1. Thành phần

Mỗi viên nang chứa 4 mg ixazomib (dưới dạng 5,7 mg ixazomib citrate).

2. Công dụng (Chỉ định)

NINLARO kết hợp với lenalidomide và dexamethasone được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh đa u tủy đã nhận được ít nhất một liệu pháp trước đó.

3. Cách dùng – Liều dùng

Việc điều trị phải được bắt đầu và theo dõi dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh đa u tủy.

– Cách dùng

• Ixazomib được dùng bằng đường uống.
• Nên dùng Ixazomib vào khoảng thời gian gần như giống nhau vào ngày 1, 8 và 15 của mỗi chu kỳ điều trị ít nhất 1 giờ trước hoặc ít nhất 2 giờ sau khi ăn (xem phần Dược động học). Nên nuốt cả viên nang với nước. Không nên nghiền nát, nhai hoặc mở viên nang.

– Liều dùng

• Liều khởi đầu được khuyến nghị của ixazomib là 4 mg uống mỗi tuần một lần vào ngày 1, 8 và 15 của chu kỳ điều trị 28 ngày.
• Liều khởi đầu được khuyến nghị của lenalidomide là 25 mg dùng hàng ngày vào ngày 1 đến ngày 21 của chu kỳ điều trị 28 ngày.
• Liều khởi đầu được khuyến nghị của dexamethasone là 40 mg dùng vào ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ điều trị 28 ngày.

Lịch dùng thuốc: Ixazomib uống cùng lenalidomide và dexamethasone

X = uống thuốc.

• Để biết thêm thông tin về lenalidomide và dexamethasone, hãy tham khảo Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC) cho các sản phẩm thuốc này.
• Trước khi bắt đầu một chu kỳ trị liệu mới:

– Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối phải ≥ 1 000/mm3.

– Số lượng tiểu cầu ≥ 75 000/mm3.

– Các độc tính không liên quan đến huyết học, theo quyết định của bác sĩ, thường sẽ được phục hồi về tình trạng ban đầu của bệnh nhân hoặc ≤ Cấp độ 1.

• Nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Điều trị bằng ixazomib kết hợp với lenalidomide và dexamethasone trong hơn 24 chu kỳ nên dựa trên đánh giá rủi ro lợi ích của từng cá nhân, vì dữ liệu về khả năng dung nạp và độc tính sau 24 chu kỳ còn hạn chế.(xem phần Đặc tính dược lực học).

– Chỉnh liều

Các bước giảm liều ixazomib được trình bày trong Bảng 1 và hướng dẫn điều chỉnh liều được cung cấp trong Bảng 2.

Bảng 1: Các bước giảm liều Ixazomib

*Khuyến cáo giảm liều 3 mg khi bị suy gan trung bình hoặc nặng, suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần chạy thận nhân tạo.

Một phương pháp điều chỉnh liều xen kẽ được khuyến nghị cho ixazomib và lenalidomide đối với các độc tính chồng chéo về giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và phát ban. Đối với những độc tính này, bước điều chỉnh liều đầu tiên là giữ lại/giảm lenalidomide.

Bảng 2: Hướng dẫn điều chỉnh liều cho ixazomib kết hợp với lenalidomide và dexamethasone

*Đối với những lần xuất hiện bổ sung, điều chỉnh liều xen kẽ của lenalidomide và ixazomib.

† Phân loại dựa trên Tiêu chí Thuật ngữ Chung (CTCAE) Phiên bản 4.03 của Viện Ung thư Quốc gia.

Các sản phẩm thuốc dùng đồng thời

• Nên cân nhắc điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút ở những bệnh nhân đang điều trị bằng ixazomib để giảm nguy cơ tái hoạt động bệnh herpes zoster. Những bệnh nhân tham gia nghiên cứu dùng ixazomib được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút có tỷ lệ nhiễm herpes zoster thấp hơn so với những bệnh nhân không được điều trị dự phòng.
• Điều trị dự phòng huyết khối được khuyến cáo ở những bệnh nhân đang điều trị bằng ixazomib kết hợp với lenalidomide và dexamethasone, và phải dựa trên đánh giá về nguy cơ tiềm ẩn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
• Đối với các sản phẩm thuốc dùng đồng thời khác có thể được yêu cầu, hãy tham khảo lenalidomide và dexamethasone SmPC hiện tại.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người già

