1. Thành phần

Mỗi viên Mavenclad 10mg gói chứa:

Phụ liệu: Hydroxypropylbetadex (2-hydroxypropyl-ß -cyclodextrin), Sorbitol và Magnesium Stearate vừa đủ 1 viên.

2. Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Mavenclad được chỉ định cho người bị đa xơ cứng tái phát gồm:

• Bệnh đa xơ cứng thuyên giảm tái phát.
• Bệnh đa xơ cứng tiến triển đang hoạt động.

3. Cách dùng – liều dùng

– Cách dùng

• Dùng thuốc này bằng đường uống cùng hoặc không cùng thức ăn.
• Viên thuốc phải được uống với nước và nuốt mà không cần nhai. 
• Khuyến cáo nên dùng liều Mavenclad hàng ngày trong mỗi tuần điều trị vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Nếu liều hàng ngày bao gồm hai viên thì cả hai viên được uống cùng nhau thành một liều duy nhất.

Lưu ý: Vì viên thuốc không có vỏ nên phải nuốt ngay sau khi lấy ra khỏi vỉ và không được để tiếp xúc trên các bề mặt hoặc trong môi trường khoảng thời gian nào lâu hơn thời gian cần thiết để dùng thuốc. Nếu để viên thuốc trên bề mặt hoặc nếu viên thuốc bị vỡ hoặc mảnh rời ra khỏi vỉ thì vùng đó phải được lau/rửa kỹ. Tay của bệnh nhân phải khô khi cầm viên thuốc và rửa kỹ sau đó.

– Đối tượng sử dụng

Người trưởng thành.

– Liều dùng

Việc điều trị phải được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm điều trị.

Liều khuyến cáo

• Liều được khuyến cáo là tổng liều 3,5 mg/kg thể trọng trong 2 năm, mỗi năm một đợt tổng liều 1,75mg/kg thể trọng. 
• Mỗi đợt điều trị bao gồm 2 tuần điều trị, một vào đầu tháng đầu tiên và một vào đầu tháng thứ hai của năm điều trị tương ứng. Nếu cần thiết về mặt y tế (ví dụ để phục hồi tế bào Lympho), quá trình điều trị ở năm thứ 2 có thể bị trì hoãn tới 6 tháng.
• Đối với một số khoảng cân nặng, số lượng viên có thể thay đổi tùy theo từng tuần điều trị. Việc sử dụng Mavenclad đường uống ở bệnh nhân nặng dưới 40 kg chưa được nghiên cứu.

• Mỗi tuần điều trị bao gồm 4 hoặc 5 ngày, trong đó bệnh nhân nhận được 10 mg hoặc 20 mg (một hoặc hai viên) dưới dạng liều duy nhất hàng ngày, tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể. 

• Sau khi hoàn thành 2 đợt điều trị, không cần điều trị bằng Mavenclad nữa trong năm 3 và 4. Việc bắt đầu lại điều trị sau năm thứ 4 chưa được nghiên cứu.

Tiêu chuẩn để bắt đầu và tiếp tục điều trị

• Số lượng tế bào Lympho:
  • Bình thường trước khi bắt đầu điều trị vào năm thứ 1,
  • It nhất 800 tế bào/mm 3 trước khi bắt đầu điều trị vào năm thứ 2.
• Nếu cần thiết, quá trình điều trị vào năm thứ 2 có thể bị trì hoãn tới 6 tháng để tế bào Lympho phục hồi.
• Nếu quá trình phục hồi này kéo dài hơn 6 tháng, bệnh nhân không nên dùng viên Mavenclad nữa.

– Quần thể đặc biệt

Suy thận

• Không có nghiên cứu chuyên biệt nào được thực hiện ở bệnh nhân suy thận.
• Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải Creatinin 60 đến 89 mL/phút), không cần điều chỉnh liều.
• Độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng chưa được thiết lập. Do đó, chống chỉ định Mavenclad ở những bệnh nhân này.

