1. Thành phần

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn Mircera 100μg/0,3ml chứa:

Tá dược vừa đủ 0,3ml: Sodium phosphate monobasic monohydrate, Sodium sulphate, Mannitol, Methionine, Poloxamer 188 và nước cất pha tiêm.

2. Công dụng (Chỉ định)

Mircera được chỉ định để điều trị thiếu máu do bệnh thận mạn tính ở cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu lẫn những bệnh nhân chưa được thẩm phân máu.

3. Cách dùng – liều dùng

– Cách dùng

Dung dịch có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, tùy theo từng bệnh cảnh lâm sàng.

Dung dịch tiêm Mircera có thể được tiêm vào dưới da ở vùng bụng, cánh tay hoặc đùi. Cả ba vị trí này đều thuận tiện như nhau để tiêm Mircera dưới da.

Lưu ý:

• Mircera không được trộn lẫn với những thuốc khác.
• Mircera là một sản phẩm vô trùng nhưng không chứa chất bảo quản. Thuốc trong bơm tiêm đóng sẵn hoặc trong lọ chỉ được dùng cho một liều duy nhất và chỉ dùng một lần. Chỉ dùng thuốc khi thấy dung dịch thuốc trong suốt, không màu đến vàng nhạt và không có cặn.
• Không được lắc thuốc.
• Để thuốc đạt đến nhiệt độ phòng trước khi tiêm thuốc.

– Liều dùng

Số lần dùng Mircera sẽ ít hơn những chất kích thích tạo hồng cầu khác do thuốc có thời gian bán thải dài hơn.

Điều trị với Mircera phải được bắt đầu dưới sự giám sát của bác sĩ.

Điều trị bệnh nhân thiếu máu do bệnh thận mạn tính

Nên theo dõi mức hemoglobin của bệnh nhân mỗi hai tuần một lần cho đến khi mức này ổn định, và theo dõi định kỳ sau đó.

Bệnh nhân hiện chưa được điều trị với chất kích thích tạo hồng cầu nào

Bệnh nhân không đang thẩm phân máu

Để tăng lượng hemoglobin lên cao hơn 11g/dL (6,83 mmol/L), liều khởi đầu khuyến cáo là 1,2μg/kg cân nặng dùng 1 lần mỗi tháng bằng cách tiêm dưới da. Hoặc cách khác, có thể dùng liều khởi đầu 0,6μg/kg cân nặng 1 lần mỗi 2 tuần bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.

Bệnh nhân đang thẩm phân máu

Để tăng lượng hemoglobin lên cao hon 11g/dL (6,83 mmol/L), liều khuyến cáo là 0,6μg/kg cân nặng 1 lần mỗi 2 tuần bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.

Nếu sau một tháng điều trị, tốc độ tăng hemoglobin ít hơn 1,0g/dl (0,621mmol/), liều Mircera có thể được tăng thêm khoảng 25 đến 50% của liều trước đó. Cứ sau mỗi tháng, có thể tăng liễu khoảng 25 đến 50% cho đến khi đạt được mức hemoglobin cần thiết cho mỗi bệnh nhân.

Nếu sau một tháng điều trị, tốc độ tăng hemoglobin nhiều hơn 2g/dl (1,24mmol/l), liều dùng có thể được giảm đi khoảng 25 đến 50%. Nếu mức hemoglobin vượt quá 13g/dl (8,07mmol/l), phải ngưng việc điều trị cho đến khi mức hemoglobin giảm xuống dưới 13g/dl và sau đó, bắt đầu điều trị lại với liều xấp xỉ 50% liễu đã dùng trước đó. Với những quốc gia áp dụng mức hemoglobin giới hạn cao là 12g/dl, sự điều chỉnh liều theo mức 25% cần được xem xét. Sau khi tạm ngừng dùng thuốc, hemoglobin giảm khoảng 0,35g /dI mỗi tuần.

