1. Thành phần

Thành phần dược chất: Nebivolol hydroclorid 5,45 mg (tương đương nebivolol 5 mg).

Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột ngô, cellulose vi tinh thể 101, HPMC 615, natri croscarmellose, silic dioxyd keo khan, magnesi stearat.

2. Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Mibelet được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị tăng huyết áp vô căn.
• Điều trị suy tim mãn tính ổn định mức độ nhẹ tới trung bình ngoài những trị liệu điển hình, đặc biệt ở người lớn tuổi (≥70 tuổi).

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng

• Dùng đường uống, nên dùng thuốc với thời gian cố định trong ngày, có thể dùng chung với thức ăn.
• Nếu một lần quên dùng thuốc, hãy bỏ qua liều đó và tiếp tục điều trị như thông thường, không dùng liều gấp đôi.
• Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Liều dùng

Điều trị tăng huyết áp

• Người lớn: Liều thông thường 5 mg/ ngày. Hiệu quả hạ huyết áp có thể đạt được sau 1 – 2 tuần điều trị, đôi khi hiệu quả tối đa chỉ đạt được sau 4 tuần. Thuốc ức chế B có thể dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác, hiệu quả hạ huyết áp đã được quan sát thấy khi phối hợp nebivolol 5 mg với hydroclorothiazid 12,5-25 mg.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Liều khởi đầu khuyên dùng là 2,5 mg/ ngày, nếu cần có thể tăng lên 5 mg/ ngày.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Dữ liệu đối với những bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc suy gan còn hạn chế, do đó chống chỉ định dùng MIBELET cho những bệnh nhân này.
• Người cao tuổi: Bệnh nhân >65 tuổi, liều khởi đầu khuyên dùng là 2,5 mg/ngày, nếu cần có thể tăng lên 5 mg/ ngày. Tuy nhiên, kinh nghiệm dùng thuốc ở bệnh nhân>75 tuổi còn hạn chế, do đó phải theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc.
• Trẻ em và thanh thiếu niên: Do thiếu dữ liệu về sự an toàn và hiệu quả dùng thuốc nên nebivolol không được chỉ định cho trẻ dưới 18 tuổi.

Điều trị suy tim mạn tính

• Điều trị suy tim mãn tính ổn định, phải tăng liều từ từ cho đến khi đạt được liều tối ưu đối với từng bệnh nhân.
• Trước khi điều trị, bệnh nhân suy tim mạn tính ổn định không có các cơn suy tim cấp xảy ra trong vòng 6 tuần trước đó. Bác sĩ điều trị phải là người có kinh nghiệm trong điều trị bệnh suy tim mạn tính.
• Đối với các bệnh nhân đang dùng các thuốc điều trị bệnh tim mạch bao gồm các thuốc lợi tiểu và/ hoặc digoxin và/ hoặc thuốc ức chế men ACE và/ hoặc các thuốc đối kháng angiotensin II, nên được duy trì ổn định liều dùng của các thuốc này trong 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị với nebivolol.
• Liều điều trị nên được tăng dần, với liều khởi đầu 1,25 mg/ ngày lên 2,5 mg/ ngày, 5 mg/ ngày, 10 mg/ ngày trong 1 – 2 tuần tùy theo khả năng dung nạp của bệnh nhân. Liều tối đa được khuyên dùng là 10 mg/ ngày.
• Khi bắt đầu điều trị và mỗi lần tăng liều nên được giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong ít nhất 2 giờ để đảm bảo rằng các trạng thái lâm sàng vẫn ổn định (cụ thể là huyết áp, nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, dấu hiệu của bệnh suy tim trầm trọng hơn).
• Sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn có thể làm cho các bệnh nhân không thể được điều trị với liều tối đa. Nếu cần thiết, liều tối đa cũng có thể giảm từ từ và dùng lại liều phù hợp.
• Trong quá trình điều chỉnh liều, nếu bệnh suy tim trầm trọng hơn hoặc không dung nạp thuốc, đầu tiên là phải giảm liều nebivolol hoặc dừng thuốc ngay nếu cần thiết (trong trường hợp hạ huyết áp nặng, bệnh suy tim trầm trọng hơn kèm theo phù phổi cấp, sốc tim, nhịp tim chậm, block nhĩ thất).
• Điều trị suy tim mãn tính ổn định với nebivolol thường là điều trị dài ngày. Không được ngưng thuốc đột ngột vì có thể dẫn đến tình trạng suy tim trầm trọng hơn. Nếu việc ngừng thuốc là cần thiết, nên giảm liều từ từ hàng tuần.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình vì việc tặng đến liễu tối đa được điều chỉnh theo từng bệnh nhân. Chưa có kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân suy thận nặng (creatinin huyết thanh ≥ 250 micromol/L). Do đó, không nên dùng nebivolol cho những bệnh nhân này.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Dữ liệu đối với bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Do đó chống chỉ định dùng MIBELET cho những bệnh nhân này.
• Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều vì liều tối đa dung nạp được đã được điều chỉnh cho từng bệnh nhân.
• Trẻ em và thanh thiếu niên: Do thiếu dữ liệu về sự an toàn và hiệu quả dùng thuốc nên nebivolol không được chỉ định cho trẻ dưới 18 tuổi.