• Không cần điều chỉnh liều ixazomib cho bệnh nhân trên 65 tuổi.
• Việc ngừng thuốc ở bệnh nhân > 75 tuổi đã được báo cáo ở 13 bệnh nhân (28%) trong chế độ điều trị bằng ixazomib và 10 bệnh nhân (16%) trong chế độ dùng giả dược. Rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân > 75 tuổi được quan sát thấy ở 10 bệnh nhân (21%) trong phác đồ ixazomib và 9 bệnh nhân (15%) trong phác đồ giả dược.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều ixazomib đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (tổng bilirubin ≤ giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và aspartate aminotransferase (AST) > ULN hoặc tổng bilirubin > 1-1,5 x ULN và bất kỳ AST nào). Khuyến cáo giảm liều 3 mg ở những bệnh nhân suy gan vừa (tổng bilirubin > 1,5-3 x ULN) hoặc suy gan nặng (tổng bilirubin > 3 x ULN) (xem phần Dược động học).

Suy thận

• Không cần điều chỉnh liều ixazomib ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinine ≥ 30 mL/phút). Khuyến cáo giảm liều 3 mg ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần chạy thận nhân tạo. Ixazomib không thể thẩm tách được và do đó có thể được sử dụng mà không cần quan tâm đến thời gian lọc máu (xem phần Dược động học).
• Tham khảo lenalidomide SmPC để biết khuyến nghị về liều lượng ở bệnh nhân suy thận.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả của ixazomib ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu có sẵn.

– Quá liều

• Quá liều đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng NINLARO. Các triệu chứng quá liều nhìn chung phù hợp với những rủi ro đã biết của NINLARO (xem phần Tác dụng phụ). Quá liều 12 mg (uống một lần) có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng như buồn nôn trầm trọng, viêm phổi do sặc, suy đa cơ quan và tử vong.
• Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều ixazomib. Trong trường hợp quá liều, hãy theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để phát hiện các phản ứng bất lợi (xem phần Tác dụng phụ) và đưa ra biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp. Ixazomib không thể thẩm tách được (xem phần Dược động học).
• Quá liều thường gặp nhất ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng NINLARO. Tầm quan trọng của việc tuân thủ cẩn thận tất cả các hướng dẫn về liều lượng nên được thảo luận với bệnh nhân bắt đầu điều trị. Hướng dẫn bệnh nhân dùng liều khuyến cáo theo chỉ dẫn vì quá liều có thể dẫn đến tử vong.

– Quên liều

• Trong trường hợp liều ixazomib bị trì hoãn hoặc bỏ lỡ, chỉ nên dùng liều đó nếu liều theo lịch tiếp theo cách ≥ 72 giờ. Không nên dùng liều đã quên trong vòng 72 giờ kể từ liều dự kiến ​​tiếp theo. Không nên dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
• Nếu bệnh nhân nôn sau khi uống một liều, bệnh nhân không nên lặp lại liều đó mà nên tiếp tục dùng thuốc vào thời điểm dùng liều tiếp theo theo lịch trình.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Vì ixazomib được dùng kết hợp với lenalidomide và dexamethasone, hãy tham khảo SmPC về các sản phẩm thuốc này để biết thêm chống chỉ định.

5. Tác dụng phụ

Vì ixazomib được dùng kết hợp với lenalidomide và dexamethasone, hãy tham khảo SmPC cho các sản phẩm thuốc này để biết thêm các tác dụng không mong muốn.

Tóm tắt hồ sơ an toàn

• Hồ sơ an toàn của NINLARO dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hiện có và kinh nghiệm hậu mãi cho đến nay. Tần suất các phản ứng bất lợi được mô tả dưới đây và trong Bảng 3 đã được xác định dựa trên dữ liệu thu được từ các nghiên cứu lâm sàng.
• Trừ khi có ghi chú khác, dữ liệu được trình bày bên dưới là dữ liệu an toàn tổng hợp từ nghiên cứu then chốt, Giai đoạn 3, nghiên cứu C16010 toàn cầu (n = 720) và Nghiên cứu tiếp tục C16010 Trung Quốc, mù đôi, đối chứng với giả dược (n = 115). Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất (> 20%) trên 418 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ ixazomib và 417 bệnh nhân trong phác đồ giả dược là tiêu chảy (47% so với 38%), giảm tiểu cầu (41% so với 24%), giảm bạch cầu (37). % so với 36%), táo bón (31% so với 24%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (28% so với 24%), bệnh thần kinh ngoại biên (28% so với 22%), buồn nôn (28% so với 20%) , đau lưng (25% so với 21%), phát ban (25% so với 15%), phù ngoại biên (24% so với 19%), nôn mửa (23% so với 12%) và viêm phế quản (20% so với 15%). Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng được báo cáo ở ≥ 2% bệnh nhân bao gồm tiêu chảy (3%), giảm tiểu cầu (2%) và viêm phế quản (2%).

Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi

Quy ước sau đây được sử dụng để phân loại tần suất phản ứng có hại của thuốc (ADR): rất phổ biến ( ≥ 1/10); thường gặp ( ≥ 1/100 đến < 1/10); không phổ biến ( ≥ 1/1 000 đến < 1/100); hiếm (> 1/10 000 đến < 1/1 000); rất hiếm (< 1/10 000); chưa biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn). Trong mỗi loại cơ quan của hệ thống, các ADR được xếp hạng theo tần suất, trước tiên là những phản ứng thường gặp nhất. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Bảng 3: Phản ứng bất lợi ở bệnh nhân điều trị bằng ixazomib kết hợp với lenalidomide và dexamethasone (tất cả các mức độ, mức độ 3 và mức độ 4)

*Đại diện cho một tập hợp các thuật ngữ ưa thích.

† Được báo cáo ngoài nghiên cứu Giai đoạn 3.

Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn

Ngừng sử dụng

Đối với mỗi phản ứng bất lợi, một hoặc nhiều trong số ba sản phẩm thuốc này đã bị ngừng sử dụng ở ≤ 3% số bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib.

Giảm tiểu cầu

Hai phần trăm bệnh nhân ở cả chế độ điều trị bằng ixazomib và chế độ giả dược đều có số lượng tiểu cầu ≤ 10.000/mm3 trong quá trình điều trị. Dưới 1% bệnh nhân ở cả hai phác đồ có số lượng tiểu cầu ≤ 5.000/mm3 trong quá trình điều trị. Giảm tiểu cầu dẫn đến việc ngừng sử dụng một hoặc nhiều trong số ba loại thuốc này ở 2% bệnh nhân dùng chế độ điều trị bằng ixazomib và 3% bệnh nhân dùng chế độ dùng giả dược. Giảm tiểu cầu không làm tăng các biến cố xuất huyết hoặc truyền tiểu cầu.

Độc tính đường tiêu hóa

Tiêu chảy dẫn đến việc ngừng sử dụng một hoặc nhiều trong số ba loại thuốc này ở 2% bệnh nhân dùng chế độ điều trị bằng ixazomib và 1% bệnh nhân dùng chế độ dùng giả dược.

Phát ban

Phát ban xảy ra ở 25% bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib so với 15% bệnh nhân dùng phác đồ giả dược. Loại phát ban phổ biến nhất được báo cáo ở cả hai chế độ điều trị là phát ban dát sẩn và ban dát. Phát ban độ 3 được báo cáo ở 3% bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib so với 2% bệnh nhân dùng phác đồ giả dược. Phát ban dẫn đến việc ngừng sử dụng một hoặc nhiều thuốc trong số < 1% bệnh nhân ở cả hai chế độ điều trị.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên

Bệnh lý thần kinh ngoại biên xảy ra ở 28% bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib so với 22% bệnh nhân dùng phác đồ giả dược. Phản ứng bất lợi mức độ 3 của bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được báo cáo ở 2% bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib so với 1% ở chế độ giả dược. Phản ứng được báo cáo phổ biến nhất là bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên (lần lượt là 21% và 15% ở chế độ điều trị bằng ixazomib và giả dược). Bệnh thần kinh vận động ngoại biên không được báo cáo phổ biến ở cả hai chế độ điều trị (<1%). Bệnh lý thần kinh ngoại biên dẫn đến việc ngừng sử dụng một hoặc nhiều trong số ba loại thuốc này ở 3% bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib so với < 1% bệnh nhân dùng phác đồ giả dược.