Bệnh nhân được điều trị một lần mỗi 2 tuần mà nồng độ hemoglobin vượt quá 11g/dL (6,83 mmol/L) có thể dùng Mircera một lần mỗi tháng với liều gấp hai lần so với liều một lần mỗi hai tuần trước đó.

Không nên điều chỉnh liều dùng nhiều hơn một lần mỗi tháng.

Bệnh nhân hiện đang được điều trị với một chất kích thích tạo hồng cầu

Bệnh nhân hiện đang được điều trị với một chất kích thích tạo hồng cầu có thể được chuyển sang tiêm tĩnh mạch liều đơn hoặc tiêm dưới da Mircera mỗi tháng một lần hoặc, nếu cần thiết, mỗi hai tuần một lần. Liều khởi đầu Mircera tuỳ thuộc vào liều epoetin hoặc darbepoetin alfa đã tính được trước đó mà bệnh nhân đang được dùng hàng tuần tại thời điểm chuyển sang dùng Mircera. Lần tiêm Mircera đầu tiên nên được tiến hành vào lúc dự định tiêm mũi epoetin hoặc darbepoetin alfa kế tiếp trong phác đồ điều trị trước đó.

Liều khởi đầu chuyển từ Epoetin sang điều trị bằng Mircera

Liều khởi đầu chuyển từ Darbepoetin Alfa sang điều trị bằng Mircera

Nếu cần phải điều chỉnh liều để duy trì nồng độ hemoglobin đã đạt được ở mức trên 11g/dl (6,83mmol/l), liều dùng hàng tháng có thể được điều chỉnh khoảng 25%. Nếu sau một tháng điều trị, tốc độ tăng hemoglobin nhiều hơn 2g/dl (1,24mmol/l), liều dùng có thể được giảm đi khoảng 25-50%. Nếu mức hemoglobin vượt quá 13g/dl (8,07mmol/l), phải ngưng việc điều trị cho đến khi mức hemoglobin giảm xuống dưới 13g/dl và sau đó, bắt đầu điều trị lại với liều xấp xỉ 50% liều đã dùng trước đó.Với những quốc gia áp dụng mức hemoglobin giới hạn cao là 12g/dl, sự điều chỉnh liều theo mức 25% cần được xem xét. Sau khi tạm ngừng dùng thuốc, hemoglobin giảm khoảng 0,35g /dl mỗi tuần. Không nên điều chỉnh liều dùng nhiều hơn một lần mỗi tháng.

Ngưng điều trị

Việc điều trị với Mircera thông thường kéo dài. Tuy nhiên, nếu cần thiết có thể ngưng dùng thuốc bất kỳ lúc nào.

Liều dùng bị bỏ sót

Nếu một liều Mircera bị bỏ sót, nên tiêm lại liều này càng sớm càng tốt và phải bắt đầu dùng Mircera lại theo đúng như số lần dùng đã được chỉ dẫn.

– Đối tượng đặc biệt

Sử dụng cho trẻ em

Không nên dùng Mircera cho bệnh nhi dưới 18 tuổi do chưa có đủ những dữ liệu về an toàn và hiệu quả của thuốc trên những đối tượng này.

Người già

Không cần điều chỉnh liều dùng ban đầu ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

Ở người suy gan

Không cần điều chỉnh hoặc thay đổi liều dùng ban đầu ở các bệnh nhân suy gan ở mọi mức độ.

4. Chống chỉ định

Mircera chống chỉ định trong các trường hợp:

• Bệnh nhân bị cao huyết áp không kiểm soát được.
• Bệnh nhân được biết bị quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Dữ liệu an toàn

Những dữ liệu an toàn của Mircera được ghi nhận từ những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, tiến hành trên 3042 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính, trong đó có 1939 bệnh nhân được điều trị với Mircera và 1103 bệnh nhân được điều trị với yếu tố kích thích tạo hồng cầu khác.

Dựa vào kết quả từ 1939 bệnh nhân, khoảng 6% số bệnh nhân được điều trị với Mircera có các phản ứng không mong muốn. Phản ứng không mong muốn thường gặp nhất là tăng huyết áp (hay gặp).