– Quá liều

Không có dữ liệu về quá liều đối với nebivolol 5 mg. Sau đây là kinh nghiệm chung đối với thuốc ức chế β.

Triệu chứng

Triệu chứng quá liều khi dùng các thuốc ức chế β là: chậm nhịp tim, hạ huyết áp, co thắt phế quản và suy tim cấp.

Cách xử trí

Trong trường hợp quá liều hoặc quá mẫn, bệnh nhân phải được giám sát chặt chẽ và được điều trị tại khoa chăm sóc tích cực. Nên kiểm tra nồng độ đường huyết. Sự hấp thụ phần thuốc còn lại trong dạ dày có thể được ngăn lại bằng cách rửa dạ dày và uống than hoạt hoặc thuốc nhuận tràng. Hô hấp nhân tạo đôi khi có thể được yêu cầu. Chậm nhịp tim hoặc phản ứng cường phế vị có thể điều trị được bằng cách dùng atropin hoặc methyl atropin. Hạ huyết áp và shock có thể xử trí bằng cách truyền huyết tương/ hoặc các dung dịch thay thế huyết tương và nếu có thể, dùng các catecholamin. Tác dụng của các thuốc ức chế B có thể được đối kháng bằng cách truyền tĩnh mạch chậm isoprenalin hydroclorid, bắt đầu với liều khoảng 5 ug/ phút, hoặc dobutamin, bắt đầu với liều khoảng 2,5 ug/ phút, cho đến khi đạt được tác dụng yêu cầu. Nếu vẫn chưa đạt được tác dụng yêu cầu, có thể dùng phối hợp isoprenalin với dopamin. Nếu vẫn chưa đạt được hiệu quả mong muốn thì có thể cân nhắc tiêm tĩnh mạch glucagon với liều 50 – 100 ng/kg. Nếu cần, tiêm nhắc lại trong vòng 1 giờ, sau đó, nếu cần có thể truyền tĩnh mạch glucagon 70 ug/ kg/ h. Trong một số hiếm các trường hợp nhịp tim chậm kháng trị, có thể đặt máy tạo nhịp tim.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với nebivolol hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Suy gan hoặc rối loạn chức năng gan.
• Suy tim cấp, sốc tim, hoặc suy tim mất bù từng đợt phải tiêm tĩnh mạch các thuốc làm co cơ tim.

Ngoài ra, cũng giống như các thuốc ức chế β khác, chống chỉ định dùng MIBELET trong các trường hợp:

• Hội chứng suy nút xoang, bao gồm cả block xoang-nhĩ.
• Block tim độ 2 và độ 3 (chưa đặt máy tạo nhịp).
• Tiền sử co thắt phế quản hoặc hen phế quản.
• Bệnh nhân bị u tế bào ưa sắc chưa được điều trị.
• Nhiễm toan chuyển hóa.
• Nhịp tim chậm (nhịp tim<60 bpm trước khi bắt đầu điều trị).
• Hạ huyết áp (huyết áp tâm thu <90 mmHg).
• Bệnh mạch máu ngoại biên nặng.

5. Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê riêng cho bệnh nhân tăng huyết áp và suy tim mãn tính do tình trạng bệnh lý nền khác nhau.

Tăng huyết áp

Tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: thường gặp (1/100≤ ADR<1/10), ít gặp (1/1000≤ADR<1/100), rất hiếm gặp(ADR<1/10000) và tần suất không xác định.

• Rối loạn hệ miễn dịch: phù thần kinh mạch, phản ứng quá mẫn (tần suất không xác định).
• Rối loạn tâm thần: ác mộng, mất ngủ (ít gặp).
• Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, hoa mắt, dị cảm (thường gặp).
• Rối loạn mắt: giảm thị lực (ít gặp).
• Rối loạn nhịp tim: nhịp tim chậm, suy tim, block nhĩ – thất, chậm dẫn truyền nhĩ – thất (ít gặp)
• Rối loạn mạch máu: hạ huyết áp (tăng khập khiễng cách hồi) (ít gặp).
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực, trung thất: khó thở (thường gặp), co thắt phế quản (ít gặp).
• Rối loạn hệ tiêu hóa: táo bón, buồn nôn, nôn (thường gặp), khó tiêu, đầy hơi (ít gặp).
• Rối loạn da và mô dưới da: ngứa, phát ban, ban đỏ (ít gặp), bệnh vẩy nến nặng thêm (rất hiếm gặp).
• Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản: giảm khả năng sinh sản (ít gặp).
• Rối loạn tổng quát: phù, mệt mỏi (thường gặp).