Suy gan

• Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành ở bệnh nhân suy gan.
• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ vì tầm quan trọng của chức năng gan trong việc loại bỏ Mavenclad được coi là không đáng kể.
• Do thiếu dữ liệu, việc sử dụng Mavenclad không được khuyến cáo ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (điểm Child-Pugh > 6).

Người già

• Cần thận trọng khi sử dụng Mavenclad ở bệnh nhân cao tuổi, có tính đến nguy cơ suy giảm chức năng gan hoặc thận, các bệnh đồng thời và các liệu pháp điều trị bằng thuốc khác.

Dân số trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của Mavenclad ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu có sẵn, không sử dụng Mavenclad cho trẻ em dưới 18 tuổi

– Quên liều

• Liều đã quên phải được uống ngay khi nhớ ra trong cùng ngày theo lịch điều trị.
• Một liều đã quên không được dùng cùng với liều dự kiến ​​tiếp theo vào ngày hôm sau.
• Trong trường hợp quên liều, bệnh nhân phải uống liều đã quên vào ngày hôm sau và kéo dài số ngày trong tuần điều trị đó. Nếu bỏ lỡ hai liều liên tiếp, quy tắc tương tự sẽ được áp dụng và số ngày trong tuần điều trị sẽ được kéo dài thêm hai ngày.

– Quá liều

• Kinh nghiệm về quá liều Mavenclad đường uống còn hạn chế. Giảm bạch cầu được biết là phụ thuộc vào liều.
• Khuyến cáo theo dõi đặc biệt chặt chẽ các thông số huyết học ở những bệnh nhân đã dùng quá liều Mavenclad.
• Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi dùng quá liều Mavenclad. Phương án điều trị bao gồm theo dõi cẩn thận và bắt đầu các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Có thể cần phải xem xét việc ngừng sử dụng Mavenclad. Do sự phân bố nhanh chóng và rộng rãi vào nội bào và mô, nên chạy thận nhân tạo khó có thể loại bỏ Mavenclad ở mức độ đáng kể.

4. Chống chỉ định

Thuốc Mavenclad chống chỉ định với những trường hợp sau:

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).
• Nhiễm trùng mãn tính đang hoạt động (lao hoặc viêm gan).
• Bắt đầu điều trị bằng Mavenclad ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, bao gồm cả những bệnh nhân hiện đang được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch hoặc ức chế tủy.
• Bệnh ác tính đang hoạt động.
• Suy thận vừa hoặc nặng (độ thanh thải creatinine <60 mL/phút).
• Mang thai và cho con bú.

5. Tác dụng phụ

Các phản ứng phụ có ý nghĩa lâm sàng nhất là giảm bạch cầu Lympho (25,6%) và Herpes Zoster (3,0%). Tỷ lệ mắc bệnh Herpes Zoster cao hơn trong giai đoạn giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 (<500 đến 200 tế bào/mm³ hoặc <200 tế bào/mm³ ) so với thời điểm bệnh nhân không bị giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4.

Các phản ứng bất lợi được mô tả trong danh sách dưới đây được lấy từ dữ liệu tổng hợp từ các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh đa xơ cứng, trong đó Mavenclad đường uống được sử dụng đơn trị liệu với liều tích lũy 3,5mg/kg thể trọng. Cơ sở dữ liệu về độ an toàn từ những nghiên cứu này bao gồm 923 bệnh nhân. 

Các phản ứng bất lợi được phân nhóm theo hệ cơ quan và tần suất xuất hiện, sử dụng quy ước dưới đây: Phổ biến (≥ 1/10), Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), Ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), Rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Nhiễm trùng và nhiễm độc

Thường gặp: Herpes miệng; Herpes Zoster da.

Rất hiếm: Bệnh lao.

Hệ thống máu và bạch huyết

Phổ biến: Giảm bạch huyết.

Thường gặp: Giảm số lượng bạch cầu trung tính.

Hệ thống miễn dịch

Phổ biến: Quá mẫn bao gồm ngứa, nổi mề đay, phát ban và các trường hợp phù mạch hiếm gặp.