Rối loạn mắt

Các rối loạn về mắt đã được báo cáo với nhiều thuật ngữ ưu tiên khác nhau nhưng nhìn chung, tần suất là 34% ở những bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib và 28% bệnh nhân dùng chế độ giả dược. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất là mờ mắt (6% ở chế độ ixazomib và 5% ở chế độ giả dược), khô mắt (6% ở chế độ ixazomib và 1% ở chế độ giả dược), viêm kết mạc (8% ở chế độ ixazomib). và 2% ở chế độ dùng giả dược) và đục thủy tinh thể (13% ở chế độ điều trị bằng ixazomib và 17% ở chế độ dùng giả dược). Phản ứng bất lợi mức độ 3 được báo cáo ở 6% bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib và 8% bệnh nhân dùng phác đồ giả dược.

Các phản ứng có hại khác

• Trong tập dữ liệu tổng hợp từ nghiên cứu then chốt, giai đoạn 3, nghiên cứu C16010 toàn cầu (n = 720) và Nghiên cứu tiếp tục C16010 tại Trung Quốc, mù đôi, kiểm soát giả dược (n = 115), các phản ứng bất lợi sau đây xảy ra với tỷ lệ tương tự giữa Phác đồ ixazomib và giả dược: mệt mỏi (28% so với 26%), giảm cảm giác thèm ăn (13% so với 11%), hạ huyết áp (5% so với 4%), suy tim† (mỗi loại 5%), rối loạn nhịp tim† (17% so với 16%) và suy gan bao gồm thay đổi enzyme† (11% so với 9%).
• Tần suất các biến cố hạ kali máu nghiêm trọng (Cấp độ 3-4) cao hơn ở chế độ điều trị bằng ixazomib (7%) so với chế độ dùng giả dược (2%).
• Viêm phổi do nấm và virus dẫn đến tử vong hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng phối hợp ixazomib, lenalidomide và dexamethasone.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, thuốc chống ung thư khác.
• Mã ATC: L01XG03.

Cơ chế hoạt động

• Ixazomib citrate, một tiền chất, là một chất thủy phân nhanh chóng trong điều kiện sinh lý thành dạng hoạt tính sinh học của nó, ixazomib.
• Ixazomib là thuốc ức chế proteasome bằng đường uống, có tính chọn lọc cao và có thể đảo ngược. Ixazomib ưu tiên liên kết và ức chế hoạt động giống chymotrypsin của tiểu đơn vị beta 5 của proteasome 20S.
• Ixazomib gây ra apoptosis của một số loại tế bào khối u trong ống nghiệm. Ixazomib đã chứng minh độc tính tế bào trong ống nghiệm đối với tế bào u tủy ở những bệnh nhân tái phát sau nhiều liệu pháp trước đó, bao gồm bortezomib, lenalidomide và dexamethasone. Sự kết hợp giữa ixazomib và lenalidomide đã chứng minh tác dụng gây độc tế bào tổng hợp trên nhiều dòng tế bào u tủy. In vivo, ixazomib đã chứng minh hoạt tính chống khối u ở nhiều mô hình ghép khối u khác nhau, bao gồm cả mô hình đa u tủy. In vitro, các loại tế bào bị ảnh hưởng bởi ixazomib được tìm thấy trong vi môi trường tủy xương bao gồm tế bào nội mô mạch máu, nguyên bào xương và nguyên bào xương.

Điện sinh lý tim

Ixazomib không kéo dài khoảng QTc ở các mức phơi nhiễm có ý nghĩa lâm sàng dựa trên kết quả phân tích dữ liệu dược động học-dược lực học từ 245 bệnh nhân. Ở liều 4 mg, sự thay đổi trung bình về QTcF so với ban đầu được ước tính là 0,07 mili giây (KTC 90%; -0,22, 0,36) từ phân tích dựa trên mô hình. Không có mối quan hệ rõ ràng giữa nồng độ ixazomib và khoảng RR cho thấy không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng của ixazomib đối với nhịp tim.