Các tác dụng phụ không mong muốn (ADR) được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≤ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); các trường hợp không thể ước lượng tần suất được liệt kê “Chưa rõ tần suất”.

Tất cả những tác dụng không mong muốn khác được cho là do Mircera gây ra đã được báo cáo với tỷ lệ hiếm gặp và phần lớn ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Những tác dụng không mong muốn này không thay đổi theo tình hình bệnh đi kèm đã được biết trong quần thể.

Những bất thường trong xét nghiệm cận lâm sàng

Trong những thử nghiệm lâm sàng, người ta đã quan sát thấy có sự giảm nhẹ số lượng tiểu cầu nhưng vẫn còn nằm trong giới hạn bình thường, trong thời gian điều trị với Mircera. Số lượng tiểu cầu dưới 100×10⁹/l đã được ghi nhận trong 7,5% số bệnh nhân được điều trị với Mircera và 4,4% số bệnh nhân được điều trị với những yếu tố kích thích tạo hồng câu khác.

Sau khi thuốc ra thị trường

Các thông tin về độ an toàn thu thập được sau khi thuốc ra thị trường đã phản ánh đúng những tác dụng không mong muốn được dự báo ở các nhóm dân số này và đặc điểm ADR của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Đối với bệnh nhân, đặc tính dược động học và dược lý học cho phép sử dụng Mircera mỗi tháng một lần, nhờ thuốc có thời gian bán thải dài. Thời gian bán thải sau khi tiêm tĩnh mạch Mircera dài gấp từ 15 đến 20 lần so với khi dùng erythropoietin người tái tổ hợp. Dược động học của Mircera đã được nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh và trên những bệnh nhân bị thiếu máu do bệnh thận mạn tính được thẩm phân máu và chưa được thẩm phân máu.

Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính, độ thanh thải và thể tích phân bố của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta không phụ thuộc vào liều dùng.

Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính, dược động học của Mircera đã được nghiên cứu sau liều đầu tiên và sau khi dùng thuốc ở tuần thứ 9 và tuần thứ 19 hoặc tuần 21. Liều được nhân lên không ảnh hưởng lên độ thanh thải, thể tích phân bố và sinh khả dụng của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta. Sau khi dùng thuốc mỗi 4 tuần cho bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, không thấy có sự tích tụ đáng kể methoxy polyethylene glycol-epoetin beta, thể hiện qua tỷ lệ tích tụ thuốc là 1,03. Sau khi dùng thuốc mỗi 2 tuần, tỷ lệ tích tụ là 1,12.

So sánh nồng độ methoxy polyethylene glycol-epoetin beta trong huyết thanh đo được trước và sau khi thẩm phân máu ở 41 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính, người ta thấy rằng sự thẩm phân máu không ảnh hưởng lên dược động học của methoxy polyethylene glycol epoetin beta.

Một phân tích trên 126 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính đã ghi nhận rằng không có sự khác biệt về dược động học giữa những bệnh nhân được thẩm phân máu và những bệnh nhân không được thẩm phân máu.

Những kết quả của một nghiên cứu trên 42 người tình nguyện khỏe mạnh đã cho thấy rằng vị trí tiêm dưới da (bụng, cánh tay hoặc đùi) không gây ảnh hưởng nào về mặt lâm sàng lên dược động học, dược lực học hoặc khả năng dung nạp tại chỗ của Mircera. Dựa trên những kết quả này, người ta cho rằng tất cả ba vị trí nêu trên đều thích hợp để tiêm Mircera dưới da.

Hấp thu

Hấp thu sau khi tiêm dưới da.

Sau khi tiêm thuốc vào dưới da những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, người ta thấy nồng độ của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta đạt được tối đa sau khi tiêm 72 giờ (giá trị trung điểm) ở các bệnh nhân có thẩm phân máu và 95 giờ ở bệnh nhân không thẩm phân máu.