Gan – Mật

Ít gặp: Chấn thương gan.

Da và mô dưới da

Phổ biến: Phát ban; rụng tóc.

Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn

Giảm bạch huyết

Trong các nghiên cứu lâm sàng, 20% đến 25% bệnh nhân được điều trị với liều tích lũy Mavenclad 3,5 mg/kg trong 2 năm khi đơn trị liệu đã phát triển tình trạng giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 thoáng qua. Giảm bạch cầu độ 4 được thấy ở ít hơn 1% số bệnh nhân. Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 lớn nhất được thấy 2 tháng sau liều Mavenclad đầu tiên trong mỗi năm (4,0% và 11,3% bệnh nhân giảm bạch cầu độ 3 tương ứng mỗi năm, 0% và 0,4% bệnh nhân bị giảm bạch cầu độ 4 tương ứng mỗi năm). Người ta hy vọng rằng hầu hết bệnh nhân sẽ hồi phục về số lượng tế bào lympho bình thường hoặc giảm bạch cầu độ 1 trong vòng 9 tháng.

Để giảm nguy cơ giảm bạch cầu nghiêm trọng, số lượng tế bào lympho phải được xác định trước, trong và sau khi điều trị bằng Mavenclad và phải tuân thủ các tiêu chí nghiêm ngặt để bắt đầu và tiếp tục điều trị bằng Mavenclad.

Bệnh ác tính

Trong các nghiên cứu lâm sàng và theo dõi lâu dài những bệnh nhân được điều trị với liều tích lũy 3,5 mg/kg Mavenclad đường uống, các biến cố ác tính được quan sát thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Mavenclad.

Quá mẫn

Trong các nghiên cứu lâm sàng trên những bệnh nhân được điều trị với liều tích lũy 3,5 mg/kg Mavenclad đường uống, các phản ứng quá mẫn được quan sát thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Mavenclad (11,8%) so với những bệnh nhân dùng giả dược (8,4%). Các biến cố quá mẫn nghiêm trọng đã được quan sát thấy ở 0,3% bệnh nhân điều trị bằng Mavenclad và không có bệnh nhân nào dùng giả dược. Các biến cố quá mẫn dẫn đến ngừng điều trị ở 0,4% bệnh nhân điều trị bằng Mavenclad và 0,3% bệnh nhân dùng giả dược.

Chấn thương gan

Trong quá trình theo dõi sau khi đưa thuốc ra thị trường, đã có báo cáo về các trường hợp tổn thương gan hiếm gặp, bao gồm các trường hợp nghiêm trọng và các trường hợp dẫn đến phải ngừng điều trị, có liên quan tạm thời với Mavenclad.

Mức tăng thoáng qua của Transaminase huyết thanh thường lớn hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Đã quan sát thấy một số trường hợp riêng lẻ có mức tăng transaminase huyết thanh thoáng qua lên tới 40 lần ULN và/hoặc viêm gan có triệu chứng kèm theo tăng bilirubin và vàng da thoáng qua.

Thời gian khởi phát khác nhau, hầu hết các trường hợp xảy ra trong vòng 8 tuần sau đợt điều trị đầu tiên.

7. Dược lý

– Dược lý

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế miễn dịch, thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc.

Mã ATC: L04AA40

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế hoạt động

Cladribine là một chất tương tự Nucleoside của Deoxyadenosine. Sự thay thế Clo trong vòng Purine bảo vệ Cladribine khỏi sự thoái hóa bởi Adenosine Deaminase, làm tăng thời gian cư trú nội bào của tiền chất Cladribine. Sau đó, quá trình Phosphoryl hóa Cladribine thành dạng Triphosphate hoạt động của nó, 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate (Cd-ATP), đạt được hiệu quả đặc biệt trong tế bào Lympho, do Deoxycytidine Kinase (DCK) có cấu trúc cao và 5′-nucleotidase (5′-NTase) tương đối thấp. cấp độ. Tỷ lệ DCK và 5′-NTase cao tạo điều kiện cho sự tích tụ Cd-ATP, khiến tế bào Lympho đặc biệt dễ bị chết tế bào. Do tỷ lệ DCK/5′-NTase thấp hơn nên các tế bào có nguồn gốc từ tủy xương khác ít bị ảnh hưởng hơn tế bào lympho. DCK là enzyme giới hạn tốc độ chuyển đổi tiền thuốc Cladribine thành dạng Triphosphate hoạt động của nó, dẫn đến sự suy giảm có chọn lọc của các tế bào T và B đang phân chia và không phân chia.