Các phản ứng không mong muốn sau đây cũng được báo cáo với một số thuốc ức chế β: ảo giác, rối loạn tâm thần, lẫn lộn, lạnh/ tím tái đầu chi, hội chứng Raynaud, khô mắt, độc tính trên niêm mạc mắt kiểu practolol.

Suy tim mãn tính

Các dữ liệu về tác dụng không mong muốn đối với những bệnh nhân suy tim được thống kê từ một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trên 1067 bệnh nhân dùng nebivolol và 1061 bệnh nhân dùng giả dược. Trong nghiên cứu này, có tổng số 449 bệnh nhân dùng nebivolol (42,1%) gặp các tác dụng không mong muốn có thể liên quan đến dùng thuốc so với 334 bệnh nhân dùng giả dược (31,5%). Các tác dụng không mong muốn chủ yếu ở các bệnh nhân dùng nebivolol là chậm nhịp tim và hoa mắt, xảy ra ở khoảng 11% bệnh nhân. Tần suất tương ứng với nhóm dùng giả dược là khoảng 2% và 7%.

Tỉ lệ bị các tác dụng không mong muốn được liệt kê sau đây (có khả năng liên quan đến việc dùng thuốc), đặc biệt liên quan đến bệnh nhân được điều trị suy tim mãn tính.

• Suy tim tiến triển nặng hơn xảy ra ở 5,8% bệnh nhân dùng nebivolol so với 5,2% bệnh nhân dùng giả dược.
• Hạ huyết áp thế đứng được báo cáo ở 2,1% bệnh nhân dùng nebivolol so với 1,0% bệnh nhân dùng giả dược.
• Không dung nạp thuốc được báo cáo ở 1,6% bệnh nhân dùng nebivolol so với 0,8% bệnh nhân dùng giả dược.
• Block nhĩ – thất độ 1 được báo cáo ở 1,4% bệnh nhân dùng nebivolol so với 0,9% bệnh nhân dùng giả dược.
• Phù chi dưới được báo cáo ở 1,0% bệnh nhân dùng nebivolol so với 0,2% bệnh nhân dùng giả dược.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế chọn lọc thụ thể.

Mã ATC: C07AB12

Cơ chế tác dụng

Nebivolol tồn tại ở dạng racemic với 2 đồng phân SRRR – nebivolol (dạng d) và RSSS–nebivolol (dạng 1) với 2 tác động dược lý:

• Cạnh tranh chọn lọc trên thụ thể β (SRRR-nebivolol).
• Dãn mạch nhẹ do tương tác với đường chuyển hóa L – arginin/ nitric oxid (RSSS – nebivolol).

Nebivolol dùng đơn liều, lặp lại làm chậm nhịp tim và hạ huyết áp cả khi nghỉ ngơi và vận động ở những người huyết áp bình thường hay bệnh nhân tăng huyết áp. Hiệu quả hạ huyết áp được duy trì trong quá trình điều trị mãn tính. Ở liều điều Eth trị, nebivolol không có tác động đối kháng trên thụ thể α.

Trong điều trị cấp và mãn tính ở bệnh nhân cao huyết áp, nebivolol làm giảm kháng lực ngoại biên.

Mặc dù nhịp tim giảm, nhưng cung lượng tim khi nghỉ ngơi và vận động có thể không đổi do tăng thể tích nhát bóp.

Những liên quan lâm sàng của sự khác nhau về dược động học so với các thuốc đối kháng B1 khác chưa được thiết lập.

Ở bệnh nhân tăng huyết áp, nebivolol làm tăng đáp ứng giãn mạch qua trung gian NO đối với acetylcholine mà thông số này thường giảm ở những bệnh nhân rối loạn chức năng nội mô.