Hiệu quả lâm sàng và an toàn

• Hiệu quả và độ an toàn của ixazomib khi kết hợp với lenalidomide và dexamethasone đã được đánh giá trong một nghiên cứu ưu việt giai đoạn 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm (C16010) ở những bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy tái phát và/hoặc kháng trị đã nhận được ít nhất một liệu pháp trước đó. Tổng cộng có 722 bệnh nhân (dân số có ý định điều trị [ITT]) được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận kết hợp ixazomib, lenalidomide và dexamethasone (N = 360; chế độ ixazomib) hoặc giả dược, lenalidomide và dexamethasone (N = 362; phác đồ giả dược) cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Những bệnh nhân tham gia thử nghiệm có bệnh đa u tủy khó chữa, kể cả khó chữa nguyên phát, đã tái phát sau lần điều trị trước đó, hoặc đã tái phát và kháng trị với bất kỳ liệu pháp điều trị nào trước đó. Những bệnh nhân đã thay đổi phương pháp điều trị trước khi bệnh tiến triển đều đủ điều kiện tham gia, cũng như những người có tình trạng tim mạch được kiểm soát. Nghiên cứu Giai đoạn 3 đã loại trừ những bệnh nhân kháng trị với thuốc ức chế lenalidomide hoặc proteasome và những bệnh nhân đã nhận được hơn ba liệu pháp trước đó. Theo mục đích của nghiên cứu này, bệnh khó chữa được định nghĩa là bệnh tiến triển trong quá trình điều trị hoặc tiến triển trong vòng 60 ngày sau liều lenalidomide hoặc thuốc ức chế proteasome cuối cùng. Vì dữ liệu còn hạn chế ở những bệnh nhân này nên nên đánh giá rủi ro-lợi ích cẩn thận trước khi bắt đầu chế độ điều trị bằng ixazomib.
• Điều trị dự phòng huyết khối được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân ở cả hai nhóm điều trị theo lenalidomide SmPC. Các sản phẩm thuốc dùng đồng thời, chẳng hạn như thuốc chống nôn, thuốc kháng vi-rút và thuốc kháng histamine được cung cấp cho bệnh nhân theo quyết định của bác sĩ để phòng ngừa và/hoặc kiểm soát các triệu chứng.
• Bệnh nhân dùng ixazomib 4 mg hoặc giả dược vào Ngày 1, 8 và 15 cộng với lenalidomide (25 mg) vào Ngày 1 đến 21 và dexamethasone (40 mg) vào Ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ 28 ngày. Bệnh nhân suy thận nhận được liều khởi đầu lenalidomide theo SmPC của nó. Điều trị tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được.
• Các đặc điểm nhân khẩu học và bệnh tật cơ bản được cân bằng và có thể so sánh được giữa các chế độ nghiên cứu. Độ tuổi trung bình là 66 tuổi, dao động từ 38-91 tuổi; 58% bệnh nhân trên 65 tuổi. Năm mươi bảy phần trăm bệnh nhân là nam giới. 85% dân số là người da trắng, 9% người châu Á và 2% người da đen. Chín mươi ba phần trăm bệnh nhân có trạng thái hoạt động ECOG là 0-1 và 12% mắc bệnh ISS giai đoạn III ban đầu (N = 90). Hai mươi lăm phần trăm bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 60 mL/phút. 23% bệnh nhân mắc bệnh chuỗi nhẹ và 12% bệnh nhân mắc bệnh có thể đo được chỉ bằng xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do. 19% có các bất thường về di truyền học tế bào có nguy cơ cao (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N = 137), 10% có del(17) (N = 69) và 34% có khuếch đại 1q (1q21) (N = 247). Bệnh nhân đã nhận được một đến ba liệu pháp điều trị trước đó (trung bình là 1) bao gồm điều trị trước đó bằng bortezomib (69%), carfilzomib (<1%), thalidomide (45%), lenalidomide (12%), melphalan (81%). Năm mươi bảy phần trăm bệnh nhân đã trải qua cấy ghép tế bào gốc trước đó. 77% bệnh nhân tái phát sau các liệu pháp trước đó và 11% không đáp ứng với các liệu pháp trước đó. Khả năng chịu lửa ban đầu, được định nghĩa là phản ứng tốt nhất đối với bệnh ổn định hoặc tiến triển của bệnh đối với tất cả các phương pháp điều trị trước đó, được ghi nhận ở 6% bệnh nhân.
• Tiêu chí chính là sống sót không tiến triển (PFS) theo Tiêu chí đáp ứng đồng thuận thống nhất của Nhóm làm việc về u tủy quốc tế (IMWG) năm 2011 được đánh giá bởi ủy ban đánh giá độc lập mù quáng (IRC) dựa trên kết quả của phòng thí nghiệm trung tâm. Phản ứng được đánh giá 4 tuần một lần cho đến khi bệnh tiến triển. Ở phân tích ban đầu (thời gian theo dõi trung bình là 14,7 tháng và trung bình là 13 chu kỳ), PFS khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm điều trị. Kết quả PFS được tóm tắt trong Bảng 4 và Hình 1. Sự cải thiện về PFS trong chế độ điều trị bằng ixazomib được hỗ trợ bởi sự cải thiện về tỷ lệ đáp ứng tổng thể.