Cơ chế hoạt động gây ra chết tế bào theo chu trình chính của Cd-ATP có tác dụng trực tiếp và gián tiếp lên quá trình tổng hợp DNA và chức năng của ty thể. Trong quá trình phân chia tế bào, Cd-ATP cản trở quá trình tổng hợp DNA thông qua việc ức chế Ribonucleotide reductase và cạnh tranh với Deoxyadenosine Triphosphate để gắn vào DNA bởi DNA Polymerase. Trong các tế bào đang nghỉ ngơi, Cladribine gây ra sự đứt gãy chuỗi đơn DNA, tiêu thụ nicotinamide adenine dinucleotide nhanh chóng, làm suy giảm ATP và chết tế bào. Có bằng chứng cho thấy Cladribine cũng có thể gây ra gây ra chết tế bào theo chu trình phụ thuộc và phụ thuộc Caspase trực tiếp thông qua việc giải phóng cytochrome c và yếu tố gây ra apoptosis vào bào tương của các tế bào không phân chia.

Bệnh lý đa xơ cứng liên quan đến một chuỗi các sự kiện phức tạp trong đó các loại tế bào miễn dịch khác nhau, bao gồm tế bào T và B tự phản ứng đóng vai trò chính. Cơ chế mà Cladribine phát huy tác dụng điều trị trong bệnh đa xơ cứng vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn nhưng tác dụng vượt trội của nó đối với tế bào lympho B và T được cho là làm gián đoạn chuỗi các sự kiện miễn dịch trung tâm của bệnh đa xơ cứng.

Sự khác biệt về mức độ biểu hiện của DCK và 5′-NTase giữa các phân nhóm tế bào miễn dịch có thể giải thích sự khác biệt về độ nhạy cảm của tế bào miễn dịch với Cladribine. Do những mức độ biểu hiện này, các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh ít bị ảnh hưởng hơn các tế bào của hệ thống miễn dịch thích nghi.

Tác dụng dược lực học

Cladribine đã được chứng minh là có tác dụng lâu dài bằng cách ưu tiên nhắm mục tiêu vào các tế bào Lympho và các quá trình tự miễn dịch liên quan đến sinh lý bệnh của đa xơ cứng.

Qua các nghiên cứu, tỷ lệ lớn nhất bệnh nhân bị giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 (<500 đến 200 tế bào/mm 3 hoặc <200 tế bào/mm 3 ) được thấy 2 tháng sau liều Cladribine đầu tiên trong mỗi năm, cho thấy khoảng cách về thời gian giữa nồng độ Cladribine trong huyết tương và hiệu quả huyết học tối đa.

Qua các nghiên cứu lâm sàng, dữ liệu với liều tích lũy được đề xuất là 3,5 mg/kg trọng lượng cơ thể cho thấy sự cải thiện dần dần về số lượng tế bào Lympho trung bình trở về mức bình thường ở tuần 84 kể từ liều Cladribine đầu tiên (khoảng 30 tuần sau liều Cladribine cuối cùng). Số lượng tế bào lympho của hơn 75% bệnh nhân trở lại mức bình thường vào tuần 144 kể từ liều Cladribine đầu tiên (khoảng 90 tuần sau liều Cladribine cuối cùng).