Tinh sinh kha dung tuyét d6i cia methoxy polyethylene glycol-epoetin beta sau khi tiêm dưới da ở bệnh nhân được thẩm phân máu là 62% và ở bệnh nhân không được thẩm phân máu là 54%

Phân bố

Một thử nghiệm trên 400 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính đã cho thấy thể tích phân bố của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta vào khoảng 5l.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, thời gian bán thải của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta là 134 giờ [hoặc 5,6 ngày], và độ thanh thải toàn thân là 0,494ml/giờ/kg. Sau khi tiêm dưới da, thời gian bán thải cuối (t_1/2) ở bệnh nhân là 139 giờ ở bệnh nhân thẩm phân máu và 142 giờ ở bệnh nhân không thẩm phân máu.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy gan: Dược động học của Mircera trên bệnh nhân có suy gan cũng giống như đối tượng khỏe mạnh.

Các đối tượng đặc biệt khác: Những phân tích nhóm đối tượng đã đánh giá ảnh hưởng có thể có của những đặc điểm nhân khẩu học lên dược động học của Mircera. Kết quả của những phân tích này cho thấy rằng không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho từng lứa tuổi, từng giới hoặc từng chủng tộc. Một phân tích dược động học theo nhóm đối tượng cũng đã cho thấy không có sự khác biệt nào về mặt dược động học giữa những bệnh nhân được thẩm phân máu và những bệnh nhân không được thẩm phân máu.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Mircera – được tổng hợp hóa học – là một chất hoạt hóa liên tục thụ thể erythropoietin. Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta khác với erythropoietin ở chỗ cầu nối amid trong phân tử này hoặc là giữa acid methoxy polyethylene glycol butanoic với nhóm N terminal amino hoặc là giữa acid methoxy polyethylene glycol butanoic với nhóm e-amino của lysine, chủ yếu là Lys52, Lys45. Kết quả là tạo ra Methoxy polyethylene glycol epoetin beta có trọng lượng phân tử khoảng 60,000 daltons với gốc PEG – có trọng lượng phân tử khoảng 30,000 daltons.

Trái ngược với erythropoietin, Mircera cho thấy có sự hoạt động khác biệt ở mức độ thụ thể, được biểu hiện bởi: một sự kết hợp chậm hơn và tách ra nhanh hơn với thụ thể, một sự giảm hoạt động đặc hiệu trên in vitro và tăng hoạt động trên in vivo và một sự gia tăng thời gian bán thải. Những khác biệt về mặt đặc tính dược lý này giúp xây dựng được chế độ liều điều trị mỗi tháng một lần cho bệnh nhân.

Cơ chế tác động

Mircera kích thích tạo hồng cầu bằng cách tương tác với thụ thể erythropoietin trên tế bào gốc ở tủy xương. Là yếu tố tăng trưởng chính cho sự phát triển erythroid, hormon tự nhiên erythropoietin được sản xuất từ thận và giải phóng vào máu khi có sự giảm oxy huyết. Phản ứng lại với sự giảm oxy huyết, những hormon tự nhiên erythropoietin sẽ tác động lên những tế bào gốc erythroid để làm tăng sự sản xuất hồng cầu.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Không được dùng khi thuốc quá hạn được in trên hộp.

Bảo quản ở nhiệt độ 2-8°C (trong tủ lạnh). Không được làm đông lạnh thuốc.

Giữ bơm tiêm đóng sẵn thuốc trong hộp giấy để tránh ánh sáng.

Đối với bơm tiêm đóng sẵn: Bệnh nhân có thể lấy thuốc từ tủ lạnh để bảo quản ở nhiệt độ phòng (không quá 30°C) cho một liều dùng trong 1 tháng. Sau khi đã đưa ra khỏi tủ lạnh, thuốc phải được sử dụng trong khoảng thời gian này.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 bơm tiêm đóng sẵn 0,3ml.

– Hạn sử dụng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Roche Diagnostics GmbH.