Bảng 4: Tỷ lệ sống sót và đáp ứng không tiến triển kết quả ở nhiều bệnh nhân u tủy được điều trị bằng ixazomib hoặc giả dược kết hợp với lenalidomide và dexamethasone (dân số có ý định điều trị, phân tích sơ bộ)

*Giá trị P dựa trên kiểm tra thứ hạng log phân tầng.

† Tỷ lệ rủi ro dựa trên mô hình hồi quy rủi ro theo tỷ lệ Cox phân tầng. Tỷ lệ nguy cơ nhỏ hơn 1 cho thấy lợi thế của phác đồ ixazomib.

‡ ORR = CR+VGPR+PR

§ Dựa trên những người trả lời trong quần thể có thể đánh giá được phản hồi.

Hình 1: Biểu đồ Kaplan-Meier về tỷ lệ sống sót không tiến triển ở nhóm đối tượng điều trị có chủ đích (phân tích sơ bộ)

• Phân tích PFS thứ hai, không suy luận được thực hiện với thời gian theo dõi trung bình là 23 tháng. Tại phân tích này, PFS trung bình ước tính là 20 tháng ở chế độ điều trị ixazomib và 15,9 tháng ở chế độ giả dược (HR = 0,82 [KTC 95% (0,67, 1,0)]) trong dân số ITT. Đối với những bệnh nhân đã điều trị một lần trước đó, PFS trung vị là 18,7 tháng ở chế độ điều trị bằng ixazomib và 17,6 tháng ở chế độ điều trị bằng giả dược (HR = 0,99). Đối với những bệnh nhân đã điều trị 2 hoặc 3 lần điều trị trước đó, PFS là 22,0 tháng ở chế độ điều trị bằng ixazomib và 13,0 tháng ở chế độ điều trị bằng giả dược (HR = 0,62).
• Ở phân tích cuối cùng về OS với thời gian theo dõi trung bình khoảng 85 tháng, OS trung bình trong nhóm ITT là 53,6 tháng đối với bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib và 51,6 tháng đối với bệnh nhân dùng phác đồ giả dược (HR = 0,94 [KTC 95%] : 0,78, 1,13; p = 0,495]). Đối với những bệnh nhân đã điều trị một lần trước đó, thời gian sống sót trung bình là 54,3 tháng ở chế độ điều trị bằng ixazomib và 58,3 tháng ở chế độ điều trị bằng giả dược (HR = 1,02 [KTC 95%: 0,80, 1,29]). Đối với những bệnh nhân đã điều trị 2 hoặc 3 lần điều trị trước đó, thời gian sống sót trung bình là 53,0 tháng ở chế độ điều trị bằng ixazomib và 43,0 tháng ở chế độ điều trị bằng giả dược (HR = 0,85 [KTC 95%: 0,64, 1,11]).
• Một nghiên cứu Giai đoạn 3 ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược đã được thực hiện ở Trung Quốc (N = 115) với thiết kế nghiên cứu và tiêu chí đủ điều kiện tương tự. Nhiều bệnh nhân tham gia nghiên cứu mắc bệnh giai đoạn nặng với Durie-Salmon Giai đoạn III (69%) khi chẩn đoán ban đầu và có tiền sử điều trị đã nhận ít nhất 2 liệu pháp trước đó (60%) và kháng thalidomide (63%). Ở phân tích ban đầu (thời gian theo dõi trung bình là 8 tháng và trung bình là 6 chu kỳ), PFS trung bình là 6,7 tháng ở chế độ điều trị bằng ixazomib so với 4 tháng ở chế độ điều trị bằng giả dược (p-value = 0,035, HR = 0,60). Ở phân tích cuối cùng về hệ điều hành với thời gian theo dõi trung bình là 19,8 tháng, hệ điều hành đã được cải thiện ở những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ ixazomib so với giả dược [p-value = 0,0014, HR = 0,42, 95% CI: 0,242, 0,726 ]).
• Vì đa u tủy là một bệnh không đồng nhất nên lợi ích có thể khác nhau giữa các phân nhóm trong nghiên cứu Giai đoạn 3 (C16010) (xem Hình 2).