Trong thử nghiệm có đối chứng giả dược thực hiện trên 2128 bệnh nhân ≥ 70 tuổi (trung bình 75,2 tuổi) bị suy tim mãn tính ổn định có hoặc không có giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF trung bình: 36 ± 12.3% với sự phân bổ như sau: LVEF dưới 35% ở 56% bệnh nhân, LVEF trong khoảng 35% và 45% ở 25% bệnh nhân và LVEF trên 45% ở 19% bệnh nhân) được theo dõi trong thời gian 20 tháng. Khi điều trị bằng nebivolol, cho kết quả kéo dài thời gian gây tử vong hoặc phải nhập viện do các nguyên nhân tim mạch với mức giảm nguy cơ tương đối là 14% (giảm tuyệt đối 4,2%), nguy cơ giảm sau 6 tháng điều trị và được duy trì trong suốt thời gian điều trị (18 tháng). Hiệu quả điều trị của nebivolol không phụ thuộc vào tuổi tác, giới tính, phân suất tống máu thất trái trong phần lớn nghiên cứu, tuy nhiên hiệu quả đạt được ở tất cả các nguyên nhân gây tử vong không đạt ý nghĩa thống kê so với giả dược (giảm tỷ lệ tử vong tuyệt đối là 2,3%).

Điều trị bằng nebivolol giúp giảm tỷ lệ đột tử (4,1% so với 6,6%, giảm tương đối 38%).

Trong các thử nghiệm in vitro và in vivo ở động vật cho thấy nebivolol không có hoạt tính giao cảm nội sinh.

Các thử nghiệm in vitro và in vivo ở động vật cho thấy nebivolol dùng ở liều dược lý không có tính ổn định màng.

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, nebivolol không có ảnh hưởng đáng kể đến khả năng gắng sức tối đa hoặc sức bền.

Bằng chứng lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân cao huyết áp chưa cho thấy nebivolol có tác dụng bất lợi đối với chức năng cương dương.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Cả 2 dạng đồng phân của nebivolol đều hấp thu nhanh sau khi uống, hiệu quả hấp thu không phụ thuộc vào thức ăn, nebivolol có thể dùng chung với thức ăn hoặc không. Nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương ở phần lớn nghiên cứu (người chuyển hóa nhanh) đạt được sau 24 giờ đối với nebivolol và vài ngày đối với chất chuyển hóa hydroxy.

Phân bố

Cả 2 dạng đồng phân của nebivolol đều gắn kết mạnh với albumin trong huyết tương, 98,1 % đối với d-nebivolol và 97,9% đối với l-nebivolol.

Chuyển hóa

Nebivolol chuyển hóa rộng rãi, phần lớn thành chất chuyển hóa hydroxy có hoạt tính. Nebivolol được chuyển hóa thông qua hydroxyl hóa vòng no và vòng thơm, khử alkyl và glucuronid hóa, ngoài ra, glucuronid của chất chuyển hóa hydroxyl cũng được hình thành. Chất chuyển hóa của nebivolol bằng cách hydroxyl hóa vòng thơm do enzyme CYP 2D6 phụ thuộc vào hình thái oxy hóa mang tính chất di truyền. Sinh khả dụng trung bình của nebivolol sau khi uống là 12% ở người chuyển hóa nhanh và gần như hoàn toàn với người chuyển hóa chậm. Ở trạng thái ổn định và liều giống nhau, nồng độ đỉnh trong huyết tượng của nebivolol dạng không đổi ở người chuyển hóa chậm có nồng độ gấp khoảng 23 lần so với người chuyển hóa nhanh. Khi so sánh thuốc ở dạng không đổi và chất chuyển hóa có hoạt tính thì sự chênh lệch về nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1,3 – 1,4 lần. Vì sự thay đổi khác nhau về tốc độ chuyển hóa, liều lượng MIBELET luôn luôn được điều chỉnh cho từng đối tượng bệnh nhân: những người chuyển hóa chậm dùng liều thấp hơn.

Thải trừ

• Ở những người chuyển hóa nhanh, thời gian bán thải của nebivolol trung bình khoảng 10 giờ trong khi đó những người chuyển hóa chậm cần thời gian gấp 3 – 5 lần. Ở người chuyển hóa nhanh nồng độ 1-nebivolol trong huyết tương cao hơn d-nebivolol một chút nhưng ở người chuyển hóa chậm sự khác biệt này lớn hơn. Với người chuyển hóa nhanh, thời gian bán thải của các chất chuyển hóa hydroxyl ở 2 dạng đồng phân trung bình là 24 giờ, với người chuyển hóa chậm, thời gian này kéo dài gấp 2 lần. Sau 1 tuần dùng thuốc, 38% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu, 48% qua phân và dưới 0,5% được thải trừ ở dạng không chuyển hóa.
• Dược động học của nebivolol không bị ảnh hưởng bởi độ tuổi.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

• Viên nén.
• Viên nén tròn, màu trắng, hai mặt lồi, một mặt có khắc vạch chữ thập, cạnh và thành viên lành lặn.

– Bảo quản

Nơi khô, dưới 30^oC. Tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 03 vỉ x 14 viên nén. Vỉ bấm Al-PVC trong.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Hasan – Dermapharm Co., Ltd.