Điều trị bằng Cladribine đường uống dẫn đến giảm nhanh chóng các tế bào T CD4+ và CD8+ lưu hành. Tế bào T CD8+ có mức giảm ít rõ rệt hơn và phục hồi nhanh hơn tế bào T CD4+, dẫn đến tỷ lệ CD4/CD8 giảm tạm thời. Cladribine làm giảm tế bào CD19+ B và tế bào diệt tự nhiên CD16+/CD56+, những tế bào này cũng phục hồi nhanh hơn tế bào T CD4+.

Hiệu quả lâm sàng và an toàn

– Bệnh đa xơ cứng tái phát

Hiệu quả và độ an toàn của Cladribine đường uống đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược (CLARITY) ở 1.326 bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng tái phát-thuyên giảm. Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá hiệu quả của Cladribine so với giả dược trong việc giảm tỷ lệ tái phát hàng năm (ARR) (điểm cuối chính), làm chậm tiến triển khuyết tật và giảm các tổn thương đang hoạt động được đo bằng MRI.

Bệnh nhân được dùng giả dược (n = 437) hoặc liều tích lũy Cladribine 3,5 mg/kg (n = 433) hoặc 5,25 mg/kg trọng lượng cơ thể (n = 456) trong thời gian nghiên cứu 96 tuần (2 năm) trong 2 liệu trình điều trị. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào liều tích lũy 3,5 mg/kg được điều trị đợt đầu tiên vào tuần 1 và 5 của năm đầu tiên và đợt điều trị thứ hai vào tuần 1 và 5 của năm thứ hai. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào liều tích lũy 5,25 mg/kg được điều trị bổ sung vào tuần thứ 9 và 13 của năm đầu tiên. Phần lớn bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng giả dược (87,0%) và Cladribine 3,5 mg/kg (91,9%) và 5,25 mg/kg (89,0%) đã hoàn thành toàn bộ 96 tuần nghiên cứu.

Bệnh nhân được yêu cầu phải có ít nhất 1 lần tái phát trong 12 tháng trước đó và phải có Thang tình trạng khuyết tật mở rộng Kurtzke (EDSS) từ phạm vi 0 đến 5,5 bao gồm các tổn thương MRI phù hợp với bệnh đa xơ cứng.. Trong tổng thể nghiên cứu, độ tuổi trung bình là 39 tuổi (từ 18 đến 65) và tỷ lệ nữ/nam xấp xỉ 2:1. Thời gian trung bình của bệnh đa xơ cứng trước khi đăng ký nghiên cứu là 8,7 năm và mức khuyết tật thần kinh cơ bản trung bình dựa trên điểm EDSS trên tất cả các nhóm điều trị là 3,0 (phạm vi từ 0 đến 6,0). Hơn hai phần ba số bệnh nhân trong nghiên cứu chưa từng được điều trị bằng thuốc điều trị bệnh đa xơ cứng (DMD). Những bệnh nhân còn lại được điều trị trước bằng Interferon Beta-1a, Interferon Beta-1b, Glatiramer acetate hoặc Natalizumab.

Bệnh nhân đa xơ cứng tái phát-thuyên giảm nhận Cladribine 3,5 mg/kg cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê về tỷ lệ tái phát hàng năm, tỷ lệ bệnh nhân không tái phát trong 96 tuần, tỷ lệ bệnh nhân không bị khuyết tật kéo dài trong 96 tuần và thời gian tiến triển EDSS 3 tháng so với bệnh nhân dùng giả dược

Ngoài ra, nhóm điều trị bằng Cladribine 3,5 mg/kg vượt trội hơn đáng kể về mặt thống kê so với giả dược về số lượng và mức giảm tương đối các tổn thương T1 Gd+, các tổn thương T2 đang hoạt động và các tổn thương đặc biệt kết hợp như đã được chứng minh trên MRI não trong toàn bộ 96 tuần của nghiên cứu. Bệnh nhân dùng Cladribine so với nhóm điều trị bằng giả dược đã giảm tương đối 86% số lượng tổn thương T1 Gd+ trung bình (số lượng trung bình được điều chỉnh đối với Cladribine 3,5 mg/kg và nhóm dùng giả dược lần lượt là 0,12 và 0,91), giảm tương đối 73% về tỷ lệ tổn thương. số lượng tổn thương T2 đang hoạt động trung bình (số lượng trung bình được điều chỉnh đối với Cladribine 3,5 mg/kg và nhóm dùng giả dược lần lượt là 0,38 và 1,43) và giảm tương đối 74% số lượng tổn thương kết hợp duy nhất trên mỗi bệnh nhân trong mỗi lần quét (số lượng trung bình được điều chỉnh đối với Cladribine 3,5 mg/kg và nhóm giả dược lần lượt là 0,43 và 1,72) (p <0,001 trên cả 3 kết quả MRI).