Hình 2: Sơ đồ rừng về khả năng sống sót không tiến triển trong các nhóm nhỏ

• Trong nghiên cứu Giai đoạn 3 (C16010), 10 bệnh nhân (5 bệnh nhân trong mỗi chế độ điều trị) bị suy thận nặng lúc ban đầu. Trong số 5 bệnh nhân dùng phác đồ ixazomib, một bệnh nhân có đáp ứng một phần được xác nhận và 3 bệnh nhân được xác nhận là bệnh ổn định (tuy nhiên, 2 bệnh nhân đáp ứng một phần chưa được xác nhận và 1 bệnh nhân đáp ứng một phần rất tốt chưa được xác nhận). Trong số 5 bệnh nhân dùng giả dược, 2 bệnh nhân có phản ứng một phần được xác nhận là rất tốt.
• Chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng điểm số sức khỏe toàn cầu (EORTC QLQ-C30 và MY-20) được duy trì trong quá trình điều trị và tương tự ở cả hai chế độ điều trị trong nghiên cứu Giai đoạn 3 (C16010).

Trẻ em

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ nộp kết quả nghiên cứu với ixazomib trên tất cả các nhóm trẻ em mắc bệnh đa u tủy (xem phần Cách dùng – Liều dùng để biết thông tin về sử dụng cho trẻ em).

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thụ

• Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương của ixazomib đạt được khoảng một giờ sau khi dùng thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình qua đường uống là 58%. Ixazomib AUC tăng tỷ lệ thuận với liều trong khoảng liều 0,2-10,6 mg.
• Dùng thuốc cùng với bữa ăn nhiều chất béo làm giảm AUC của ixazomib khoảng 28% so với dùng thuốc sau một đêm nhịn ăn (xem phần Cách dùng – Liều dùng).

Phân bổ

Ixazomib liên kết 99% với protein huyết tương và phân bố vào hồng cầu với tỷ lệ AUC trong máu/huyết tương là 10. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 543 L.

Chuyển hóa sinh học

Sau khi uống một liều đánh dấu phóng xạ, 70% tổng chất liên quan đến thuốc trong huyết tương được thải ra bởi ixazomib. Sự chuyển hóa bởi nhiều enzyme CYP và protein không phải CYP được cho là cơ chế thanh thải chính của ixazomib. Ở nồng độ ixazomib có ý nghĩa lâm sàng, các nghiên cứu in vitro sử dụng isozyme cytochrome P450 được biểu hiện bằng cDNA ở người cho thấy rằng không có isozyme CYP cụ thể nào góp phần chủ yếu vào quá trình chuyển hóa ixazomib và các protein không phải CYP góp phần vào quá trình chuyển hóa tổng thể. Ở nồng độ vượt quá nồng độ quan sát được trên lâm sàng, ixazomib được chuyển hóa bởi nhiều đồng phân CYP với sự đóng góp tương đối ước tính là 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) và 2C9 (<1%).

Đào thải

Ixazomib thể hiện một hồ sơ xử lý theo cấp số nhân. Dựa trên phân tích dược động học dân số, độ thanh thải toàn thân (CL) là khoảng 1,86 L/giờ với độ biến thiên giữa các cá nhân là 44%. Thời gian bán hủy cuối cùng (t1/2) của ixazomib là 9,5 ngày. Đã quan sát thấy sự tích lũy AUC khoảng 2 lần khi dùng thuốc uống hàng tuần vào ngày 15.

Bài tiết

Sau khi dùng một liều uống duy nhất 14C-ixazomib cho 5 bệnh nhân mắc bệnh ung thư tiến triển, 62% lượng phóng xạ dùng vào được bài tiết qua nước tiểu và 22% qua phân. Ixazomib không chuyển hóa chiếm < 3,5% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.

Quần thể đặc biệt

Suy gan

• PK của ixazomib tương tự ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường và ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin toàn phần ≤ ULN và AST > ULN hoặc bilirubin toàn phần > 1-1,5 x ULN và bất kỳ AST nào) dựa trên kết quả phân tích PK dân số .
• PK của ixazomib được đặc trưng ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường ở liều 4 mg (N = 12), suy gan trung bình ở liều 2,3 ​​mg (tổng bilirubin > 1,5-3 x ULN, N = 13) hoặc suy gan nặng ở liều 1,5 mg (tổng số bilirubin > 3 x ULN, N = 18). AUC chuẩn hóa theo liều không liên kết cao hơn 27% ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem phần Cách dùng – Liều dùng).

