giờ sau khi uống. Kết quả dược động học cho thấy thời gian bán thải ngắn hơn (5,3 giờ so với 7,2 giờ) và tốc độ thanh thải nhanh hơn (1,5 mL/phút/kg so với 0,96 mL/phút/kg) so với người lớn.

– Trong phân tích dược động học ở bệnh nhân từ 1 tháng tuổi đến 16 tuổi, thể trọng có quan hệ đáng kể đến độ thanh thải (độ thanh thải tăng khi thể trọng tăng) và thể tích phân bố. Tuổi cũng có ảnh hưởng đến 2 thông số trên. Ảnh hưởng này rõ ràng ở trẻ sơ sinh nhỏ tuổi hơn, và giảm dần khi tuổi tăng lên, đến khi ảnh hưởng còn không đáng kể ở khoắng 4 tuổi.

– Trong phân tích dược động ở cả 2 nhóm đối tượng, độ thanh thải levetiracetam tăng khoảng 20% khi dùng chung với thuốc chống động kinh cảm ứng enzym.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Mã ATC: N03AX14

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị động kinh.

Levetiracetam, dẫn xuất pyroiidin, là một thuốc chống co giật có cấu trúc hóa học không liên quan đến các thuốc điều trị động kinh khác hiện có. Cơ chế tác dụng của levetiracetam chưa được biết rõ. Ở động vật, levetiracetam không bảo vệ chống lại được cơn co giật đơn độc do dòng điện hoặc hóa chất. Thuốc chỉ bảo vệ rất ít kích thích dưới mức tối đa và các test ngưỡng, nhưng bảo vệ được cơn co giật toàn thể thứ phát sau co giật cục bộ do hai hóa chất gây co giật tạo ra, có những đặc tính giống như phức hợp co giật cục bộ thứ phát toàn thể ở người. Levetiracetam cũng có đặc tính ức chế ở mô hình chuột đã được làm giảm ngưỡng kích thích, tương tự người bị cơn động kinh cục bộ phức hợp.

Levetiracetam không có ái lực với các thụ thể benzodiazepin, acidgamaaminobutyric (GABA), glycin hay N-methyl D-aspartat (NMDA). Thuốc tác dụng thông qua một vị trí gắn đặc hiệu của mô não, đó là protein 2A của túi synap (protein SV2A). Sự gắn kết này có thể hồi phục, bão hòa và có tính chất chọn lọc lập thể. Levetiracetam chỉ gắn khu trú vào màng tế bào synap ở hệ thần kinh trung ương mà không gắn vào các mô ngoại vi. Levetiracetam ức chế sự bùng phát nhưng không ảnh hưởng tới kích thích thần kinh bình thường, vì thế thuốc ngăn ngừa có chọn lọc tính đồng bộ quá mức của sự bùng phát dạng động kinh và sự lan truyền của cơn động kinh.

7. Thông tin thêm

– Bảo quản

• Giữ thuốc trong bao bì gốc của nhà sản xuất, đậy kín.
• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30°C, và ngoài tầm với của trẻ em.
• Không sử dụng thuốc sau ngày hết hạn ghi trên bao bì (hộp và vỉ thuốc).

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

DaviPharm.