Phân tích hậu kiểm về thời gian cho đến khi tiến triển EDSS được xác nhận trong 6 tháng đã giúp giảm 47% nguy cơ tiến triển khuyết tật ở nhóm dùng Cladribine 3,5 mg/kg so với giả dược (tỷ lệ rủi ro = 0,53, KTC 95% [0,36, 0,79], p<0,05); ở nhóm giả dược, phân vị thứ 10 đạt được sau 245 ngày và hoàn toàn không đạt được trong thời gian nghiên cứu ở nhóm Cladribine 3,5 mg/kg.

Như được trình bày trong Bảng 3 ở trên, liều tích lũy cao hơn không mang lại bất kỳ lợi ích có ý nghĩa lâm sàng nào nhưng có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh giảm bạch cầu lympho cấp độ 3 cao hơn (44,9% ở nhóm 5,25 mg/kg so với 25,6% ở nhóm 3,5 mg/kg). nhóm).

Những bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu CLARITY có thể được đăng ký tham gia CLARITY Extension. Trong nghiên cứu mở rộng này, 806 bệnh nhân được dùng giả dược hoặc liều tích lũy Cladribine 3,5 mg/kg (theo phác đồ tương tự như phác đồ được sử dụng trong CLARITY) trong thời gian nghiên cứu 96 tuần. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là sự an toàn, trong khi các kết quả cuối cùng về hiệu quả chỉ mang tính thăm dò.

Mức độ tác động trong việc giảm tần suất tái phát và làm chậm tiến triển tình trạng khuyết tật ở những bệnh nhân dùng liều 3,5 mg/kg trong 2 năm được duy trì trong năm 3 và 4 (xem phần 4.2).

– Bệnh đa xơ cứng tiến triển thứ phát có tái phát

Một nghiên cứu hỗ trợ ở những bệnh nhân được điều trị bằng Cladribine như một chất bổ sung cho Interferon Beta so với giả dược + interferon Beta cũng bao gồm một số lượng hạn chế bệnh nhân mắc Bệnh đa xơ cứng tiến triển thứ phát (26 bệnh nhân). Ở những bệnh nhân này, điều trị bằng Cladribine 3,5 mg/kg dẫn đến giảm tỷ lệ tái phát hàng năm so với giả dược (0,03 so với 0,30, tỷ lệ rủi ro: 0,11, p <0,05). Không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát hàng năm giữa bệnh nhân đa xơ cứng tái phát và bệnh nhân đa xơ cứng tiến triển thứ phát có tái phát. Ảnh hưởng đến tiến triển tình trạng khuyết tật không thể được thể hiện ở cả hai nhóm.

Bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng tiến triển thứ phát đã bị loại khỏi nghiên cứu CLARITY. Tuy nhiên, một phân tích hậu kiểm của một nghiên cứu đoàn hệ hỗn hợp bao gồm các bệnh nhân CLARITY và ONWARD, được xác định bằng điểm EDSS cơ bản ≥ 3,5 là đại diện cho đa xơ cứng tiến triển thứ phát, cho thấy mức giảm tương tự về tỷ lệ tái phát hàng năm so với bệnh nhân có điểm EDSS < 3.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Cladribine là một tiền chất phải được Phosphoryl hóa nội bào để có hoạt tính sinh học. Dược động học của Cladribine đã được nghiên cứu sau khi dùng đường uống và tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân đa xơ cứng và bệnh nhân có khối u ác tính và trong hệ thống in vitro.