Suy thận

• PK của ixazomib tương tự ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinine ≥ 30 mL/phút) dựa trên kết quả phân tích PK dân số.
• PK của ixazomib được đặc trưng ở liều 3 mg ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinine ≥ 90 mL/phút, N = 18), suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút, N = 14), hoặc ESRD cần lọc máu (N = 6). AUC không liên kết cao hơn 38% ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc ESRD cần lọc máu so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ ixazomib trước và sau khi lọc máu đo được trong quá trình chạy thận nhân tạo là tương tự nhau, cho thấy rằng ixazomib không thể thẩm tách được (xem phần Cách dùng – Liều dùng).

Tuổi, giới tính, chủng tộc

Không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng của tuổi tác (23-91 tuổi), giới tính, diện tích bề mặt cơ thể (1,2-2,7 m2) hoặc chủng tộc đến độ thanh thải của ixazomib dựa trên kết quả phân tích dược động học dân số. AUC trung bình cao hơn 35% ở bệnh nhân châu Á; tuy nhiên, có sự trùng lặp về AUC của ixazomib ở bệnh nhân Da trắng và Châu Á.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Tính gây đột biến

Ixazomib không gây đột biến trong xét nghiệm đột biến ngược vi khuẩn (xét nghiệm Ames) hoặc gây đột biến nhiễm sắc thể trong xét nghiệm vi nhân tủy xương ở chuột. Ixazomib cho kết quả dương tính trong thử nghiệm khả năng tạo nhiễm sắc thể in vitro ở tế bào lympho máu ngoại vi ở người. Tuy nhiên, ixazomib âm tính trong xét nghiệm sao chổi in vivo ở chuột, trong đó phần trăm DNA đuôi được đánh giá ở dạ dày và gan. Do đó, trọng lượng của bằng chứng chỉ ra rằng ixazomib không được coi là có nguy cơ nhiễm độc gen.

Sự phát triển sinh sản và phôi thai

Ixazomib chỉ gây độc tính cho phôi thai ở chuột và thỏ mang thai ở liều gây độc cho chuột mẹ và ở mức phơi nhiễm cao hơn một chút so với mức phơi nhiễm quan sát được ở những bệnh nhân dùng liều khuyến cáo. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản và sự phát triển phôi sớm cũng như độc tính trước và sau khi sinh không được thực hiện với ixazomib, nhưng việc đánh giá các mô sinh sản đã được tiến hành trong các nghiên cứu độc tính chung. Không có tác dụng nào do điều trị bằng ixazomib trên cơ quan sinh sản nam hoặc nữ trong các nghiên cứu kéo dài tới 6 tháng ở chuột và lên đến 9 tháng ở chó.

Độc tính động vật và/hoặc dược lý học

• Trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại nhiều chu kỳ được tiến hành trên chuột và chó, các cơ quan đích chính bao gồm đường tiêu hóa, mô bạch huyết và hệ thần kinh. Trong nghiên cứu kéo dài 9 tháng (10 chu kỳ) ở chó dùng đường uống với lịch dùng thuốc mô phỏng chế độ điều trị lâm sàng (chu kỳ 28 ngày), tác dụng lên tế bào thần kinh vi mô nhìn chung là rất nhỏ và chỉ được quan sát ở mức 0,2 mg/kg (4 mg/m2). ). Phần lớn các phát hiện về cơ quan đích cho thấy sự phục hồi một phần đến hoàn toàn sau khi ngừng điều trị, ngoại trừ các phát hiện về tế bào thần kinh ở hạch rễ lưng thắt lưng và cột sống lưng.
• Sau khi dùng đường uống, một nghiên cứu phân bố mô ở chuột cho thấy não và tủy sống nằm trong số các mô có hàm lượng thấp nhất, cho thấy rằng sự xâm nhập của ixazomib qua hàng rào máu não dường như bị hạn chế. Tuy nhiên, sự liên quan đến con người vẫn chưa được biết.
• Các nghiên cứu dược lý học về an toàn phi lâm sàng cả in vitro (trên kênh hERG) và in vivo (ở chó được đo từ xa sau khi uống một lần) cho thấy không có tác dụng nào của ixazomib đối với chức năng tim mạch hoặc hô hấp ở mức AUC cao hơn 8 lần so với giá trị lâm sàng.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nang.

– Bảo quản

• Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C.
• Không đông lạnh.
• Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ẩm.

– Quy cách đóng gói

3 vỉ x 1 viên.

– Hạn dùng

3 năm kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Haupt Pharma Amareg GmbH.