Hấp thụ

Sau khi uống, Cladribine được hấp thu nhanh chóng. Sử dụng 10 mg Cladribine dẫn đến Cmax trung bình của Cladribine nằm trong khoảng từ 22 đến 29 ng/mL và AUC trung bình tương ứng trong khoảng từ 80 đến 101 ng^h/mL (phương pháp số học từ nhiều nghiên cứu khác nhau).

Khi dùng Cladribine đường uống ở trạng thái đói, Tmax trung bình là 0,5 giờ (trong khoảng 0,5 đến 1,5 giờ). Khi dùng cùng với bữa ăn nhiều chất béo, sự hấp thu Cladribine bị trì hoãn (T trung bình tối đa 1,5 giờ, khoảng 1 đến 3 giờ) và C max giảm 29% (dựa trên giá trị trung bình hình học), trong khi AUC không thay đổi. Sinh khả dụng của Cladribine 10 mg đường uống là khoảng 40%.

Phân bố

Thể tích phân bố lớn chứng tỏ thuốc phân bố rộng rãi trong mô và hấp thu nội bào. Các nghiên cứu cho thấy thể tích phân bố trung bình của Cladribine trong khoảng từ 480 đến 490 L. Sự gắn kết với protein huyết tương của Cladribine là 20% và không phụ thuộc vào nồng độ trong huyết tương.

Sự phân phối Cladribine qua các màng sinh học được tạo điều kiện thuận lợi bởi các protein vận chuyển khác nhau, bao gồm ENT1, CNT3 và BCRP.

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng dòng Cladribine chỉ liên quan tối thiểu đến P-gp. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng với các chất ức chế P-gp. Hậu quả tiềm tàng của việc cảm ứng P-gp đối với sinh khả dụng của Cladribine chưa được nghiên cứu chính thức.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy sự hấp thu Cladribine qua trung gian vận chuyển không đáng kể vào tế bào gan người.

Cladribine có khả năng xuyên qua hàng rào máu não. Một nghiên cứu nhỏ ở bệnh nhân ung thư đã cho thấy tỷ lệ nồng độ dịch não tủy/huyết tương xấp xỉ 0,25.

Cladribine và/hoặc các chất chuyển hóa phosphoryl hóa của nó được tích lũy và giữ lại đáng kể trong tế bào lympho người. Trong ống nghiệm, tỷ lệ tích lũy trong tế bào so với ngoại bào được tìm thấy là khoảng 30 đến 40 sau 1 giờ sau khi tiếp xúc với Cladribine.

Chuyển hóa sinh học

Sự chuyển hóa của Cladribine đã được nghiên cứu ở bệnh nhân đa xơ cứng sau khi dùng một viên duy nhất 10 mg và một liều tiêm tĩnh mạch 3 mg. Sau khi dùng cả bằng đường uống và tiêm tĩnh mạch, hợp chất gốc Cladribine là thành phần chính có trong huyết tương và nước tiểu. Chất chuyển hóa 2-chloroadenine là một chất chuyển hóa nhỏ cả trong huyết tương và trong nước tiểu, ví dụ như chỉ chiếm 3% nồng độ thuốc gốc trong huyết tương sau khi uống. Chỉ có thể tìm thấy dấu vết của các chất chuyển hóa khác trong huyết tương và nước tiểu.

Trong các hệ thống in vitro ở gan , người ta quan sát thấy sự chuyển hóa Cladribine không đáng kể (ít nhất 90% là Cladribine không biến đổi).

Cladribine không phải là chất nền phù hợp với các enzyme cytochrome P450 và không có tiềm năng đáng kể để hoạt động như chất ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4. Việc ức chế các enzyme này hoặc đa hình di truyền (ví dụ CYP2D6, CYP2C9 hoặc CYP2C19) dự kiến ​​sẽ không gây ra tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học hoặc phơi nhiễm của Cladribine. Cladribine không có tác dụng cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng đối với các enzyme CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4.

Sau khi vào tế bào đích, Cladribine được phosphoryl hóa thành Cladribine monophosphate (Cd-AMP) bởi DCK (và cả deoxyguanosine kinase trong ty thể). Cd-AMP tiếp tục được phosphoryl hóa thành Cladribine diphosphate (Cd-ADP) và Cladribine triphosphate (Cd-ATP). Quá trình khử phospho và khử hoạt tính của Cd-AMP được xúc tác bởi tế bào chất 5′-NTase. Trong một nghiên cứu về dược động học nội bào của Cd-AMP và Cd-ATP ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính, nồng độ Cd-ATP xấp xỉ một nửa mức Cd-AMP.

Thời gian bán hủy nội bào của Cd-AMP là 15 giờ. Thời gian bán hủy nội bào của Cd-ATP là 10 giờ.

Thải trừ

Dựa trên dữ liệu dược động học tổng hợp từ nhiều nghiên cứu khác nhau, giá trị trung bình về độ thanh thải là 22,2 L/giờ đối với độ thanh thải qua thận và 23,4 L/giờ đối với độ thanh thải không qua thận. Độ thanh thải ở thận vượt quá mức lọc cầu thận, cho thấy sự bài tiết tích cực của Cladribine ở ống thận.

Phần đào thải Cladribine ngoài thận (khoảng 50%) bao gồm chuyển hóa ở gan không đáng kể, phân bố rộng rãi vào nội bào và bẫy nguyên tắc Cladribine hoạt động (Cd-ATP) trong khoang nội bào mục tiêu (tức là tế bào lympho) và sau đó đào thải của Cd-ATP nội bào theo vòng đời và con đường đào thải của các tế bào này.

Thời gian bán hủy cuối cùng ước tính đối với một bệnh nhân điển hình từ phân tích dược động học dân số là khoảng 1 ngày. Tuy nhiên, điều này không dẫn đến sự tích lũy thuốc sau khi dùng liều một lần mỗi ngày vì thời gian bán hủy này chỉ chiếm một phần nhỏ AUC.

Sự phụ thuộc vào liều lượng và thời gian

Sau khi uống Cladribine trong khoảng liều từ 3 đến 20 mg, C max và AUC tăng theo kiểu tỷ lệ với liều, cho thấy rằng sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi các quá trình giới hạn tốc độ hoặc công suất lên đến liều uống 20 mg.

Không có sự tích lũy đáng kể nồng độ Cladribine trong huyết tương sau khi dùng liều lặp lại. Không có dấu hiệu nào cho thấy dược động học của Cladribine có thể thay đổi theo kiểu phụ thuộc vào thời gian sau khi dùng lặp lại.

Quần thể đặc biệt

Không có nghiên cứu nào được thực hiện để đánh giá dược động học của Cladribine ở người già hoặc bệnh nhân nhi đa xơ cứng, hoặc ở những đối tượng bị suy thận hoặc suy gan.

Phân tích động học dân số không cho thấy bất kỳ ảnh hưởng nào của tuổi tác (từ 18 đến 65 tuổi) hoặc giới tính đối với dược động học của Cladribine.

Suy thận

Độ thanh thải qua thận của Cladribine được chứng minh là phụ thuộc vào độ thanh thải creatinine. Dựa trên phân tích dược động học dân số bao gồm những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và suy thận nhẹ, độ thanh thải toàn phần ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CL CR = 60 mL/phút) dự kiến ​​sẽ giảm vừa phải, dẫn đến tăng phơi nhiễm 25% .

Suy gan

Vai trò của chức năng gan trong việc loại bỏ Cladribine được coi là không đáng kể.

Tương tác dược động học

Một nghiên cứu về tương tác thuốc ở bệnh nhân đa xơ cứng cho thấy sinh khả dụng của Cladribine 10 mg đường uống không bị thay đổi khi dùng chung với Pantoprazole.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ẩm.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 vỉ x 1 viên.

– Hạn sử dụng

4 năm kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Merck.